所述物质是用于举 例而并不旨在限制。其他治疗物质同样地可适用于公开的方法和组合物的用途。
[0073]优选的治疗物质是雷帕霉素衍生物。最优选的是42-0-(2-乙氧基乙基）雷帕霉素 (BA9);依维莫司和西罗莫司。
[0074] 应用所述治疗物质或聚合物或者两者组合的方法是本领域技术人员已知的。方法 包括但不限于用刷子的手动施加、从进料系统直接施加涂层的电脑化涂层设备、物理浸渍、 喷涂、溅射和气相聚合。
[0075] 选择溶剂，以便实现粘度、聚合物沉积水平、药物溶解度、支架润湿、以及溶剂蒸发 速率的适当平衡，从而适当地涂覆支架。在优选的实施方案中，选择溶剂，以便药物和聚合 物都溶解于溶剂中。在一些情况下，必须选择溶剂，以便涂层聚合物溶解于溶剂中，并且以 便药物分散于在溶剂中的聚合物溶液中。在所述情况下，选择的溶剂必须能悬浮小颗粒药 物，而不引起其聚合或聚结成颗粒聚集物，当施用时该聚集物会阻塞支架的槽。处理期间， 尽管目标是完全干燥涂层中的溶剂，但是很有利的是溶剂是无毒、非致癌和环境友好的。还 可将混合溶剂系统用于控制粘度和蒸发速率。在所有情况下，溶剂必须不与药物反应或者 不使药物失活或者不与涂层聚合物反应。优选的溶剂包括但不限于丙酮、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、二甲基亚砜(DMS0)、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，2_三氯乙烷(TCE)、各种氟利昂、二氧 杂环己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)。
[0076] 通常施用成膜的生物相容聚合物涂层，以降低流经支架的血流的局部扰动以及不 良的组织反应。还可将涂层用于将药物活性物质施用至支架放置的位点。一般来讲，要放置 在支架上的聚合物涂层的量将随聚合物和支架设计和涂层的所需作用而变化。作为指导， 涂层的量可以是涂层后支架总重的约0.5%至约20%，并优选将是约1%至约15%。可将聚 合物涂层在一个或多个涂层步骤中施用，这取决于要施用的聚合物的量。还可将不同的聚 合物用于支架涂层的不同层。事实上，非常有利的是利用稀的第一种涂层溶液作为底料，以 促进随后的涂层层的粘附，随后的涂层层可包含药物活性物质。
[0077] 另外，可应用顶层涂覆，以延缓药物的释放或者用作不同药物活性物质递送的基 质。支架上顶层涂覆的量可以变化，但通常将是低于约2000yg，优选地，顶层涂覆的量将是 约10yg至约1700yg，并最优选是约300yg至约1600yg。可使用快和慢水解的共聚物涂层分层 涂覆用于阶段释放药物或者用于控制置于不同层的不同物质的释放。可将聚合物混合物用 于控制不同物质的释放速率或者用于提供涂层的所需平衡（即弹性、韧度等)和药物递送性 质（释放曲线）。可将在溶剂中具有不同溶解度的聚合物用于构建不同的聚合物层，所述聚 合物层可用于递送不同药物或者控制药物的释放特性。例如，ε-己内酯-共-丙交酯弹性体 可溶解于乙酸乙酯中，而ε-己内酯-共-乙交酯弹性体不溶于乙酸乙酯中。可利用以乙酸乙 酯作为溶剂制成的涂层溶液，在含有药物的第一层ε_己内酯-共-乙交酯弹性体的上面涂覆 己内酯-共-乙交酯弹性体。此外，共聚物内不同的单体比率、聚合物结构或者分子量可导 致不同的溶解度。例如，室温下，45/55ε-己内酯-共-乙交酯溶解于丙酮中，而在4重量％的 溶液中，相似分子量的35/65ε_己内酯-共-乙交酯共聚物基本不溶。可将第二涂层(或多个 另外的涂层）用作顶部涂层，以延缓包含在第一层中的药物的药物递送。或者，第二层涂层 可包含不同药物，以提供顺序的药物递送。通过改变第一种聚合物、然后另一种聚合物的 层，可提供多层不同的药物。本领域技术人员容易理解，可将多个分层策略用于提供所需的 药物递送。
[0078] 通过将一种或多种治疗物质与涂层聚合物混合于涂层混合物中，可配制涂层。治 疗物质可以以液体、精细粉碎的固体或任何其他适当的物理形式存在。任选地，混合物可包 括一种或多种添加剂，例如无毒的辅助物质诸如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。可将其他 合适添加剂与聚合物和药学活性物质或化合物一起配制。例如，可将亲水聚合物添加到生 物相容的疏水涂层中以调整释放性质，所述亲水聚合物选自上文所述的生物相容的成膜聚 合物系列（或者可将疏水聚合物加入到亲水涂层中，以调整释放性质）。一个实例是可将亲 水聚合物加入到脂肪族聚酯涂层中以调整释放性质，所述亲水聚合物选自聚氧化乙烯、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素，及其组合。通过监测治疗物质的体 外和/或体内释放性质，可确定合适的相对量。
[0079] 涂层应用的最佳条件是当聚合物和药物物质具有共同的溶剂时。这提供了湿涂 层，该湿涂层是真溶液。虽不期望、但仍可使用的是含有作为在聚合物(在溶剂中）的溶液中 的固体分散液形式的药物的涂层。在分散液条件下，必须小心确保分散的药物粉末的粒度 (无论是原始粉末大小还是其聚集物和团聚物)足够小，以便不产生不规则的涂层表面或者 不阻塞我们需要保持无涂层的支架的槽。在将分散液施加至支架并且我们需要改善涂层表 面的光滑度或者保证所有药物颗粒完全被聚合物包裹的情况下，或者在我们可能需要延缓 贮存于分散液或溶液中的药物释放速率的情况下，我们可应用同一聚合物的空白（仅有聚 合物)顶部涂层，用于提供药物的缓释，或者应用另一种聚合物，其进一步限制药物向涂层 外的扩散。通过上文所述的用心轴的浸渍涂层或者通过喷涂(对于空白的顶部涂层，喷雾施 用期间涂层的损失是小问题，因为不包含昂贵的药物），可施加顶部涂层。如果药物比聚合 物更易溶于涂层溶剂中并且空白涂层再次溶解先前沉积的药物，那么顶部涂层的浸涂可能 是有问题的。在浸浴上花费的时间需要限制，以便不将药物提取到无药物的浴中。干燥应当 快速，以便先前沉积的药物不会完全扩散到顶部涂层中。
[0080] 治疗物质的量将取决于要用的具体药物和要治疗的医疗病症。通常，药物的量占 涂层重量的约〇. 001 %至约70%，更通常是约0.001 %至约60 %，最通常是约0.001 %至约 45%.
[0081]用于含有药物的涂层层的聚合物的量和类型将根据所需的释放性质和所用的药 物的量而变化。产品可含有具有不同分子量的相同或不同聚合物的混合物，从而为指定的 制剂提供所需的释放性质或者一致性。
[0082] 一旦与包括血液等的体液接触，可吸收的聚合物经历逐渐的降解（主要通过水 解），并伴随分散药物的释放，其持续或延长一定时间（与等渗盐溶液中的释放相比）。非吸 收和可吸收的聚合物可通过扩散释放分散的药物。这可产生有效量(例如〇.〇〇lyg/cm 2-min 至10(^/〇112-111；[11)的药物的延长递送(历经1到2,000小时，优选2到800小时）。剂量可根据 要治疗的个体、痛苦的严重性、处方医生的判断等设计。
[0083] 可用适当的体外和体内模型，测试药物和聚合物的单个制剂，以实现所需的药物 释放性质。例如，可将药物与聚合物配制（或混合），涂覆在支架上，并置于搅动或循环的液 体系统（例如PBS 4%牛白蛋白）中。可采集循环液体的样品，以测定释放性质（例如通过 HPLC)。药物化合物从支架涂层向腔内壁的释放可用适当的猪系统建模。然后，通过适当的 方法例如通过在特定时间采样并测量样品的药物浓度(利用HPLC检测药物浓度），可检测药 物释放性质。利用Hanson和Harker，Proc ·Natl .Acad· Sci ·USA 85 :3184-3188( 1988)所述 的mIn-血小板成像法，可在动物模型中模拟血栓形成。根据该方法或类似方法，本领域技 术人员能配制各种支架涂层制剂。
[0084] 展开（deployment)
[0085] 可利用多种递送系统和递送方法，展开本发明的支架。所述递送系统和方法将根 据支架是通过自身扩张还是通过径向扩张力张开而变化。设计本发明方法以使患者的再狭 窄风险和/或程度最小化，所述患者已受到局部血管损伤或者患者由于存在晚期动脉粥样 硬化疾病而具有血管阻塞风险。
[0086] 通常，在打开部分闭塞的血管例如冠状或外周动脉血管的血管造影术操作期间产 生血管损伤。或者，可将支架引入到变窄并用气囊扩张的血管位点，以直接撑开血管的窄部 (即血管损伤疾病位点）。在首先提到的血管造影操作中，将气囊导管首先置于栓塞位点，并 且将远端气囊充气和放气一次或多次，以强迫闭塞的血管打开。所述血管扩张，特别是涉及 可能移除斑块的在血管壁上的表面创伤，通常产生足够定位的损害，即，血管随时间由植入 支架附近的细胞增殖和再闭塞而产生反应。不令人吃惊地，再狭窄的发生或严重性通常与 血管成形术中血管拉胀的程度相关。
[0087] 本发明意欲无限制的用于治疗学上治疗血管位点的任何具体方法中，并可与任何 一种上述技术或者与已知的用于血管疾病和损伤的替代技术一起使用。在实施本发明的过 程中，支架通常以其收缩状态置于导管的远末端，或者在导管腔内或者以收缩状态在远末 端气囊上。然后，将导管远末端引导到损伤位点或者潜在栓塞位点，并从导管释放，释放的 方式例如：如果支架能自我张开，则通过拉回盖住支架的鞘，以释放支架到位点上，或者通 过气囊充气来张开气囊上的支架，直到支架与血管壁接触，从而实现将支架