281024,和 2008-0091176)〇
[0131] DUR0S#递药装置通常由圆柱状贮库组成，该贮库含有渗透动力源(engine)、活 塞和药物制剂。该贮库在一端由控制速率的水可渗透的膜封端，而另一端由扩散调节器封 端，药物制剂通过该扩散调节器从药物贮库中释放。该活塞将药物制剂与渗透动力源分离， 并利用密封以防止渗透动力源隔室中的水进入该药物贮库。该扩散调节器被设计成与药物 制剂连接，以防止体液通过该孔进入药物贮库。
[0132] DUR0S?装置以基于渗透原理的预定速率释放治疗剂。细胞外液进入腿R0S?装 置，即通过半透膜直接进入盐动力源，该盐动力源扩散以缓慢和平稳投递速率驱动该活塞。 活塞的运动迫使该药物制剂通过孔或射出口以预定的剪切速率释放。在本发明的一个实施 方案中，DUR0S?装置的贮库装载了本发明混悬制剂，其包含例如GLP-I (7-36)酰胺或艾塞 那肽，其中该装置能够给受试者在延长的时间内（例如，约3、约6或约12个月）以预定的治疗 有效的投递速率投递该混悬制剂。
[0133]可植入的装置例如DUR0S?装置提供了以下有益药物制剂施用的益处:有益药物 的药物代谢动力学的真〇级释放;长期释放时间（例如，多至约12个月）；和有益药的可靠投 递和给药。
[0134] 其它可植入的药物递药装置可用于实施本发明，并且可包括调节器类型的可植入 栗，该栗提供了化合物的恒定流速、可调流速或者可程序控制流速，例如从Codman& Shurt Ief f，Inc · (Raynham，MA)、Medtronic，Inc. (Minneapolis，MN)以及Tr icumed Medinzintechnik GmbH(德国）得到的那些D
[0135] 可植入装置例如rnrnos?装置为本发明混悬制剂的施用提供了以下益处:促胰岛 素释放肽药物的药物代谢动力学的真0级释放;长期释放时间（例如，多至约12个月）；和促 胰岛素释放肽的可靠投递和给药。
[0136] 用于本发明递药装置的有益药的量是投递治疗有效量的药物以达到需要的治疗 结果所必需的量。事实上，这会根据例如以下的变量而改变:特定的药物、投递位置、病症的 严重度、和需要的治疗效果。通常，对于渗透递药装置，包含有益药制剂的有益药隔室的容 积为约100μΙ至约ΙΟΟΟμΙ，更优选为约120μ1至约500μ1，更优选为约150μ1至约200μ1。
[0137] 通常，该渗透递药装置被植入到受试者中，例如皮下。该装置可被插入到一个或两 个手臂上(例如，在上臂的内侧、外侧或背部)或者被插入到腹部。在腹部的优选位置是在腹 部皮肤下、在肋下和腰线上扩展区域。为了提供多个位置以用于在腹部插入一个或多个渗 透递药装置，可以将腹壁划分为以下4个象限：右上象限在右侧肋以下扩展5-8厘米并且到 中线右侧5-8厘米，右下象限在腰线以上扩展5-8厘米并且到中线右侧约5-8厘米，左上象限 在左侧肋以下扩展5-8厘米并且到中线左侧5-8厘米，以及左下象限在腰线以上扩展5-8厘 米并且到中线左侧约5-8厘米。这样在一个或多个时期为植入一个或多个装置提供了多种 有用的位置。
[0138] 该混悬制剂也可以从药物递药装置中投递，该药物递药装置是不可植入的或者被 植入，例如，外部栗如蠕动栗以用于医院环境下的皮下投递。
[0139] 本发明混悬制剂也可用于输液栗，例如ALZET? (DURECT Corporation， Cupertino CA)渗透栗，它是用于连续对试验动物给药(例如，小鼠和大鼠）的微型输液栗。
[0140] 本发明混悬制剂还可以以注射剂的形式使用，以提供生物学有效的促胰岛素释放 肽的高浓度推注剂量。
[0141] 在本发明的一个实施方案中，例如，具有短半衰期的GLP-I衍生物和类似物(例如， GLP-l(7-36)酰胺或艾塞那肽)在从可植入装置中注射到人以后的连续投递将是特别有益 的。此外，使用可植入装置例如DUROS?装置以投递促胰岛素释放肽会降低与注射相关的 副作用，并且增加给药的便利性，产生增加的治疗顺应性。药物从一个植入剂中投递的持续 时间可以为数周或者长达1年。
[0142]通过渗透递药装置例如mmos?装置投递的本发明混悬制剂的一些优点和益处 包括但不限于下面的。增加的治疗顺应性可产生更好的效果，并且此增加的顺应性可使用 可植入的渗透递药装置来实现。可以改善治疗效果，原因是可植入的渗透装置例如 DUR0S'?装置可以每天24小时提供连续和连贯的药物(例如，GLP-I或艾塞那肽)投递，以提 供白天和夜间更好的血糖水平控制。此外，据认为肠促胰岛素和肠促胰岛素模拟物可以保 护胰腺中的β细胞并减缓2型糖尿病的发展。因此，肠促胰岛素或肠促胰岛素模拟物从 DUR0S'?装置中24小时连续和连贯的药物投递可提供对细胞的更大的保护作用，并且可 提供疾病发展的逆转。与例如用相对于每天主餐需要定时的推注治疗相比，促胰岛素释放 肽(例如，GLP-I或艾塞那肽)从DUR0S?装置中的连续投递还使受治疗的受试者完全灵活 计划配餐，并因此增加了生活质量。而且，与其它缓释制剂和贮库注射剂不同，当使用 DUR0S_?装置给药时，例如，如果对于特定受试者出现安全问题，则可通过除去该装置来立 即中止给药。
[0143] 除了证明有促胰岛素作用的GLP-I衍生物和类似物外，GLP-I的其它衍生物(例如， GLP-l(9-36)酰胺）显示出通过与胰岛素分泌无关的机制降低血糖(Deacon,C.F.，et al.， Am · J · Physio I · Endocr inol · Metab · 282: E873-E879 (2002))。此外，已显示GLP-I (9-36)酰胺 不依赖胃排空和胰岛素分泌降低餐后高血糖（M e i e r，J . J .，e t a 1 .， Am. J.Physiol .Endocrinol .Metab.290. E 1118-E1123(2006))。相应地，在另一方面，本发 明包括将此类GLP-I衍生物配制在微粒中，将该微粒混悬在载体中，以及给受试者投递这些 混悬制剂，以基本上如上文针对证明有促胰岛素作用的GLP-I衍生物和类似物所述的降低 血糖和/或降低餐后高血糖。此外，GIP(3-42)似乎是一种弱的GIP受体拮抗剂，其不产生胰 岛素相关的糖代谢调节。此类GIP衍生物也可以根据本文提供的指导而被配制（单一地，或 者与其它肽组合）。
[0144] 本发明还包括制备本发明制剂，包括上文所述的微粒制剂、混悬载体和混悬制剂 的方法。
[0145] 4.0.0混悬制剂应用
[0146] 本文描述的混悬制剂提供了糖尿病受试者胰岛素治疗的有希望的备选方案。2型 糖尿病或2型糖尿病（亦称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或成年型糖尿病）是一种代谢 障碍，其主要特征在于胰岛素耐受、相对胰岛素缺乏和高血糖病。本发明包含促胰岛素释放 肽的混悬制剂可用于刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减慢胃排空、和可能增强周缘 组织例如肌肉和脂肪中的胰岛素敏感度。
[0147] 本发明混悬制剂可用于治疗糖尿病（例如，糖尿病和妊娠糖尿病），和糖尿病相关 障碍(例如，糖尿病性心肌病、胰岛素耐受、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性 视网膜病、白内障、高血糖病、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬 化、和组织缺血特别是心肌缺血），以及高血糖病(例如，与用增加高血糖病风险的医药治疗 相关的，包括阻滞剂、噻嗪类利尿剂、皮质激素、烟酸、喷他脒、蛋白酶抑制剂、L-门冬酰胺 酶、和一些抗精神病药物），减少食物摄取(例如，治疗肥胖症、控制食欲或减轻体重），中风， 降血脂，急性冠状动脉综合征，冬眠心肌，调节胃肠蠕动，和增加尿流量。
[0148] 此外，本发明混悬制剂可能是用制剂治疗受试者的食欲的潜在调节剂。
[0149] 在一个实施方案中，混悬制剂是使用上文所述渗透递药装置来施用的。投递本发 明包含促胰岛素释放肽的混悬制剂的目标速率的实例包括但不限于:包含有GLP-1(例如， GLP-I (7-36)酰胺）的微粒制剂的混悬制剂，约20yg/天至约900yg/天，优选为约IOOyg/天至 约60Oyg/天，例如约480yg/天；以及包含有艾塞那肽的微粒制剂的混悬制剂，约5yg/天至约 320yg/天，优选为约5yg/天至约160yg/天，例如约IOyg/天至约20yg/天。该混悬制剂从渗透 递药装置出来的剪切速率确定为，促胰岛素释放肽的目标的每天目标投递速率是通过基本 上连续地、均匀地从渗透递药装置投递该混悬制剂而适当地实现的。出口剪切速率的实例 包括但不限于约1至约IxHT 7倒数秒，优选约4x HT2至约6x HT4倒数秒，更优选5x KT3至Ix HT3倒数秒。
[0150] 用本发明混悬制剂治疗的受试者还可以从与其它药物(例如，磺酰脲类、氯茴苯酸 类(例如，瑞格列奈和那格列奈）、二甲双胍和这些药物的组合）、α葡萄糖苷酶抑制剂、糊精 (以及合成类似物例如普兰林肽）、二肽基肽酶IV (D P P -1V)抑制剂（例如，西格列汀 (sitagliptin)和维格列汀(vildagliptin))、以及长/短效胰岛素的共同治疗中获益。
[0151] 当本发明混悬制剂包含可通过二肽基肽酶-IV分解的GLP-I变异体时，口服二肽基 肽酶-IV(DPP-IV或DPP-4)抑制剂经口应用以防止GLP-I分解可能是特别有用的（参见，例 如，美国专利Ν〇·7,205,409)。
[0152] 实施例5提供的数据证实，使用DIIR0S?装置投递包含艾塞那肽的制剂会导致治 疗动物的葡萄糖水平降低和体重减轻。
[0153] 在阅读以下说明书和权利要求后，其它目的对于本领域技术人员而言会是显而易 见的。
[0154] 试验
[0155] 阐明以下实施例是为以给本领域技术人员提供如何制备和使用本发明装置、方法 和配方的完整讨论和说明，而不是限制发明人所考虑的本发明范围。已经作出努力以确保 相对于所用数字的准确性(例如，量、温度等），但是一些试验误差和偏差是应当考虑的。除 非另有说明，份是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力为大气压或接近大气 压。
[0156] 根据本发明制备的组合物符合医药产品所要求的含量和纯度的技术要求。
[0157] 实施例1
[0158] 艾塞那肽微粒制剂
[0159] 本实施例描述了制备艾塞那肽微粒制剂。
[0160] A.制剂 1。
[0161] 将艾塞那肽(0.25g)溶解于pH 6.04的50mM枸橼酸钠缓冲液中。将该溶液用含有枸 橼酸钠缓冲剂、蔗糖和蛋氨酸的制剂溶液透析。然后将配制的溶液使用Buchi 290喷雾干 燥，该Buchi 290配有0.7mm喷嘴，出口温度为75 °C，雾化压力IOOPsi，固含量2 %，流速 2.8mL/min。该干粉含有21.5 %的含4.7 %残留水份的艾塞那肽，和0.228g/ml密度。
[0162] B.制剂2和3。
[0163] 艾塞那肽的两种其它制剂基本上通过上面所述方法制备。以下表3总结了制剂1、2 和3的各组分的重量百分数(wt% )。
[0164] 表3
[0166] *为此微粒制剂形成枸橼酸钠/枸椽酸的枸橼酸盐缓冲剂。
[0167] 实施例2
[0168] GLP-I 干粉
[0169] 本实施例描述了制备GLP-I (7-36)酰胺微粒制剂。将GLP-I (7-36)酰胺（1.5g)溶解 于pH 4的5mM枸橼酸钠缓