8SB31 或38SB39交叉竞争的抗体。已经在2006年6月21日分别以保藏号PTA-7667、 PTA-7669、PTA-7670、PTA-7666、PTA-7668、和PTA-7671 在美国典型培养物保藏中心 (10801UniversityBid,Manassas,VA, 20110-2209,USA)保藏生成 38SB13、38SB18、38SB19、 38SB30、38SB31、和38SB39鼠抗CD38抗体的杂交瘤细胞系（如记载于W0 2008/047242的， 通过提及将其完整收入本文）。
[0060] 如本文中公开的，提及SEQIDN0指与本文一起提交并且也如TO 2008/047242(通过提及将其完整收入本文）中叙述的序列表中所列的序列。在一些实施方 案中，依照本发明的抗CD38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重链包含3个具有以SEQ IDN0:l、2、和3所示的氨基酸序列的序贯⑶R，所述轻链包含3个具有以SEQIDN0:4、5、 和6所示的氨基酸序列的序贯CDR。此类抗体的一个例子是38SB13抗体，其包含具有以SEQ IDNO:50所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:38所示的^可变区的轻链。
[0061] 在一些实施方案中，依照本发明的抗⑶38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重 链包含3个具有以SEQIDN0:7、8、和9所示的氨基酸序列的序贯⑶R，所述轻链包含3个具 有以SEQIDN0:10、11、和12所示的氨基酸序列的序贯⑶R。此类抗体的一个例子是38SB18 抗体，其包含具有以SEQIDN0:52所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDN0:40所示的 可变区的轻链。
[0062] 在一些实施方案中，依照本发明的抗⑶38抗体可以例如包含重链和轻链，所述 重链包含3个具有以SEQIDN0:13、SEQIDN0:15和SEQIDN0:14或SEQIDN0:81所 示的氨基酸序列的序贯⑶R，所述轻链包含3个具有以SEQIDN0:16、17、和18所示的氨 基酸序列的序贯⑶R。此类抗体的一个例子是38SB19抗体，其包含具有以SEQIDN0:54 所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDN0:42所示的1可变区的轻链。38SB19的人源 化型式（hu38SB19)的具体例子包括包含具有以SEQIDN0:66所示的VH可变区的重链和 具有以SEQIDN0:62或SEQIDN0:64所示的\可变区的轻链的抗体。hu38SB19是一 种人源化抗CD38抗体，其目前在进行CD38阳性血液学恶性（包括多发性骨髓瘤）的临 床评估。先前的和目前的研究证明了与此药剂有关的抗骨髓瘤活性牵涉ADCC、和CDC、及 新的、直接凋亡的和抗ADP-核糖基环化酶活性的机制。见Marie-C6cileWetzel,C6line Nicolazzi,FranyOisVallee,etal.hu38SB19:characterizationofapotentphaseI humanizedanti_CD38antibodyforthetreatmentofmultiplemyelomaandother hematologicmalignancies.AACRAnnualMeeting2013,Abstract#4735〇
[0063] 在一些实施方案中，依照本发明的抗⑶38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重 链包含3个具有以SEQIDN0:19、20、和21所示的氨基酸序列的序贯⑶R，所述轻链包含3 个具有以SEQIDN0:22、23、和24所示的氨基酸序列的序贯⑶R。此类抗体的一个例子是 38SB30抗体，其包含具有以SEQIDN0:56所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDN0:44 所示的\可变区的轻链。
[0064] 在一些实施方案中，依照本发明的抗⑶38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重 链包含3个具有以SEQIDN0:25、26、和27所示的氨基酸序列的序贯⑶R，所述轻链包含3 个具有以SEQIDN0:28、29、和30所示的氨基酸序列的序贯⑶R。此类抗体的一个例子是 38SB31抗体，其包含具有以SEQIDN0:58所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDN0:46 所示的\可变区的轻链。38SB31的人源化型式（hu38SB31)的具体例子包括包含具有以 SEQIDN0:72所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDN0:68或SEQIDN0:70所示的Vl 可变区的轻链的抗体。
[0065] 在一些实施方案中，依照本发明的抗⑶38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重 链包含3个具有以SEQIDN0:31、32和33所示的氨基酸序列的序贯⑶R，所述轻链包含3 个具有以SEQIDN0:34、35、和36所示的氨基酸序列的序贯⑶R。此类抗体的一个例子是 38SB39抗体，其包含具有以SEQIDN0:60所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDN0:48 所示的\可变区的轻链。
[0066] 在一些实施方案中，依照本发明的抗⑶38抗体是由两条相同重链和两条相同轻 链组成的人源化抗体，其中每条链由一个恒定区和一个可变区组成。
[0067] 如本文中使用的，"来那度胺化合物"指来那度胺（(RS) -3- (4-氨基-1-氧-3H-异 吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮）和来那度胺衍生物。如本文中使用的，"来那度胺衍生物" 指具有4-氨基-1-氧-3H-2-异Π引噪基
（其可以是或不是取代的）作为其 结构式的一部分的化合物。例如，"来那度胺衍生物"包括那些具有下式的：
[0068]
[0069] 其中R1-R8各自独立是Η、卤素、烃基、烃氧基、氨基、或烃基胺，且其中另外，R5可 以是双键键合氧。在一些实施方案中，R5是Η。在一些实施方案中，R8是Η。在一些实施 方案中，R5和R8两者是Η。
[0070] 在一些实施方案中，以有效量施用所述一种或多种抗CD38抗体。如本文中使用 的，所述一种或多种抗CD38抗体的有效量是与所述一种或多种来那度胺化合物一起导致 叠加或协同效应的量。如本文中使用的，"协同量"是导致协同效应的量。如本文中使用的， "协同效应"指所述一种或多种抗CD38抗体和所述一种或多种来那度胺化合物的组合的效 果大于其预期叠加效果。在一些实施方案中，在施用所述一种或多种来那度胺化合物之前、 期间和/或之后施用所述一种或多种抗CD38抗体。在一些实施方案中，以单一组合物的形 式（例如作为混合物）共施用所述一种或多种抗CD38抗体和所述一种或多种来那度胺化 合物。
[0071] 如此，在一些实施方案中，本发明涉及包含至少一种抗⑶38抗体和至少一种来那 度胺化合物的混合物的组合物。在一些实施方案中，所述混合物包含下述量的至少一种抗 CD38抗体，所述量在与至少一种来那度胺化合物一起施用时在受试者中导致叠加或协同效 应。在一些实施方案中，所述混合物中的所述至少一种抗⑶38抗体是能够通过凋亡、抗体 依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞的抗体； 和至少一种来那度胺化合物。
[0072] 出于本发明的目的，本发明的方法和组合物不仅仅限于那些通过抗⑶38抗体和 来那度胺化合物的物理结合获得的，而且还有那些容许分开施用的（其可以是同时的或在 一段时间里隔开的）。如此，在一些实施方案中，本发明涉及包含一种或多种抗CD38抗体的 第一组合物，和包含一种或多种来那度胺化合物的第二组合物。在一些实施方案中，至少一 种抗CD38抗体是能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细 胞毒性（CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和至少一种来那度胺化合物。在一些实施方案中，第 一组合物中提供的一种或多种抗CD38抗体的量是在与第二组合物中的至少一种来那度胺 化合物一起施用时在受试者中导致叠加或协同效应的量。
[0073] 在一些实施方案中，可以在试剂盒中包装第一和第二组合物。如此，在一些实施方 案中，本发明涉及试剂盒，其包含包含一种或多种抗CD38抗体的第一组合物，和包含一种 或多种来那度胺化合物的第二组合物。在一些实施方案中，可以在对受试者施用前将第一 和第二组合物混合到一起。在一些实施方案中，可以同时或序贯（即在一段时间里隔开） 施用第一和第二组合物，从而获得组合的最大功效、叠加性、协同性、或其组合。在一些实施 方案中，本发明涉及试剂盒，其包含包装在一起的至少一种抗CD38抗体与具有一条或多条 信息的标签，所述信息为应当或可以与来那度胺和任选的地塞米松和/或抗凝血剂组合施 用抗CD38抗体。依照本发明的试剂盒可以进一步包含一条或多条信息，所述信息为应当或 可以对患有血液癌症诸如多发性骨髓瘤（例如复发性或顽固性多发性骨髓瘤）的受试者施 用抗体。在一些实施方案中，本发明的试剂盒中的一种或多种抗CD38抗体是那些能够通过 凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、和补体依赖性细胞毒性（CDC)杀死CD38+细 胞的抗体。
[0074] 在一些实施方案中，本发明的组合物是药物组合物。如本文中使用的，术语"药物 组合物"指包含至少一种活性成分（例如抗CD38抗体或来那度胺化合物）和至少一种药学 可接受载剂的组合物。药学可接受载剂是本领域技术人员公知的，并且通常取决于选择的 施用路径。可以以适合于选择的施用路径的任何形式或配制剂（诸如例如在静脉内施用路 径的情况中为溶液，例如在口服施用路径的情况中为胶囊、丸剂或片剂、等）提供依照本发 明的药物组合物。
[0075] 开处方的内科医生可以基于其技术知识（包括由管理当局发布的信息）选择本文 中描述的药物组合物和活性成分的剂量方案。例如，通常口服施用来那度胺。依照欧洲药 品管理局（EMA)，来那度胺的推荐剂量是重复的28天周期的第1-21天每天一次口服25mg。 然而，由于一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物的共施用导致叠加或协 同效应，可以相应调节来那度胺化合物的剂量给药，例如改变剂量和/或修改剂量给药日 程表。当然，开处方的内科医生可以根据患者的状况和疾病状态并且基于临床和实验室发 现重新考虑使用哪种剂量和日程表。
[0076] 由于来那度胺批准与地塞米松组合用于治疗MM，因此本发明的方法和组合物可以 进一步包括地塞米松，其是类固醇药物的糖皮质激素类的成员，并且起消炎剂和免疫抑制 剂的作用。如此，在一些实施方案中，本发明的治疗方法进一步包括对正在用一种或多种抗 CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物治疗的受试者施用地塞米松化合物。类似地，包含 一种或多种抗CD38抗体和/或一种或多种来那度胺化合物的本发明的组合物和试剂盒可 以进一步包含地塞米松化合物。如本文中使用的，"地塞米松化合物"指地塞米松（(8S，9R ，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基）-10, 13, 16-三甲 基-6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮）和地塞米松衍 生物。如本文中使用的，"地塞米松衍生物"指具有下述结构式的化合物：
[0077]
[0078] 其中R1-R17各自独立是H、卤素、烃基、烃氧基、氨基、或烃基胺。在一些优选的 实施方案中，R1-R3是H。在一些优选的实施方案中，R4-R6是甲基。在一些优选的实施方 案中，R7是卤素，优选氟。在一些优选的实施方案中，R8是H。在一些优选的实施方案中， R1-R3是H，R4-R6是甲基，R7是卤素，优选氟，且R8是H。
[0079] 在一些实施方案中，可以口服施用地塞米松化合物。依照EMA，在与来那度胺组 合时，地塞米松的推荐剂量是对于疗法的头4个周期在每个28天周期的第1-4、9-12、和 17-20天每天一次口服40mg和然后每28天在第1-4天每天一次40mg。开处方的内科医生 也可以在临床和实验室发现后再次评估使用地塞米松的哪种剂量。
[0080] 然而，在一些实施方案中，可以以比由EMA对地塞米松推荐的剂量低的剂量施用 地塞米松化合物。实际上，最近的研究提示了来那度胺加低剂量地塞米松在具有新诊断的 骨髓瘤的患者中与比来那度胺加高剂量地塞米松更好的短期总体存活及更低的毒性有关 (Rajkumaretal. (2010)LancetOnco. 11:29-37)。因此，在本发明的一些实施方案中，以 低剂量施用地塞米松化合物。在此语境中，术语"低剂量"指比在来那度胺加地塞米松组合 的第一次销售批准日时由EMA推荐的地