一种单剂量包装蟾酥及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种单剂量包装蟾酥，其特征在于，取中华大蟾蜍或黑框蟾蜍耳后腺、皮肤腺的白色浆液，过筛除去杂质，低温干燥，粉碎得蟾酥粉。按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基总量0.08～10mg的成人单次服用剂量进行单剂量包装，装量差异限度以单剂量包装中蟾酥净重量1～100mg计小于等于±15％。该小包装蟾酥适用于中药汤剂、丸剂、散剂以及外用。本发明采用低温干燥，尤其是冷冻干燥工艺最大限度地保留了蟾酥的活性成分，通过严格控制单剂量包装中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，有效解决了蟾酥的使用安全性问题，为蟾酥的临床应用破除了最后一道屏障。
【专利说明】
一种单剂量包装蟾酥及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于中药领域，具体涉及一种工艺先进、质量稳定、剂量精准、使用安全的单剂量包装蟾酥及其制备方法。
【背景技术】
[0002]蟾醉(BufonisVenenum)为蟾餘科动物黒眶蟾餘(Buf o melanositictusSchneider)或中华大蟾餘(Bufo bufo gargarizans Cantor)的干燥分泌物(中华人民共和国药典第一部2015年版)。蟾酥始载于已经失传的唐朝本草《药性论》，原名蟾蜍眉脂。具有解毒，止痛，开窍醒神之功效，用于痈疽疗疮，咽喉肿痛，中暑神昏，痧胀腹痛吐泻。多入丸散用。外用适量。
[0003]蟾酥中含有大量的蟾蜍二烯内酯(buf adienolide)类化合物，如蟾毒它灵(Bufotalin)、蟾毒灵(bufalin)、华蟾醉毒基(cinobufagin)、脂蟾毒配基(resibufogenin)等，它们是蟾蜍浆液、蟾酥的主要有效成分，是蟾酥强心、镇静镇痛、抗炎以及抗肿瘤与抗辐射作用的物质基础，2015版中国药典一部规定了蟾酥中华蟾酥毒基及脂蟾毒配基的总量不得低于6.0%。
[0004]李时珍在《本草纲目》中记载了传统的采收加工方法:“取蟾酥不一，或以手捏眉棱，取白汁于油纸上，及桑叶上，插背阴处一宿即自干，或安置竹筒内盛之，真者轻浮，入口味甜也。或以蒜及胡椒等辣物纳口中，则蟾身白汁出，以竹篦刮下，面和成块，干之”。现代则多将蟾酥加工成片酥、团酥或棋子酥，无统一定量标准，具体方法是将采得的蟾酥浆液通过过筛去杂，将去杂后的浆液均匀涂布于平板玻璃上干燥成片酥，或者倒入备好的模型容器中晾干成团酥或棋子酥。由于晾干的时间长，受地区差异和气候条件的影响大，蟾酥的产品质量难以保证，从色泽、气味等外观性状到以有效成分为代表的内在质量均有巨大差异，严重影响了产品质量和临床疗效。中国药典收载了蟾酥粉，其炮制方法为:取蟾酥，粉碎，加白酒浸渍，时常搅动至稠膏状，干燥，粉碎。每1kg蟾酥用白酒20kg。
[0005]而且，蟾酥为毒性中药，临床上必须注意用药安全性。文献报道，小鼠口服给药，蟾酥的LD5q为0.6006g/kg(李兴平，雷玲，胡竟一等.蟾酥的急性毒性和丹羚心舒胶囊急性毒性研究.《中药药理与临床》2012,6:127-129)。对于毒性中药，安全性是至关重要的因素，而服用剂量是决定蟾酥安全性的关键。2015年版中国药典规定了蟾酥的服用剂量为0.015?0.030g，按照成人60kg体重计算，人的服用剂量为0.00025?0.0005g/kg，为小鼠LD5q的I/2400?1/1200，故临床上使用蟾酥是有安全保证的。但是由于临床应用时常缺乏精准衡器进行现场称量，所以蟾酥的用途很大程度上局限于传统中药制剂，如已经批准上市的有麝香保心丸、六神丸、复方蟾酥膏等中成药。且其使用方法一直沿用至今而未曾突破，尤其是未能在中药汤剂中得到实际应用，其中的关键因素就是因剂量控制不精准带来的安全性问题。蟾酥的剂量问题已经成为制约蟾酥临床应用的最后一道屏障，而精准控制剂量是有效解决蟾酥使用安全性问题的前提。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种工艺先进、质量稳定、剂量精准、使用安全的单剂量包装蟾酥及其制备方法。
[0007]本发明的技术方案如下:
[0008]—种单剂量包装蟾酥，其特征在于，按照蟾酥中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基总量0.08?1mg的成人单次服用剂量进行单剂量包装，装量差异限度以单剂量包装中蟾酥净重量I?10mg计小于等于± 15%。
[0009]优选地，该单剂量包装蟾酥按照蟾酥中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为0.5?
5.0mg进行分包装，装量差异限度以单剂量包装中蟾醉净重量10?50mg计小于等于± 10%。
[0010]上述单剂量包装蟾酥的制备方法包括如下步骤:
[0011]I)取中药材蟾酥，按国家标准进行检验，检测有效成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量；
[0012]2)取检验合格的蟾酥，粉碎得蟾酥粉，加入小于等于蟾酥粉重量10倍的水、白酒或乙醇水溶液，搅拌均匀，得蟾酥膏:
[0013]3)根据华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量以及稀释倍数计算蟾酥膏的服用剂量，精密量取相应体积的蟾醉膏，分装于单剂量包装容器内，低温干燥，即得单剂量包装蟾醉;或，取蟾酥膏低温干燥，粉碎，得蟾酥粉，检测蟾酥粉中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，计算蟾酥粉的服用剂量，分装于单剂量包装容器内，即得单剂量包装蟾酥。
[0014]或:
[0015]I)取中华大蟾蜍或黑框蟾蜍耳后腺、皮肤腺的白色浆液，得鲜蟾酥，过100?200目筛除去杂质，得蟾酥膏；或取鲜蟾酥，加入小于等于蟾酥重量10倍量的水、白酒或乙醇水溶液，搅拌均匀，过100?200目筛除去杂质，得蟾酥膏；
[0016]2)检测蟾酥膏中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，计算蟾酥膏的服用剂量，精密量取相应体积的蟾醉膏，分装于单剂量包装容器内，低温干燥，即得单剂量包装蟾醉;或，取蟾酥膏低温干燥，粉碎，得蟾酥粉，检测蟾酥粉中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，计算蟾酥粉的服用剂量，分装于单剂量包装容器内，即得单剂量包装蟾酥。
[0017]所述乙醇水溶液中乙醇的体积浓度小于等于95%。
[0018]所述蟾酥膏的低温干燥为冷冻干燥、真空干燥和晾干中的一种或几种。
[0019]所述冷冻干燥的关键工艺条件为预冷速率0.2?2.0°C/min，预冷温度-15?-50°C，干燥室压力10?150帕，加热板温度30?50°C，物料厚度0.1?3厘米，干燥时间6?72小时。
[0020]所述真空干燥的关键工艺条件为温度40?_80°C，真空度0.06?0.1兆帕，物料厚度0.1?3厘米，干燥时间6?48小时。
[0021]所述蟾酥粉的细度为粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉、超细粉中的任何一种。
[0022]所述单剂量包装容器采用医药上常用的包装材料，包括玻璃瓶、塑料瓶、金属罐、塑料袋、纸袋、铝塑包装、双铝包装中的一种。
[0023]本发明的单剂量包装蟾酥可制成供口服的汤剂、丸剂、散剂或外用，作为汤剂时采用直接口服或与其他中药饮片共煎后口服，直接口服时采用水、牛奶、中药汤剂、饮料或果汁中的任何一种送服或兑服。也可以先将蟾酥灌入胶囊，或用可食用纸、食物粘附/包裹后放入口中，再用水、牛奶、中药汤剂、饮料或果汁送服，粘附或包裹蟾酥的食物包括米饭、面条、馄饨、糕点、蔬菜、水果、糕点、糖果中的任何一种。
[0024]由于本发明采用了冷冻干燥、真空干燥等先进干燥工艺，尤其是冷冻干燥，干燥温度低，对于活性成分的破坏最小，最大限度地保留了蟾酥的活性成分，由冷冻干燥方法制备的蟾酥中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量达到8.5%以上，比传统晾干方法含量更高。同时防止了鲜蟾酥在长时间自然干燥过程中因氧化、微生物滋生等原因引起的产品变质，保证了产品的新鲜度。而且，通过精密称量和单剂量包装严格控制了华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，有效解决蟾酥的使用安全性问题，为蟾酥的临床应用破除了最后一道屏障。
【具体实施方式】
[0025]下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。
[0026]实施例1
[0027]取蟾酥100g，粉碎过100目，得蟾酥最细粉。按照中华人民共和国药典一部蟾酥项下标准检验，检测蟾酥粉有效成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量为6.67 %。用精度为0.0lmg的分析天平，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为1.0Omg精密称取蟾酥粉15.0Omg，分装于小玻璃瓶中，旋盖密封，检查装量差异限度为-4.27 %?+5.80 %，即得单剂量包装蟾酥。
[0028]实施例2
[0029]取蟾酥100g，粉碎过80目，得蟾酥细粉。按照中华人民共和国药典一部蟾酥项下标准检验，检测有效成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为7.62%。用精度为0.0lmg的分析天平，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为3.Slmg称取蟾酥粉50.0Omg，分装于小塑料瓶中，旋盖密封，检查装量差异限度为-2.36%?+4.34%，即得单剂量包装蟾酥。
[0030]实施例3
[0031]取蟾酥100g，粉碎过65目，得蟾酥中粉，再用气流粉碎机粉碎得蟾酥超细粉。按照中华人民共和国药典一部蟾酥项下标准检验，检测蟾酥粉有效成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量为7.30%,用精度为0.0lmg的析分天平，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为0.73mg精密称取蟾酥粉10.0Omg，分装于双层复合铝箔中，密封，检查装量差异限度为_2.80%?+6.70%,BP得单剂量包装蟾酥。
[0032]实施例4
[0033]取中华大蟾蜍耳后腺的白色浆液200g，过120目筛除去杂质。置冷冻干燥机中于预冷速率0.2 0C/min，预冷温度-40 °C，干燥室压力10帕，物料厚度I厘米，加热板温度35 °C条件下冻干12小时，粉碎过80目，得蟾酥细粉。检测活性成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量为9.13%，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为2.74mg计算蟾酥粉的单次服用剂量为30.0Omg，采用高精度自动粉末分装机分装于塑料瓶内，密封，检查装量差异限度为-2.93%?+5.57%,BP得单剂量包装蟾酥。
[0034]实施例5
[0035]取中华大蟾蜍耳后腺的白色浆液200g，加入2倍体积95%乙醇水溶液，搅拌均匀，过150目筛除去杂质。置冷冻干燥机中减压除去大部分乙醇，于预冷速率0.7°C/min，预冷温度-20°C，干燥室压力20帕，物料厚度0.1厘米，加热板温度30°C条件下冻干6小时，粉碎过120目，得蟾酥细粉。检测活性成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量为10.00%，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为10.0Omg计算蟾酥粉的单次服用剂量100.0Omg，采用高精度自动粉末分装机分装于玻璃瓶内，密封，检查装量差异限度为-4.70 %?+6.68 %，即得单剂量包装蟾酥。
[0036]实施例6
[0037]取黑框蟾蜍耳后腺的白色浆液200g，加入10倍体积白酒，搅拌均匀，过100目筛除去杂质。置冷冻干燥机中减压除去大部分乙醇，于预冷速率1.0 °C/min，预冷温度-50 °C，干燥室压力60帕，物料厚度3厘米，加热板温度40 °C条件下冻干24小时，粉碎过100目，得蟾酥最细粉。检测活性成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量为8.74%，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为4.37mg计算蟾酥粉的单次服用剂量为50.0Omg，精密称取单次服用剂量的蟾酥粉，分装于双层复合铝箔内，密封，检查装量差异限度为-3.26 %?+3.82 %，即得单剂量包装蟾酥。
[0038]实施例7
[0039]取中华大蟾蜍耳后腺的白色浆液200g，加入5倍体积50%乙醇水溶液，搅拌均匀，过200目筛除去杂质。检测活性成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量为0.25%，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为3.0mg计算蟾酥液的单次服用剂量为1.2ml，精密称取单次服用剂量的蟾酥液，采用自动分装机分装于铝罐内，置冷冻干燥机中减压除去大部分乙醇，于预冷速率2.0 0C/min，预冷温度_35 °C，干燥室压力150帕，加热板温度50 °C条件下冻干72小时，密封，检查装量差异限度为-3.81 %?+6.74%，S卩得单剂量包装蟾酥。
[0040]实施例8
[0041]取黑框蟾蜍耳后腺的白色浆液200g，加入4倍体积2饮用水，搅拌均匀，过150目筛除去杂质。置真空干燥机中于物料厚度I厘米，温度60 °C，真空度0.09兆帕条件下真空干燥，粉碎过100目，得蟾酥最细粉。检测活性成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量为8.00%，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为0.0Smg计算蟾酥粉的单次服用剂量为1.0Omg，精密称取单次服用剂量的蟾酥粉，分装于铝塑包装内，密封，检查装量差异限度为-11.03%?+9.47%,BP得单剂量包装蟾酥。
[0042]实施例9
[0043]取中华大蟾蜍耳后腺的白色浆液200g，加入5倍体积60%乙醇水溶液，搅拌均匀，过150目筛除去杂质。置真空干燥机中于物料厚度0.1厘米，温度80°C，真空度0.06兆帕条件下真空干燥，粉碎过100目，得蟾酥最细粉。检测活性成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量为7.20%，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为7.20mg计算蟾酥粉的单次服用剂量为100.00mg，精密称取单次服用剂量的蟾酥粉，采用高精度自动分装机分装于玻璃瓶内，密封，检查装量差异限度为-5.28%?+4.34%，即得单剂量包装蟾酥。
[0044]实施例10
[0045]取中华大蟾蜍耳后腺的白色浆液200g，加入4倍体积50%乙醇水溶液，搅拌均匀，过120目筛除去杂质。置真空干燥机中于物料厚度3厘米，温度40°C，真空度0.1兆帕条件下真空干燥，粉碎过120目，得蟾酥最细粉。检测活性成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量为7.60%，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为3.04mg计算蟾酥粉的单次服用剂量为40.0Omg，精密称取单次服用剂量的蟾酥粉，采用高精度自动分装机分装于玻璃瓶内，密封，检查装量差异限度为-6.27%?+5.38%，即得单剂量包装蟾酥。
[0046]实施例11对照实施例
[0047]取蟾蜍耳后腺的白色浆液200g，过150目筛除去杂质，置玻璃板上于阴凉处晾干，粉碎过100目，得蟾酥最细粉。检测活性成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量为6.43%。
[0048]以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
【主权项】
1.一种单剂量包装蟾酥，其特征在于，按照华蟾酥毒基和脂蟾毒配基总量0.08?1mg的成人单次服用剂量进行单剂量包装，装量差异限度以单剂量包装中蟾酥净重量I?10mg计小于等于±15 %。2.根据权利要求1所述的单剂量包装蟾酥，其特征在于，按照蟾酥中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量为0.5?5mg进行单剂量包装，装量差异限度以单剂量包装中蟾醉净重量10?50mg计小于等于± 10%。3.权利要求1或2所述的单剂量包装蟾酥的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)取中药材蟾酥，按国家标准检测有效成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量； 2)取检验合格的蟾酥，粉碎得蟾酥粉，加入小于等于蟾酥粉重量10倍的水、白酒或乙醇水溶液，搅拌均匀，得蟾酥膏； 3)根据华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量以及稀释倍数计算蟾酥膏的服用剂量，精密量取相应体积的蟾酥膏，分装于单剂量包装容器内，低温干燥，即得单剂量包装蟾酥;或，取蟾酥膏，低温干燥，粉碎，得蟾酥粉，检测蟾酥粉中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，计算蟾酥粉的服用剂量，分装于单剂量包装容器内，即得单剂量包装蟾酥。4.权利要求1或2所述的单剂量包装蟾酥的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)取中华大蟾蜍或黑框蟾蜍耳后腺、皮肤腺的白色浆液，得鲜蟾酥。取鲜蟾酥过100?200目筛除去杂质，得蟾酥膏；或取鲜蟾酥，加入小于等于蟾酥重量10倍量的水、白酒或乙醇水溶液，过100?200目筛除去杂质，的蟾酥膏； 2)检测蟾酥膏中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，计算蟾酥膏的服用剂量，精密量取相应体积的蟾酥膏，分装于单剂量包装容器内，低温干燥，即得单剂量包装蟾酥;或，取蟾酥膏低温干燥，粉碎，得蟾酥粉，检测蟾酥粉中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的总量，计算蟾酥粉的服用剂量，分装于单剂量包装容器内，即得单剂量包装蟾酥。5.权利要求3或4所述的单剂量包装蟾酥的制备方法，其特征在于，乙醇水溶液中乙醇的体积浓度小于等于95 %。6.权利要求3或4所述的单剂量包装蟾酥的制备方法，其特征在于，所述蟾酥膏的低温干燥为冷冻干燥、真空干燥和晾干中的一种或几种。7.权利要求6所述的单剂量包装蟾酥的制备方法，其特征在于，冷冻干燥的关键工艺条件为预冷速率0.2?2.0°C/min，预冷温度-15?-50°C，干燥室压力10?150帕，加热板温度30?50°C，物料厚度0.1?3厘米，干燥时间6?72小时。8.权利要求6所述的单剂量包装蟾酥的制备方法，其特征在于，真空干燥的关键工艺条件为温度40?-80°C，真空度0.06?0.1兆帕，物料厚度0.1?3厘米，干燥时间6?48小时。9.权利要求3或4所述的单剂量包装蟾酥的制备方法，其特征在于，所述蟾酥粉的细度为粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉、超细粉中的任何一种。
【文档编号】A61K35/65GK105902574SQ201610397030
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月3日
【发明人】茅仁刚, 代向向, 吴献荣
【申请人】四川仟源中药饮片有限公司, 山西仟源医药集团股份有限公司