包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有50mg至1000mg的重量并且包含至少0.1mg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分的口崩固体药物剂量单位。此剂量单位由以下组成：4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；20重量％至97重量％的C4?C12糖醇；0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分；和5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂。本发明的固体剂量单位尤其适于所述雌四醇组分的舌下给药、含服给药或唇下给药。
【专利说明】包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位
[0001]发明技术领域
[0002] 本发明提供具有50mg至1000 mg的重量并且包含至少0.1 mg的选自雌四醇、雌四醇 酯及其组合的雌四醇组分的口崩固体药物剂量单位。此剂量单位由以下组成：
[0003] · 4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：
[0004] -3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；
[0005] -20重量％至97重量％的〇4_(：12糖醇；
[0006] -0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分;和
[0007] · 5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂。
[0008] 本发明的固体剂量单位尤其适于所述雌四醇组分的舌下给药、含服给药或唇下给 药。
[0009] 本发明还提供制备前述固体剂量单位的方法。
[0010] 发明背景
[0011] 雌四醇是仅在怀孕期间由胎儿肝产生的人留体。在1965年，由Diczfalusy和同事 在怀孕妇女的尿液中发现这种天然激素。雌四醇具有含四个羟基的雌激素留体结构。通过 两种酶，即15α-和16α-羟化酶，在胎儿肝中从雌二醇和雌三醇合成雌四醇。在出生之后，新 生儿肝迅速失去其合成雌四醇的能力，因为不再表达这两种酶。
[0012] 雌四醇通过胎盘到达母体循环，并且已经在第9周的母体尿液中被检测到。在怀孕 的第二个三个月期间，在母体血浆中发现高水平，并且趋于怀孕末期，未缀合的雌四醇的浓 度稳定地升高至约lng/mL(>3nmol/L)。迄今为止，雌四醇的生理学功能是未知的。已经相当 广泛地研究了雌四醇作为用于胎儿安康的标记物的可能的用途。然而，由于在怀孕期间母 体雌四醇血浆水平的大的个体内变化和个体间变化，这似乎不是切实可行的。
[0013] 自2001年，已经广泛地研究雌四醇。在人类中，显示雌四醇具有高的且成剂量比例 的经口生物利用度以及约28小时的长的终末消除半衰期。来自体外研究的结果表明雌四醇 高度选择地结合于雌激素受体，优先受体的ERa形式，这与雌激素乙炔雌二醇和17β_雌二醇 不同。还与乙炔雌二醇、尤其与17β_雌二醇形成对比，雌四醇不结合于性激素结合球蛋白 (SHBG)，并且不刺激SHBG的体外产生。
[0014] 还在一系列预测性、良好验证的体内药理学大鼠模型中研究了雌四醇的性质。在 这些模型中，雌四醇呈现对阴道、子宫（子宫肌层和子宫内膜二者）、体重、骨质量、骨强度、 潮热的雌激素作用以及对排卵的雌激素作用(抑制）。雌四醇的所有这些作用是剂量依赖性 的，并且在可比较的剂量水平下具有最大的作用。令人惊讶地，雌四醇在与抗雌激素它莫西 芬及与卵巢切除术类似的程度和剂量水平下在DMBA乳腺瘤模型中预防肿瘤发展。已经在使 用人类乳腺癌细胞的体外研究中观察到在17β_雌二醇的存在下的雌四醇的这种抗雌激素 作用。
[0015] 雌四醇的含服给药、舌下给药或唇下给药在许多专利申请中提及，包括WO 2002/ 0894275、W0 2002/094276、W0 2002/094278和WO 2003/018026。用于含服给药、舌下给药或 唇下给药的含雌四醇的剂量单位未在这些公开案中描述。
[0016] WO 2010/033832描述了包含雌三醇化合物和药学可接受的基质材料的口服剂型， 其中当与口腔和/或舌下腔的唾液接触时该口服剂型在小于约300秒的时间内释放至少约 90%的雌三醇化合物。
[0017] US 6117446描述了用于给药留体活性剂的组合的含服剂量单位，包括可生物蚀解 的聚合物载体与治疗有效量的选自睾酮及其药学上可接受的酯的雄激素药剂、孕酮和雌激 素的压制片。实施例描述了通过彻底混合下列组分而制备的含服剂量单位:雌激素、孕激 素、雄激素、聚环氧乙烷、卡波姆和硬脂酸镁。接下来，凭借流化床制粒来对混合物制粒，并 且所获得的颗粒被压成片剂。
[0018] 在多个专利公开中已经描述了包含雌四醇的口服剂量单位。
[0019] WO 2002/094276描述了用于激素替代疗法的药物组合物，所述方法包括向需要此 类疗法的人给药有效量的雌四醇，所述组合物几乎不包含孕激素或抗孕酮。WO 2002/ 094276描述了基于以下配方制备重量为185mg的包含1.5mg雌四醇的雌四醇片剂：
[0021] WO 2002/094275描述雌四醇在增加女性的性欲的方法中的用途，所述方法向所述 女性给药有效量的雌四醇。提及到口服给药作为合适的给药方式。该专利申请描述了与WO 2002/094276相同的雌四醇片剂。
[0022] WO 2002/094279描述了雌四醇在雌性哺乳动物的避孕的方法中的用途，所述方法 包括以有效抑制排卵的量向有分娩能力的雌性动物口服给药所述雌激素组分和促雌激素 组分。在该国际专利申请中描述了 185mg雌四醇片剂的以下配方。
L〇〇24」WO 2003/041718描还/雌四醇在哺乳动物的微索晉代万法中的用途，所述方法包 括以有效预防或治疗雌激素过少的症状的量向哺乳动物口服给药雌四醇和促雌激素组分。 该专利申请描述了与WO 2002/094279相同的雌四醇片剂。
[0025] WO 2007/081206描述了雌四醇在治疗哺乳动物的急性血管病变的方法中的用途， 所述方法包括向所述哺乳动物口服给药，当需要时，向所述哺乳动物口服给药有效量的雌 四醇。该专利申请描述了制备硬胶囊，每个胶囊包含IOOmg雌四醇和25mg枸橼酸西地那非。 [0026] WO 2008/156365描述了雌四醇在新生儿的胎便吸入综合征(MAS)的治疗中的用 途，所述治疗包括在出生后7天内向该新生儿给药有效量的雌激素。该国际专利申请描述了 用于新生儿的包含至少Iyg雌激素的栓剂，所述栓剂的特征还在于小于I Omm的最大直径和 小于〇.5g的重量。在该栓剂中包含的赋形剂可以基于在体温融化的脂质材料，或其可以基 于当与水接触时溶解或崩解的亲水性组分。
[0027] 发明概述
[0028]本发明提供包含雌四醇组分的口崩固体药物剂量单位。所述剂量单位包含高载荷 的雌四醇组分，并且在含水环境中迅速释放雌四醇。所述固体剂量单位易于制备并且非常 适于舌下给药、含服给药或唇下给药。舌下给药、含服给药和唇下给药都具有所述雌四醇组 分不必经过消化系统并且避免首过肝暴露的优势。
[0029]本发明的固体剂量单位具有50mg至1000 mg的重量并由以下组成：
[0030] · 4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：
[0031] _3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；
[0032] -20重量％至97重量％的〇4-&2糖醇；
[0033] -0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分；
[0034] · 5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂；
[0035] 所述固体剂量单位包含至少0.1 mg的所述雌四醇组分。
[0036] 所述雌四醇组分向唾液中的迅速且完全的溶出对于经由所述固体剂量单位的舌 下给药、含服给药和唇下给药而有效递送所述组分而言是必要的。尽管发明人不希望受理 论限制，但确信包含所述雌四醇组分和所述糖醇的颗粒有助于在舌下给药、含服给药或唇 下给药期间使所述雌四醇组分有效地释放到唾液中。当与唾液接触时，所述赋形剂或所述 剂量单位迅速溶解，由此释放包含所述雌四醇组分和所述糖醇的颗粒。这些颗粒一旦释放 就由于所述糖醇的水溶解性而迅速崩解，由此使得所述雌四醇组分分散在唾液中。随后，所 述雌四醇组分通过口腔内的粘膜组织而被快速吸收，并且进入血液循环。
[0037] 本发明还提供制备前述的固体剂量单位的方法，所述方法包括以下步骤：
[0038] ?提供所述雌四醇组分、所述(：4_(：12糖醇和所述任选存在的一种或多种其他药学 可接受的成分的热的可栗送的混合物，所述热的可栗送的混合物具有至少l〇5°C的温度；
[0039] ?将所述热的可栗送的混合物冷却以固化C4-C12糖醇并且在所述冷却之前或之后 使所述可栗送的混合物破碎以产生固体颗粒；
[0040] ?将所述固体颗粒与所述一种或多种药学可接受的赋形剂混合;以及 [0041 ]将所述混合物形成为固体剂量单位。
【附图说明】
[0042]图la、lb、lc和Id描述了所获得的关于两种不同的含雌四醇和甘露醇的颗粒、关于 雌四醇一水合物以及关于甘露醇的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0043] 图2示出当前述的颗粒、雌四醇一水合物和甘露醇中的每一种在25°C下经历X-射 线粉末衍射分析时获得的衍射图谱。
[0044] 图3示出当雌四醇一水合物在40°C和170°C下经历X-射线粉末衍射分析时获得的 衍射图谱。
[0045] 发明详述
[0046]本发明的第一方面涉及具有50mg至1000 mg的重量的口崩固体药物剂量单位，所述 剂量单位由以下组成：
[0047] · 4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒：
[0048] -3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；
[0049] -20重量％至97重量％的〇4-&2糖醇；
[0050] -0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分；
[0051] · 5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂；
[0052] 所述固体剂量单位包含至少0.1 mg的所述雌四醇组分。
[0053] 本文所用的术语，四醇"是指1，3,5(10)_雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇或15α-羟 雌三醇以及雌四醇的水合物如雌四醇一水合物。
[0054]本文所用的术语"颗粒"是指直径为20μπι至500μπι的颗粒。当评估在所述固体剂量 单位内的颗粒的直径时，应理解所述颗粒可以直接彼此接触，尤其是在通过例如压缩来制 备所述剂量单位的情况下。
[0055] 本文所用的术语"糖醇"是指具有通式H(HchO)J^C6H11O6-CH 2-(HCHO)C1H的多元 醇。大部分糖醇具有5碳或6碳链，因为它们分别衍生于戊糖(五碳糖)和己糖(六碳糖）。其他 糖醇可以衍生自二糖，并且通常包含11或12个碳原子。包含12个碳原子的糖醇的实例包括 葡萄糖甘露醇和葡萄糖山梨醇。赤藓醇是天然存在的仅包含4个碳原子的糖醇。
[0056] 本文所用的术语"舌下"是指其中所述雌四醇组分通过舌下的组织扩散进入血液 的药理学给药途径。
[0057] 本文所用的术语"含服"是指其中所述雌四醇组分通过颊前庭的组织扩散进入血 液的药理学给药途径，所述颊前庭即在颊部的内层(颊粘膜)与牙齿/牙龈之间的口腔内区 域。
[0058] 本文所用的术语"唇下"是指其中所述雌四醇组分被放置在嘴唇与齿龈之间的药 理学给药途径。
[0059] 本文所用的术语"固体分散体"是指包含分散或溶解在固体载体基质内的雌四醇 组分的组合物。不同类型的固体分散体可以基于所述雌四醇组分和所述载体的物理形式进 行区分。所述雌四醇组分以相分离的（phase-separated)结晶或非晶颗粒的形式悬浮于所 述载体中，或其以（非晶）药物和载体的均质分子混合物的形式存在。所述载体可以以非晶 或结晶形式存在。对固体分散体的更多信息可以得自Wi Iliams等人，Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development，Pharmacological Reviews(2013)65,416-445。
[0060] 本发明所包括的固体剂量单位的实例包括片剂、糖衣丸、锭剂和膜剂。根据优选的 实施方案，所述剂量单位为片剂，最优选为压制片。
[0061 ] 所述固体剂量单位通常具有60mg至900mg的重量，更优选具有75mg至750mg的重 量，并且最优选具有IOOmg至500mg的重量。
[0062] 本发明的固体剂量单位提供了这样的优势：当将所述剂量单位引入口腔并与唾液 接触时，所述雌四醇组分迅速释放。可以使用实施例中描述的溶出测试来测定所述雌四醇 组分从所述剂量单位的释放速率。当经历前述的溶出测试时，本发明的固体剂量单位在5分 钟后通常释放至少50%、更优选至少70%且最优选至少80%的所述雌四醇组分。
[0063] 包含所述雌四醇组分和所述糖醇的颗粒通常占所述剂量单位的5重量％至90重 量％。更优选地，所述颗粒占所述剂量单位的8重量％至75重量％，更优选10重量％至50重 量％。
[0064] 包含所述雌四醇组分和所述糖醇的颗粒优选具有30μπι至200μπι的体积加权平均尺 寸，更优选具有40μπι至150μπι的体积加权平均尺寸，并且最优选具有50μπι至120μπι的体积加 权平均尺寸。
[0065] 所述颗粒通常包含5重量％至50重量％、更优选6重量％至30重量％且最优选7重 量％至25重量％的所述雌四醇组分。
[0066] 所述C4-C12糖醇通常以30重量％至95重量％、更优选50重量％至94重量％且最优 选75重量％至93重量％的浓度包含于所述颗粒中。
[0067] 如果所述颗粒包含至少50重量％、更优选至少65重量％且最优选至少75重量％的 水溶性结晶基质，则加快所述雌四醇组分从所述颗粒向唾液中的释放。
[0068] 所述固体剂量单位优选包含至少1重量％、更优选2重量％至40重量％且最优选 2.2重量％至15重量％的所述雌四醇组分。
[0069 ]包含在所述固体剂量单位内的所述雌四醇组分的量的范围优选为0.3mg至I OOmg、 更优选0 · 5mg至40mg且最优选Img至20mg。
[0070]本发明的雌四醇组分优选地选自雌四醇；雌四醇的酯，其中至少一个羟基的氢原 子已经被1-25个碳原子的烃的羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基取代;及其组合。甚至更优选 地，所述雌四醇组分是雌四醇(包括雌四醇水合物）。最优选地，所述雌四醇组分是无水雌四 醇。
[0071] 无水雌四醇提供这样的优势：其与雌四醇一水合物相比更迅速地溶解到唾液中。 对于结晶无水雌四醇而言尤其如此，结晶无水雌四醇与结晶雌四醇一水合物相比显著更迅 速地溶解在唾液中。
[0072] 无水雌四醇是高度吸湿的。然而，发明人已经发现，包含在本发明的固体剂量单位 的颗粒中的无水雌四醇是高度稳定的，即，其即使在所述剂量单位保持与大气直接接触数 周的情况下仍是无水的。
[0073] 所述雌四醇组分优选地以结晶形式包含在所述颗粒中。
[0074] 根据特别优选的实施方案，所述颗粒包含所述雌四醇组分在含所述C4-C12糖醇的 基质中的固体分散体。典型地，含所述雌四醇组分的分散相具有小于5μπι、更优选小于500nm 且最优选小于250nm的体积加权平均直径。
[0075]所述含雌四醇的颗粒优选地包含选自甘露醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇（isomalt)及 其组合的C4-C12糖醇。甚至更优选地，所述糖醇选自甘露醇、赤藓醇及其组合。最优选地，所 述糖醇是甘露醇。
[0076] (：4-&2糖醇优选地以结晶形式包含在所述颗粒中。
[0077] 所述雌四醇组分和所述C4-C12糖醇通常以1:1至1:50、更优选2:3至1:25且最优选 1:2至1:10的重量比包含在所述颗粒中。
[0078]除了所述雌四醇组分和所述C4-C12糖醇之外，所述颗粒还可以包含一种或多种其 他药学可接受的成分。此类其他药学可接受的成分的实例包括留体激素(不同于所述雌四 醇组分）、维生素、崩解剂、粘膜粘附剂、填充剂及其组合。典型地，所述一种或多种其他药学 可接受的成分占所述颗粒的不超过30重量％、优选不超过15重量％且最优选不超过5重 量％。
[0079] 本发明的固体剂量单位优选包含0.05mg至10mg、更优选0.1 mg至5mg的一种或多种 孕激素，优选一种或多种选自以下的孕激素:孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、醋酸炔诺 酮(ΝΕΤΑ)、地屈孕酮、屈螺酮、3-β-羟基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯（=依托孕烯）、17-去乙酰 基诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮、地美 孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、地美炔酮、炔孕酮、二醋酸炔诺醇、醋酸氟孕酮、 gastrinon、孕二稀酮、孕三稀酮、轻甲基孕酮、轻孕酮、利奈孕酮（=炔雌稀醇）、美屈孕酮、 甲羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、烯诺孕酮、诺美孕酮、醋酸诺美孕酮(NOMAC)、炔诺酮（=诺 赛甾酮）、异炔诺酮、炔诺孕酮(包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮）、诺孕烯酮、甲基诺龙、孕 酮、奎孕酮、（17α)-17_羟基-11-亚甲基-19-去甲孕留-4，15_二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、曲 美孕酮、苯乙酮缩二轻孕酮(algestone acetophenide)、稀诺孕酮、普美孕酮、17-羟基孕酮 酯、19-去甲-17-羟基孕酮、17α-乙炔基-睾酮、17α-乙炔基-19-去甲-睾酮、d-17f3-乙酰氧 基_13β_乙基-17α-乙炔基-雌-4-稀_3_酮月亏（d-17beta-acetoxy-13beta-ethyl_17alpha-ethinyl-gon-4-en-3_one oxime)以及这些化合物的前药。优选地，根据本发明而使用的一 种或多种孕激素选自孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、孕二烯酮、地诺孕素、左炔诺孕酮、诺孕酯、 炔诺酮、醋酸炔诺酮(NETA)、诺美孕酮、醋酸诺美孕酮(N0MAC)、屈螺酮、曲美孕酮、烯诺孕酮 和地屈孕酮。
[0080] 本发明的固体剂量单位优选包含0.05mg至lOOmg、更优选0.1 mg至50mg的一种或多 种雄激素，优选一种或多种选自以下的雄激素：睾酮、脱氢表雄酮（DHEA);硫酸DHEA (DHEAS);睾酮酯（例如，^ 酸睾酮、丙酸睾酮、苯基丙酸睾酮、异己酸睾酮、庚酸睾酮、 testosterone bucanate、癸酸睾酮、睾酮环丁酯（testosterone buciclate));甲睾酮；美 睾酮；司坦唑醇；雄烯二酮；二氢睾酮；二氢雄留酮；美替诺龙；氟甲睾酮；羟甲睾酮； methandrostenolol ;MENT，以及这些化合物的前药。更优选地，所述一种或多种雄激素选自 睾酮、DHEA 和 MENT。
[0081] 在所述固体剂量单位中与所述颗粒组合的所述一种或多种药学可接受的赋形剂 优选包括以下赋形剂中的一种或多种:C4-C 12糖醇、交聚维酮、（低取代)羟丙基纤维素、交联 羧甲纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠及其组合。 根据特别优选的实施方案，前述的赋形剂一起占所述一种或多种药学可接受的赋形剂的至 少50重量％、更优选至少80重量％且最优选至少85重量％。
[0082] 根据特别优选的实施方案，除了含所述雌四醇组分的所述颗粒之外还包含在所述 固体剂量单位中的所述一种或多种药学可接受的赋形剂还包括大量的C 4-C6糖醇。有利地， C4-C6糖醇占所述一种或多种药学可接受的赋形剂的20重量％至90重量％、更优选30重量％ 至70重量％且最优选35重量％至65重量％。
[0083] 后一 C4-C6糖醇优选地选自甘露醇、木糖醇及其组合。根据特别优选的实施方案，甘 露醇占除了所述颗粒之外还包含在所述固体剂量单位中的一种或多种药学可接受的赋形 剂的15重量％至70重量％、更优选25重量％至60重量％。
[0084]根据另一优选的实施方案，所述固体剂量单位包含5重量％至50重量％、更优选8 重量％至40重量％且最优选10重量％至30重量％的选自交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲纤维素钠和结晶纤维素及其组合的崩解剂。根据特别优选的实施方案，所述崩解 剂选自交聚维酮、结晶纤维素及其组合。
[0085] 除了含所述雌四醇组分的所述颗粒之外还包含在所述固体剂量单位中的所述一 种或多种药学可接受的赋形剂优选地包含至少30重量％、更优选至少50重量％的颗粒的所 述一种或多种药学可接受的赋形剂，所述颗粒包含分散在含C 4-C6糖醇的基质中的崩解剂。 优选地，这些颗粒包含10重量％至50重量％的所述崩解剂和40重量％至90重量％的所述 C4-C6糖醇。甚至更优选地，前述的颗粒包含10重量％至50重量％的所述崩解剂和40重量％ 至85重量％的甘露醇。前述的颗粒典型地具有50μπι至300μπι、最优选70μπι至200μπι的体积加 权平均粒径。F-Melt?(Fuji Chemical Industry Co.)是包含分散在含C4-C6糖醇(甘露醇 和木糖醇）的基质中的崩解剂的可商购粒状材料的实例。LuciiflasM) (BASF)是包含分散在 C4-C6糖醇(甘露醇)基质中的崩解剂的可商购粒状材料的另一实例。
[0086] 本发明的另一方面涉及前述的固体剂量单位在医学治疗中、在女性激素替代疗法 中或在女性避孕中的用途，所述用途包括所述剂量单位的舌下给药、含服给药或唇下给药。 其中可以适当地使用本发明的固体剂量单位的医学治疗的实例包括骨质疏松症的治疗以 及在子宫内膜异位症、乳腺癌或前列腺癌中的雌激素反加治疗（estrogen add-back treatment)。根据优选的实施方案，所述固体剂量单位用于女性激素替代疗法或女性避孕。 更优选地，所述固体剂量单位用于女性激素替代疗法，尤其用于治疗外阴阴道萎缩和/或血 管舒缩症状。
[0087] 为了治疗外阴阴道萎缩，优选地以足以提供至少0.05mg的所述雌四醇组分的量给 药所述剂量单位。更优选地，给药的剂量单位提供至少〇. Img、更优选至少0.2mg的所述雌四 醇组分。在外阴阴道萎缩的治疗中，优选地以提供不超过5mg、更优选不超过2mg且最优选不 超过Img的所述雌四醇组分的量给药所述剂量单位。
[0088] 为了治疗血管舒缩症状，优选地以足以提供至少Img的所述雌四醇组分的量给药 所述剂量单位。更优选地，给药的剂量单位提供至少2mg、最优选至少5mg的所述雌四醇组 分。在血管舒缩症状的治疗中，优选地以提供不超过IOOmg、更优选不超过40mg且最优选不 超过20mg的所述雌四醇组分的量给药所述剂量单位。
[0089] 典型地，所述固体剂量单位的这些用途包括在至少1周、优选至少2周的时段内每 天一次给药所述剂量单位。在这些时段内，优选地给药所述固体剂量单位以提供至少 0.05mg、更优选0.1 mg至40mg且最优选0.2mg至20mg的所述雌四醇组分的日剂量。
[0090] 为了治疗外阴阴道萎缩，优选地给药所述剂量单位以提供至少0.05mg的所述雌四 醇组分的日剂量。更优选地，给药所述剂量单位以提供0.1 mg至5mg、更优选0.2mg至2mg的所 述雌四醇组分的日剂量。
[0091] 为了治疗血管舒缩症状，优选地给药所述剂量单位以提供至少Img的所述雌四醇 组分的日剂量。更优选地，给药所述剂量单位以提供2mg至20mg、更优选5mg至40mg的所述雌 四醇组分的日剂量。
[0092] 本发明的又一方面涉及制备先前本文所述的固体剂量单位的方法，所述方法包括 以下步骤：
[0093] ?提供所述雌四醇组分、所述(：4_(：12糖醇和所述任选存在的一种或多种其他药学 可接受的成分的热的可栗送的混合物，所述热的可栗送的混合物具有至少l〇5°C的温度；
[0094] ?将所述热的可栗送的混合物冷却以固化C4-C12糖醇并且在所述冷却之前或之后 使所述可栗送的混合物破碎以产生固体颗粒；
[0095] ?将所述颗粒与所述一种或多种药学可接受的赋形剂混合;以及
[0096] ?将所述混合物形成为固体剂量单位。
[0097] 在本发明的方法中采用的雌四醇组分优选是雌四醇(包括雌四醇水合物）。甚至更 优选地，所述雌四醇组分选自无水雌四醇和雌四醇一水合物。最优选地，所述雌四醇组分是 雌四醇一水合物。
[0098]发明人已经出乎意料地发现本发明的方法能够由雌四醇一水合物起始来制备包 含无水雌四醇的固体剂量单位。确信在升高的温度下制备所述热的可栗送的混合物时，雌 四醇一水合物被脱水成其无水形式。
[0099] 在所述制备方法中采用的C4-C12糖醇优选地选自甘露醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇及 其组合。甚至更优选地，所述糖醇选自甘露醇、赤藓醇及其组合。最优选地，所述糖醇是甘露 醇。
[0100] 所述热的可栗送的混合物可以适当地通过以下制备:将包含所述雌四醇组分和所 述C4-C12糖醇的掺合物加热到高于所述C4-C12糖醇熔点的温度，例如加热到至少160°C、更优 选至少170 °C且最优选至少180 °C的温度。
[0101]或者，可以将所述(：4-(：12糖醇加热到高于所述糖醇熔点的温度(例如，加热到至少 160°C、优选至少170°C且最优选至少180°C的温度），此后向所述糖醇添加所述雌四醇组分。
[0102] 所述热的可栗送的混合物典型地具有至少160°C、优选至少170°C且最优选至少 180°C的温度。
[0103] 根据特别优选的实施方案，将包含所述雌四醇组分的所述热的可栗送的混合物的 温度维持低于所述雌四醇组分的熔点。典型地，所述热的可栗送的混合物的温度被维持低 于240°C、更优选低于230°C且最优选低于225°C。
[0104] 所述热的可栗送的混合物优选地被彻底混合以将所述雌四醇组分以非常细的颗 粒形式均匀地分散遍及熔融的糖醇。
[0105] 根据本发明的方法的特别优选的实施方案，使所述热的可栗送的混合物经历喷射 冷却以产生所述固体颗粒。此处，术语"喷射冷却"是指这样的操作，其中将所述可栗送的混 合物喷射到冷的空气中和/或喷射到冷表面上，并且其中从喷射颗粒向所述冷的空气和/或 冷表面热量传递使这些颗粒固化。
[0106] 颗粒及一种或多种药学可接受的赋形剂的混合物形成固体剂量单位优选地包括 该混合物的压实。
[0107] 压实性是粉末床形成有机械强度的片剂的能力，而压缩性是粉末床被压缩且因此 体积降低的能力。适于药物粉末的压实由以下组成：由于施加的力而造成的两相(粒状固 体-气体)体系的压缩和固结的同步过程。固结是指由颗粒/颗粒相互作用而导致的材料的 机械强度的增加。
[0108] 通过本发明的方法获得的固体剂量单位可以不同方式包装。优选地，所述剂量单 位被包装在包含至少14个剂量单位的泡罩包装中。
[0109] 本发明进一步经由以下非限制性实施例来阐明。 实施例
[0110] 实施例1
[0111] 通过以下描述的方法来制备包含2.5重量％雌四醇的片剂。
[0112]甘露醇(熔点168°C)在热浴的辅助下被加热到200°C。在搅拌下向熔融的甘露醇逐 渐添加雌四醇一水合物粉末（质量加权平均直径~75μπι)，直至混合物包含重量比为1:5的 雌四醇和甘露醇。
[0113] 将熔融的混合物以3g/min的速率引入喷射冷却器(ProCept R&D喷射干燥器）中。 同时将温度为5°C的冷却空气以5001/min的速率引入。使用4.71/min的喷嘴空气流，将熔融 的混合物通过内直径为1.2_的双流体喷嘴引入喷射冷却器中。
[0114]如此获得的颗粒具有约100μπι的质量加权平均直径。
[0115] 使用前述的甘露醇-雌四醇颗粒基于表1中示出的配方来制备压片混合物。
[0116] 表1
[0118] 1包含甘露醇、木糖醇、微晶纤维素和交聚维酮
[0119] 将颗粒和赋形剂在自由落体混合器中混合15分钟，然后使用Excenter压机压制成 I OOmg的片剂。每片包含2.5mg的雌四醇。
[0120]片剂的HPLC分析显示片剂中的杂质水平非常低。
[0121] 实施例2
[0122] 通过以下描述的方法来制备包含2.49重量％雌四醇的片剂。
[0123] 通过实施例1中描述的操作制备包含重量比为1:10的雌四醇和甘露醇的颗粒。
[0124] 使用前述的颗粒基于表2中示出的配方来制备压片混合物。
[0125] 表2
[0127] 将颗粒和赋形剂在自由落体混合器中混合15分钟，然后使用Excenter压机压制成 IOOmg的片剂。每片包含约2.5mg的雌四醇。
[0128] 片剂的HPLC分析显示片剂中的杂质水平非常低。
[0129] 实施例3
[0130] 使实施例1的片剂经历以下描述的溶出测试。
[0131] 溶出装置
[0132] ?桨式和篮式溶出测试仪VanKel VK 7010或VK 7025,自动取样器VK 8000， I OOOmL溶出容器和多孔微米过滤器(35p in)
[0133] 溶出介质
[0134] ?将9000ml去矿质水转移到10000ml的容量瓶中。
[0135] ?添加68.05g的KH2PO4和8.96g的NaOH并搅拌溶液，直至全部溶解。
[0136] ?将溶液混合并在必要时用NaOH或磷酸将pH调节到6.8,并且用去矿质水补足体 积。
[0137] 溶出操作
[0138] ?将900ml溶出介质转移到桨式装置的每一容器中。
[0139] ?装配该装置，使介质升温至37±0.5°C，并移除温度计。
[0140] ?将一个片剂放在6个容器中每一个容器的底部，然后开始桨的旋转。
[0141] ?立即开始桨的旋转。
[0142] ?使用50rpm的搅拌速度。
[0143] ?在5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟和90分钟后从溶出容 器中取5ml的样品用于完整的溶出曲线。从溶出介质的表面与桨叶的顶部之间且离容器壁 不少于IOmm的中间位置取样。不用新鲜的溶出介质替换被移除的溶出体积。
[0144] 使用雌四醇原液作为参照，通过HPLC测定样品中的雌四醇浓度。
[0145] 流动相(MP)磷酸盐缓冲液的制备
[0146] ?将1.15g的NH4H2P〇4(10mM)转移到1000 ml去矿质水中，将其溶解，并用磷酸将pH 调节到3.0。
[0147] HPLC 装置
[0148] · Al I iance 2695Separat ions组件，其由四元溶剂递送系统（quaternary solvent delivery system)、可变体积进样器、温度受控自动取样器、柱式恒温器和光电二 极管矩阵检测器2996 (均是Waters的)组成
[0149] ?分析柱：Symmetry C18,3.9X 150mm,dp = 5ym(购自Waters)
[0150] ?保护柱：Security guard columg C18,4X3mm(Phenomenex)
[0151] ?流量：I .OmL/min
[0152] ?检测：UV@280nm
[0153] ?柱温度：30°C
[0154] ?自动取样器温度：10 tC
[0155] ?进样体积：IOOyL
[0156] ?运行时间：12min
[0157] 洗脱梯度
[0161] 实施例4
[0162 ]使实施例2的片剂经历实施例3中描述的溶出试验。
[0163] 重复三次进行溶出试验。由此获得的平均结果示于表4中。
[0164] 表4 LUl 66 J 买施例5
[0167] 通过差示扫描量热法(DSC)来分析实施例1和2中描述的包含雌四醇和甘露醇的颗 粒。使雌四醇一水合物和甘露醇经历相同的DSC分析。这些DSC分析的结果示于图Ia至Id中。
[0168] 雌四醇一水合物的DSC曲线（图Ib)显示在70 °C至125 °C之间发生雌四醇一水合物 的脱水，然后在241.5°C附近无水雌四醇熔融。当熔融时无水雌四醇分解。
[0169] 从这些图可以推断，甘露醇以结晶形式存在于颗粒中，而且雌四醇以无水结晶形 式存在。
[0170] 实施例6
[0171] 使实施例1和2的颗粒、雌四醇一水合物以及甘露醇在25 °C经历X-射线粉末衍射分 析。结果示于图2中。实施例1和2的颗粒的衍射图谱分别描述为图谱2和1。雌四醇一水合物 和甘露醇的衍射图谱分别描述为图谱3和4。
[0172] 此外，使雌四醇一水合物在40°C和170°C下经历x-射线粉末衍射分析。结果示于图 3中。在40 °C获得的衍射图谱对应于图谱2。在170 °C获得的衍射图谱对应于图谱1。
[0173] 所有样品表现出布拉格峰，其指示样品的结晶度。
[0174] 甘露醇的衍射图是β-多晶型物的衍射图。
[0175] 实施例1和2的颗粒的衍射图表现出布拉格峰，其不同于雌四醇一水合物的衍射图 以及甘露醇的衍射图，这指示在喷射冷却期间或之后形成不同的相（晶型）。
[0176] 在40°C和170°C的雌四醇一水合物的衍射图指示当该一水合物在较高温度下脱水 后形成不同的晶体结构。
[0177] 实施例7
[0178] 通过以下描述的方法来制备包含IOmg雌四醇的200mg片剂。
[0179] 甘露醇(熔点168°C)在热浴的辅助下被加热到200°C。在搅拌下向熔融的甘露醇逐 渐添加雌四醇一水合物粉末（质量加权平均直径~75μπι)，直至混合物包含重量比为1:9的 雌四醇和甘露醇。
[0180] 将熔融的混合物以15g/min的速率引入喷射冷却器(ProCept R&D喷射干燥器）中。 同时将温度为5°C的冷却空气以2501/min的速率引入。使用Π /min的喷嘴空气流，将熔融的 混合物通过内直径为1.2_的双流体喷嘴引入喷射冷却器中。
[0181 ]如此获得的颗粒具有约90μπι的质量加权平均直径。
[0182] 使用前述的甘露醇-雌四醇颗粒基于表5中示出的片剂配方来制备压片混合物。
[0183] 表5
[0185] 1喷雾干燥的乳糖(购自DFE Pharma)
[0186] 2包含甘露醇(90重量％ )、交聚维酮(5重量％ )和聚乙酸乙稀酯(5重量％ )
[0187] 在V-搅拌器中以15rpm将颗粒和赋形剂混合15分钟。接下来，经800μηι Retsch筛来 筛混合物。在过筛之后，将掺合物再次转移至V-搅拌器并再次以15rpm混合15分钟。
[0188] 随后在Korsch XPl单冲压片机上，使用6.5mm直径和0.26冲帽深度的圆形冲头压 缩掺合物。调节填充深度以产生200mg的片剂重量。将速度设定为30冲程/分钟。使用变化的 不同压缩力来压缩掺合物。压片设置的概况在表6中给出。
[0189] 表6
[0191] 根据第八版欧洲药典中描述的方案来测定如此获得的片剂的抗压碎性、脆碎度和 崩解时间。
[0192] 这些测定的结果示于表7中。
[0193] 表7
[0195] 实施例8
[0196] 进行随机、非盲、单剂量、两期、交叉药代动力学研究，以比较以两个IOOmg片剂(各 自包含5mg雌四醇并具有与实施例7中描述的片剂相同的组成)形式给药的IOmg雌四醇的舌 下生物利用度与包含在含IOmg雌四醇的83mg片剂中的雌四醇的口服利用度。在禁食条件下 向健康的女性绝经后志愿者舌下和口服给药这些片剂。
[0197] 基于以下标准来选择12名健康的绝经后女性个体：高加索人种，年龄45岁至65岁 (包括端值），不吸烟者或过去吸烟者(在给药前至少6个月），身体质量指数(BMI) = IS.5kg/ m2至30kg/m2 (在筛选时包括端值）。
[0198] 在研究的第一期和第二期开始时，在上午07:00至上午07:28之间，6名个体通过给 药两个雌四醇片剂(片重100mg，每片5mg雌四醇)而接受单剂量的雌四醇舌下制剂，并且6名 个体通过给药一个雌四醇片剂（片重83mg，10mg雌四醇）而接受单剂量的口服雌四醇制剂， 与200ml水一起服用。
[0199] 要求个体在片剂给药之前禁食至少10小时，并且在给药后禁食至少4小时。在药物 给药之前的1小时内，不允许喝水或喝饮料。在片剂给药之前1小时以及片剂给药之后2小 时，个体接受200ml水。从片剂给药后的4小时起，个体自由地喝水和喝果茶。在片剂给药之 前10.5小时以及片剂给药之后4小时、6小时、9小时和13小时提供标准餐。
[0200] 在第一期和第二期中发生的事件的顺序示于表8中：表8
[0202] 在该研究中使用的血液和尿液取样方案示于表9中。
[0203] 表 9
[0205] 经由HPLC/MS/MS测定在采集的血液样品中的雌四醇浓度。还在HPLC/MS/MS的辅助 下测定尿液样品中的葡萄糖苷酸化雌四醇(D-环)的浓度。
[0206]这些分析的结果表明舌下给药的雌四醇的生物利用度与口服给药的雌四醇相当， 甚至优于口服给药的雌四醇。此外，数据表明舌下给药的雌四醇与口服给药的雌四醇相比 具有更早的生物利用度。舌下给药的雌四醇对肝功能参数的影响较小。
【主权项】
1. 具有50mg至lOOOmg的重量的口崩固体药物剂量单位，所述剂量单位由以下组成： ? 4重量％至95重量％的由以下组成的颗粒： -3重量％至80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分； -20重量％至97重量％的〇4-&2糖醇； -0重量％至45重量％的一种或多种其他药学可接受的成分； ? 5重量％至96重量％的一种或多种药学可接受的赋形剂； 所述固体剂量单位包含至少〇. lmg的所述雌四醇组分。2. 权利要求1的固体剂量单位，其中所述雌四醇组分是雌四醇，优选无水雌四醇。3. 权利要求1或2的固体剂量单位，其中所述颗粒占所述剂量单位的5重量％至90重 量％。4. 前述权利要求中任一项的固体剂量单位，其中所述颗粒具有30μηι至200μηι、优选40μηι 至150μπι的体积加权平均尺寸。5. 前述权利要求中任一项的固体剂量单位，其中所述C4-C12糖醇选自甘露醇、赤藓醇、 异麦芽酮糖醇及其组合。6. 前述权利要求中任一项的固体剂量单位，其中所述一种或多种药学可接受的赋形剂 包含至少30重量％的颗粒的所述一种或多种药学可接受的赋形剂，所述颗粒包含分散在含 C4-C6糖醇的基质中的崩解剂。7. 权利要求8的固体剂量单位，其中所述颗粒包含10重量％至50重量％的崩解剂和40 重量％至90重量％的〇4_&2糖醇。8. 权利要求9的固体剂量单位，其中所述崩解剂选自交聚维酮、羟丙基纤维素、交联羧 甲纤维素钠和结晶纤维素及其组合。9. 权利要求8至10中任一项的固体剂量单位，其中所述C4-C6糖醇选自甘露醇、木糖醇及 其组合。10. 前述权利要求中任一项的固体剂量单位，其中所述固体剂量单位包含〇.〇5mg至 l〇mg孕激素。11. 用于医学治疗的用途或用于女性激素替代疗法的用途的前述权利要求中任一项的 固体剂量单位，所述用途包括所述剂量单位的舌下给药、含服给药或唇下给药。12. 权利要求11的用于所述用途的固体剂量单位，所述用途包括在至少1周的时段内每 天一次给药。13. 女性避孕的方法，所述方法包括舌下、含服或唇下给药权利要求1至10中任一项的 剂量单位。14. 权利要求13的方法，所述方法包括在至少1周的时段内每天一次给药。15. 制备权利要求1至10中任一项的固体剂量单位的方法，所述方法包括以下步骤： ?提供所述雌四醇组分、所述C4-C12糖醇和所述任选存在的一种或多种其他药学可接 受的成分的热的可栗送的混合物，所述热的可栗送的混合物具有至少105°C的温度； ?将所述热的可栗送的混合物冷却以固化〇4_(：12糖醇并且在所述冷却之前或之后使所 述可栗送的混合物破碎以产生固体颗粒； ?将所述颗粒与所述一种或多种药学可接受的赋形剂混合；以及 ?将所述混合物形成为固体剂量单位。16. 权利要求15的方法，其中所述可栗送的混合物具有至少160°C、优选180 °C至240°C 的温度。17. 权利要求15或16的方法，其中使所述热的可栗送的混合物经历喷射冷却以产生所 述固体颗粒。
【文档编号】A61K31/56GK105979935SQ201480075244
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2014年12月10日
【发明人】J·J·普拉图, H·J·T·科尔林格本宁克
【申请人】多内斯塔生物科学股份有限公司