用于骨质增大的丙烯酸粘固剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明的实施方案涉及一种用于增大骨组织的丙烯酸粘固剂的医学组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 丙烯酸酯，通常是聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA)，为常用于修复和增大骨髓压迫骨 折以及用于固定髋部和膝盖植入物的生物惰性材料。由于这些材料具有远高于人松质骨的 杨氏模量，它们可消极地影响生物力学，其可助长毗邻增大组织的组织中的破裂。具有较低 模量的PMMA粘固剂的发展是非常期望的，因为它可减少随后并发症的发生，如骨折。通过 化学组成的微小变化进一步调节杨氏模量，将赋予粘固剂适应具体患者骨质疏松症的程度 的可能性，其可使得粘固剂成为患者专用。材料的物理或材料改性将赋予控制它的杨氏模 量的可能性。
[0004] 制备低模量PMMA骨粘固剂的各种方法在文献中已有报道。
[0005] -种方法为在材料中诱发孔隙。多孔材料可表现较低杨氏模量并且还允许具体骨 向内生长。已经表明，多孔聚合支架可支撑成骨细胞分化和随后的骨形成（Shimko、White 等 2003)。
[0006] 此外，孔可充当药物储器。引进药物进入骨粘固剂具有非常大的重要性，以帮助患 者手术后恢复以及从粘固剂获得最大益处。药物，如双膦酸盐，由于这些药物在骨再生中的 重要性，可有益于患有骨质疏松症的患者。此外，抗生素，如万古霉素，可帮助避免在注射部 位可能的感染。多孔结构可帮助控制之前提及的药物或来自所述材料的其它类型的生长因 子的释放。
[0007] 目前，药物可直接混入PMMA粉末中并且从而掺入粘固剂。然而，这种方法限制控 制药物释放到体内的能力，因为它主要取决于注射总材料的相对表面积。例如，已经通过使 用水溶性致孔剂盐如NaCl制备多孔PMMA粘固剂（Shimko和Nauman 2007)。致孔剂沥出为 形成多孔聚合材料的常用技术。在该实例中，在混合步骤中加入盐并且它在聚合过程中保 持完整。在定型时，盐逐渐从聚合物中溶出，留下孔。然而，所述方法如致孔沥取并不适用 于某些程序，如椎体成形术。
[0008] 类似地，其它研究（Shimko 和 Nauman 2007 ;van Mullem、de Wijn 等 1988)使用基 于羧甲基纤维素的水溶液来形成多孔PMMA。这种材料已成功地以其延展性的形式用于颅面 手术（Bruens、Pieterman等2003)，尽管仍处于可注射阶段但没有关于它的使用的报道。
[0009] 也提出添加透明质酸钠以控制模量和PMMA骨粘固剂的孔隙度（Boger、Bisig等 2008 ;Boger、Bohner等2008)。由于它的不混溶性，透明质酸钠溶液充当成孔相。遗憾的 是，据后来报道（Beck和Boger2009)，这种方法引起了聚合物粉末颗粒的不可接受地高的 释放。一些方法存在使用油来诱发PMMA中的孔隙。此类程序在美国专利4, 594, 207和国 际申请公开W090/05007中详细描述。然而，这些方法涉及在混合物的临界温度之上加热并 且这些值报道为150°C以上。这样高的温度不适用于可注射的制剂和对于体内应用是不可 容忍的。
[0010] 降低PMMA骨粘固剂模量的另一种简单的方法可为它们的化学改性，即，与含有 相对长链的稍微更可弯曲的物质共聚合或接枝。这些长链可充当聚合物链之间的间隔物 (spacer)，稍微降低玻璃化转变温度并且促进链运动，这会导致较低的杨氏模量。大的分 子，如果不接枝至聚合物主链或网络的话，也可充当物理间隔物/增塑剂。增塑剂的添加也 将导致降低的杨氏模量。例如，可从天然来源获得化学或物理改性剂。
[0011] 由于其相对低的成本和独特的性质，已迅速出现来自可再生来源的聚合物 (Sehina GUner、Yilgc〗等，2006)。天然油，其主要由甘油三酸酯组成，可从各种各样的可再 生来源获得。从而将油称为在室温下为液体的甘油三酸酯。此外，在一个甘油分子和三个 脂肪酸的酯化时获得甘油三酸酯。大多数脂肪酸是不饱和的，这意味着它们在其化学结构 中含有一至若干个双键。这些双键容易被自由基进攻，使得这些化合物能够在PMMA的自由 基聚合期间掺入到聚合物中。
[0012] 不饱和脂肪酸和它们的酯与不饱和化合物的共聚在美国专利2, 574, 753中有所 描述。然而，他们的方法是本体聚合，并且涉及将反应物加热至相对高的温度，这不适合体 内应用。
[0013] 天然油已被用于制造基于聚氨酯和聚（甲基丙烯酸甲酯）的互穿聚合物网络。然 而，这些合成方法也需要相对长的聚合时间和高的温度（Oliveira等2004 ;Kong和Narine 2008)，这不适合体内应用。
[0014] 油酸衍生物如4-N，N_二甲基氨基苄基油酸酯和甲基丙烯酸油氧基乙酯已分别 用作N，N-二甲基-对甲苯胺的完全替代和甲基丙烯酸甲酯的部分替代。这些制剂，尽管 具有改善的处理特性，但并不旨在降低材料的杨氏模量，其值在1. 20和3. 58 (GPa)之间 (Vdzquez 等 2001)。
[0015] 另一项研究（Lam等2010)已表明高达20重量％亚油酸官能化的锶取代的羟磷灰 石颗粒的掺入，可以降低模量低至1800MPa(12%相对于对照）。另外，高达15体积％的亚 油酸取代单体的掺入，可以降低模量低至774MPa(43%相对于对照）。然而，这些颗粒是通 过相对复杂的方法制备，并且对于这种制剂，研究者报道了由于未转化的单体降低的细胞 成活力。
[0016] W0 2004/071543要求保护第三疏水性组分（例如脂肪酸和其它甘油三酸酯）作为 有机不透射线剂的可能溶剂的用途。然而，在这种制剂中的第三组分并不旨在与PMMA反应 或共价结合到粘固剂，而是代之以从粘固剂洗除。实际上，其是在粉末和液体混合后混入。 美国2006/0293407和美国2007/0031469描述了酯化的脂肪酸作为用于染料的溶剂的用 途。
[0017] 概述
[0018] 总的目的是提供一种用于骨粘固剂材料的改进的可注射组合物。
[0019] 特定目的是提供一种可用于改变骨粘固剂材料的杨氏模量的改性剂。
[0020] 通过本文所述的实施方案满足这些目的和其它目的。
[0021] 本发明的实施方案的一方面涉及一种用于骨粘固剂材料的可注射组合物，其包含 干燥粉末组分、液体组分和用于改变骨粘固材料的杨氏模量的改性剂。在一个实施方案中， 所述改性剂为亚油酸或其衍生物并且以液体组分的〇. lv/V至12V/V的浓度存在。
[0022] 实施方案的另一方面涉及一种骨粘固剂，其可通过混合液体组分与改性剂以形成 均相溶液而获得，所述液体组分包含i)甲基丙烯酸甲酯（MMA)单体和化学活化剂，优选 N，N-二甲基-对甲苯胺，所述改性剂呈亚油酸或其衍生物形式并且以液体组分的0. lv/v至 12v/v的浓度存在。将均相溶液与干燥粉末组分混合，所述干燥粉末组分包含i)预聚合的 聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA)或PMMA与药学上可接受的聚合物的共聚物，优选PMMA与聚 苯乙烯的共聚物，ii)自由基引发剂，优选过氧化苯甲酰，以及iii)任选的放射造影剂，优 选硫酸钡，锶盐或二氧化锆。
[0023] 实施方案的另一方面涉及一种制备用于骨粘固剂材料的可注射组合物的方法。所 述方法包括混合干燥粉末组分、液体组分和改性剂，以形成所述骨粘固剂材料。在实施方案 中，改性剂为亚油酸或其衍生物，并且以液体组分的〇. lv/V至12v/v的浓度存在。
[0024] 实施方案的另一方面涉及浓度为骨粘固剂材料的液体组分的0. lv/v至12v/v的 改性剂用于改变骨粘固剂材料的杨氏模量的用途，所述骨粘固剂材料通过混合液体组分、 改性剂和干燥粉末组分形成。在实施方案中，改性剂为亚油酸或其衍生物。
[0025] 实施方案的附加方面涉及用于根据上述的骨粘固剂材料或根据上述的骨粘固 剂的可注射组合物在医学应用中的用途，所述医学应用选自如下组成的组：髋关节成形 术、膝关节成形术、小关节成形术、牙科植牙术、经皮椎体增强，如椎体后凸成形术或椎体 成形术、股骨成形术（femeroplasty)、转移性脊椎病的治疗、假体固定、螺丝增强（screw augmentation)、骶会阴肛门成形术、骨取代、颅成形术、整形外科的应用、颂面手术、骨质增 大、骨折愈合、椎间盘成形术、软骨修复、肿瘤治疗和巩固手术。
[0026] 实施方案的另一方面涉及一种制备用于骨粘固剂材料的可注射组合物的试剂盒。 试剂盒包括包含液体组分的容器和包含呈亚油酸或其衍生物的形式的改性剂的容器，当混 合改性剂和液体组分时，所述改性剂的量对应于液体组分的〇. lv/v至12v/v的浓度。试剂 盒还包括包含干燥粉末组分的容器。试剂盒还包括用于混合改性剂和液体组分以形成均相 溶液的说明书以及用于混合干燥粉末组分和均相溶液以形成用于骨粘固剂材料的可注射 组合物的说明书。
[0027] 实施方案的另一方面涉及一种制备用于骨粘固剂材料的受试者专用可注射组合 物的方法。所述方法包括基于受试者的骨矿物质密度确定目标杨氏模量。所述方法还包括 基于目标杨氏模量确定在液体组分的〇. lv/v至12v/v范围的改性剂的浓度。所述方法还 包括混合干燥粉末组分、液体组分和改性剂，以形成骨粘固剂材料。在实施方案中，改性剂 为亚油酸或其衍生物并且以确定的浓度存在。
[0028] 实施方案使得能够控制骨粘固剂材料杨氏模量，而不极大地影响细胞成活力。
[0029] 当结合所附实施例考虑时，通过以下对实施方案的详细描述，本发明的实施方案 的其它目的、优点和新颖特征将变得显而易见。
[0030] 附图简述
[0031 ] 通过结合附图参考以下描述，可最佳地理解本发明的实施方案及其另外的目的和 优点，其中：
[0032] 图1示意性地示出亚油酸的甲基丙烯酸酯化。
[0033] 图2示出显示低孔隙度的标准未改性的骨粘固剂的扫描电子显微照片（300和 2000X)。该图示出实施例1与实施例2比较。
[0034] 图3为示出杨氏模量与蓖麻油浓度的线性变化的图。
[0035] 图4为含有17. 8% (E~500MPa)蓖麻油的骨粘固剂的扫描电子显微照片（300和 2000X)，其显示聚合物珠之间的连通孔隙度。
[0036] 图5为示出杨氏模量与亚油酸浓度的线性变化的图。
[0037] 图6为含有1. 02% (E~500MPa)亚油酸的骨粘固剂的扫描电子显微照片（300和 2000X)，其显示聚合物珠之间的连通孔隙度。
[0038] 图7示出说明以亚油酸改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度 的图。
[0039] 图8示出说明以不同量亚油酸改性的商业制剂0pacity+的医学特性的图。
[0040] 图9为说明杨氏模量与油酸浓度的线性变化的图。
[0041] 图10为示出与标准骨粘固剂相比的累积万古霉素从根据本发明的实施方案的改 性骨粘固剂中的释放曲线的图。
[0042] 图11示出与其它常用商业骨粘固剂相比的根据实施例1-3含有蓖麻油、亚油酸和 油酸的试样的放射照相术。
[0043] 图12示出说明保存在来自含有不同的亚油酸骨粘固剂提取培养基中1和3天的 Saos-2细胞相对细胞成活力（相比于正常培养基中对照培养物）的图。RFU值越高，细胞 成活力越高。
[0044] 图13为示出Saos-2细胞与来自粘固剂的提取物在细胞培养基中接触在1和3天 的细胞计数。
[0045] 图14示出在1天和3天，在lh、12h和24h从含有不同蓖麻油的骨粘固剂中提取 的MG-63和Saos-2细胞相对细胞成活力（相比于正常培养基中对照培养物）的图。RFU值 越高，细胞成活力越高。
[0046] 图15示出当蓖麻油首先溶解在液体中或混合30秒后添加到定型的粘固剂中的以 蓖麻油改性的骨粘固剂的杨氏模量和强度的比较。
[0047] 图16示出测试之前不同存储条件下以亚油酸改性的骨粘固剂的杨氏模量和强度 的比较。
[0048] 图17示出以亚油酸甲酯改性的PMMA骨粘固剂的杨氏模量和屈服强度。
[0049] 图18示出以亚油酸甲酯改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度。
[0050] 图19示出以亚麻籽油改性的PMMA骨粘固剂的杨氏模量和屈服强度。
[0051] 图20示出以亚麻籽油改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度。
[0052] 图21示出以桐油改性的PMMA骨粘固剂的杨氏模量和屈服强度。
[0053] 图22示出以桐油改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度。
[0054] 图23示出以蓖麻油酸改性的PMMA骨粘固剂Osteopal V的杨氏模量和屈服强度。
[0055] 图24示出以亚麻籽油改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度。<