所述试剂盒进一步包含地塞 米松化合物，优选地塞米松，和/或抗凝血剂。在一些实施方案中，为了对受试者序贯施用 而包装所述地塞米松化合物和/或所述抗凝血剂。
[0045] 在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含包装在一起的：至少一种抗⑶38 抗体，其能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性 (CDC)杀死CD38+细胞；和具有一条或多条信息的标签，所述信息为应当与来那度胺，和任 选的地塞米松和/或抗凝血剂组合施用所述至少一种抗⑶38抗体。在一些实施方案中，所 述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含地塞米松化合物，优选地塞 米松，和/或抗凝血剂。在一些实施方案中，为了对受试者序贯施用而包装所述地塞米松化 合物和/或所述抗凝血剂。
[0046] 在一些实施方案中，本发明涉及下列各项的组合：（i)至少一种抗⑶38抗体，优选 能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀 死CD38+细胞的抗体；和（ii)至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的（iii)地 塞米松化合物，优选地塞米松；和任选的（iv)抗凝血剂。在一些实施方案中，本发明涉及组 合，其包含a)至少一种抗CD38抗体；和b)至少一种来那度胺化合物；和任选的i)地塞米 松化合物；和/或ii)抗凝血剂。在一些实施方案中，所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性 细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施 方案中，所述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述来那度胺化合物是来那度胺。在一 些实施方案中，所述地塞米松化合物是地塞米松。在一些实施方案中，所述组合在治疗血液 学恶性，优选多发性骨髓瘤中序贯使用。
[0047] 在一些实施方案中，本发明涉及（i)至少一种抗⑶38抗体，优选能够通过凋亡、抗 体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞的抗 体；和（ii)至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的（iii)地塞米松化合物，优 选地塞米松；和任选的（iv)抗凝血剂用于治疗血液学恶性，优选多发性骨髓瘤的用途。在 一些实施方案中，本发明涉及a)至少一种抗CD38抗体；和b)至少一种来那度胺化合物； 和任选的i)地塞米松化合物；和/或ii)抗凝血剂用于治疗血液学恶性，优选多发性骨髓 瘤的用途。在一些实施方案中，所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，所述抗体是 hu38SB19。在一些实施方案中，所述来那度胺化合物是来那度胺。在一些实施方案中，所述 地塞米松化合物是地塞米松。
[0048] 在本发明的各种实施方案的一些中，要治疗的受试者是哺乳动物。在本发明的各 种实施方案的一些中，要治疗的受试者是测试动物，诸如小鼠。在本发明的各种实施方案的 一些中，要治疗的受试者是人。
[0049] 发明详述
[0050] 本发明涉及治疗受试者中的癌症的方法，其包括对受试者施用一种或多种抗CD38 抗体和一种或多种来那度胺化合物。如本文中使用的，"治疗"或"处理"意指对于指定病症 或疾患，减轻症状，以暂时或永久性基础消除症状的原因，或阻止或减缓症状出现。如本文 中公开的，来那度胺化合物的功效在依照本发明与一种或多种抗CD38抗体结合施用时得 到可观改善。事实上，认为施用一种或多种展现出通过（a)凋亡，（b)抗体依赖性细胞介导 的细胞毒性（ADCC)，和（c)补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞的能力的抗CD38抗 体以比没有展现出所有三种（a)-(c)活性的其它抗CD38抗体出乎意料多的程度可观地改 善来那度胺化合物在治疗血液学恶性（包括MM)中的功效。因此，在一些实施方案中，所述 一种或多种抗CD38抗体能够通过（a)凋亡，（b)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)， 和（c)补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，以治疗有效量施 用所述一种或多种抗CD38抗体和/或所述一种或多种来那度胺化合物。如本文中使用的， 物质的"治疗有效量"指在大多数罹患指定疾病或病症并且类似治疗指定疾病或病症的受 试者中对于指定病症或疾患，所述物质导致减轻一种或多种症状、以短暂或永久基础消除 症状的原因、和/或阻止或渐缓症状出现的量。
[0051] 在一些实施方案中，所述癌症是⑶38由恶性细胞表达的癌症。在一些实施方案 中，癌症是血液、骨髓、和/或淋巴结的血液学恶性。在一些实施方案中，所述癌症是血液癌 症。血液癌症包括骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。例如，血液癌症可以选自下组：多发性骨髓瘤、 非何杰金（Hodgkin)氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、 慢性髓样白血病、急性髓样白血病、和急性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，所述癌 症是多发性骨髓瘤（MM)。在一些实施方案中，癌症是复发性MM或顽固性MM。如本文中使 用的，复发性丽指在消退期后的临床活性丽，而顽固性丽指在治疗时的进行性或稳定疾 病或在最后一剂在先治疗的3个月内的进行性疾病。见Dimopoulosetal. (2010)EurJ Haematology88:l_15〇
[0052] 在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述受 试者是成年人，例如至少18岁。在一些实施方案中，所述受试者需要治疗癌症。在一些 实施方案中，所述受试者已经诊断为具有癌症。在一些实施方案中，所述癌症在部分或完 全消除中，然而，对受试者施用所述一种或多种来那度胺化合物和所述一种或多种抗CD38 抗体，从而降低复发的可能性。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或优于60%的 Karnofsky表现状态。Karnofsky状态从100运行至0,其中100是"完全"健康，而0是死 亡（KarnofskyandBurchenal, 1949,"TheClinicalEvaluationofChemotherapeutic AgentsinCancer. "In:MacLeodCM(Ed),EvaluationofChemotherapeuticAgents. ColumbiaUnivPress)。在一些实施方案中，所述受试者已经经历用于多发性骨髓瘤的至 少一种或两种在先疗法，认为诱导疗法是一种在先疗法。在一些实施方案中，所述受试者展 现出如下的证据，即癌症在受试者经历在先疗法时进展，或者受试者对在先疗法不应。
[0053] 在一些实施方案中，所述抗⑶38抗体特异性结合⑶38。在一些实施方案中， 所述抗CD38抗体是针对CD38或其表位生成的。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体 是单克隆抗体。在一些实施方案中，依照本发明的一种或多种抗CD38抗体是记载于TO 2008/047242(通过提及将其完整收入本文）的单克隆抗体。在一些实施方案中，一种或 多种抗⑶38抗体是记载于W0 2008/04724 (通过提及将其完整收入本文）的单克隆抗体 385813、383818、383819、383830、383831、和383839。在一些实施方案中，所述一种或多种抗 CD38抗体能够通过三种不同细胞毒性机制（即诱导凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC))杀死CD38+细胞。
[0054] 术语"抗体"在本文中以最广义使用，并且包括任何同种型（诸如IgG、IgM、IgA、 IgD和IgE)的单克隆抗体（包括全长单克隆抗体）、多克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、 和抗体片段。如本文中使用的，前缀"抗"在结合抗原时指示给定抗体对给定抗原是反应性 的。可以通过合成和/或重组方法（诸如选择噬菌体或类似载体中的重组抗体文库），或者 通过给动物免疫接种抗原或抗原编码核酸来生成对特定抗原反应性的抗体。
[0055] 典型的IgG抗体由通过二硫键连接的两条相同重链和两条相同轻链构成。每条重 和轻链含有恒定区和可变区。每个可变区含有3个称作"互补决定区"（"CDR"）或"高变 区"的区段，其主要负责结合抗原的表位。它们通常称为⑶R1XDR2、和⑶R3,从N端起序贯 编号。可变区中在CDR外部的更高度保守的部分称作"框架区"。如本文中使用的，"VH"或 "VH"指抗体的免疫球蛋白重链的可变区，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'或F(ab'）2片段 的重链。提及"或"VL"指抗体的免疫球蛋白轻链的可变区，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、 Fab'或F(ab'）2片段的轻链。
[0056] 依照本发明的抗体可以是例如鼠的、嵌合的、和/或人源化的抗体。如本文中使用 的，"嵌合抗体"是改变、替换或交换恒定区或其部分，使得可变区与不同物种的，或属于另 一种抗体类或亚类的恒定区连接的抗体。"嵌合抗体"还指改变、替换或交换可变区或其部 分，使得恒定区与不同物种的，或属于另一种抗体类或亚类的可变区连接的抗体。用于生 成嵌合抗体的方法是本领域中已知的。见例如Morrison, 1985,Science, 229:1202 ;0iet al，1986,BioTechniques，4:214;Gilliesetal，1989,J.Immunol.Methods，125:191-202 ; 美国专利No. 5, 807, 715 ;4, 816, 567 ;及4, 816, 397,通过提及将它们完整收入本文。如本文 中使用的，术语"人源化抗体"指含有自非人免疫球蛋白衍生的最小程度序列的嵌合抗体。 人源化的目的是在维持抗体的完全抗原结合亲和力和特异性的情况中降低异种抗体（诸 如鼠抗体）的免疫原性，供对人导入用。可以使用几种技术（诸如表面重修（resurfacing) 和CDR嫁接）来生成人源化抗体或适应其它哺乳动物非排斥的抗体。如本文中使用的，表 面重修技术使用分子建模、统计学分析和诱变的组合来改变抗体可变区的非CDR表面，从 而类似靶宿主的已知抗体的表面。CDR嫁接技术牵涉将例如小鼠抗体的互补决定区替换入 人框架域中，例如见W0 92/22653。优选地，人源化嵌合抗体具有除了基本上或专门自相应 人抗体区衍生的互补决定区（CDR)外的恒定区和可变区和基本上或专门自除人以外的哺 乳动物衍生的⑶R。
[0057] 用于抗体的表面重修的策略和方法，和用于降低抗体在不同宿主内的免疫原 性的其它方法披露于美国专利No. 5, 639, 641的，在此通过提及将其完整收入。可以使 用多种其它技术使抗体人源化，所述技术包括⑶R嫁接（EP0 239 400 ;W0 91/09967; 美国专利No. 5, 530, 101 ;及 5, 585, 089)、镶面（veneering)或表面重修（EP0 592 106；EP0 519 596；PadlanE.A. ,1991,MolecularImmunology28 (4/5):489-498 ； StudnickaG.M.etal,1994,ProteinEngineering, 7(6):805-814；RoguskaM.A.et al, 1994,PNAS, 91:969-973)、链改组（美国专利No. 5, 565, 332)、和柔性残基的鉴定（PCT/ US2008/074381)。可以通过本领域中已知的多种方法（包括噬菌体展示方法）来生成人 抗体。还可见美国专利No. 4, 444, 887, 4, 716, 111，5, 545, 806,和 5, 814, 318 ;及国际专 利申请公开号TO98/46645,TO98/50433,TO98/24893,TO98/16654,TO96/34096,TO 96/33735,及W0 91/10741(通过提及完整收录所述参考文献）。
[0058] 在一些实施方案中，依照本发明的一种或多种抗⑶38抗体能够通过凋亡、抗体依 赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞。在一些 实施方案中，依照本发明的一种或多种抗CD38抗体能够甚至在缺乏基质细胞或基质衍生 细胞因子的情况中通过凋亡杀死所述⑶38+细胞。可以如W0 2008/047242 (在此通过提及 将其完整收录）记载的那样评估这些活性。
[0059] 在依照本发明的一些实施方案中，一种或多种抗⑶38抗体选自下组：38SB13、 38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、38SB39、和与 38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、3