全麻素在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种全麻素在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。所述的全麻素由0.3份～99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。实验证明全麻素能明显降低血脂、提高血清NO含量、降低ET?1含量，并抑制斑块进展，效果优于大麻二酚，具有明确的治疗动脉粥样硬化的作用，市场应用前景良好。
【专利说明】
全麻素在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于工业大麻利用技术领域，具体地说是设及一种W工业大麻为主要原料 制备得到的药物组合物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 大麻的种植历史悠久，古代大麻主要用于制作加工绳索、渔网、服装和造纸原料， W及油脂、食品等。随着社会的发展和进步，人们发现大麻中含有一种毒性成分（四氨大麻 酪)可使人致幻成癒，欧美许多国家曾在相当长时期内禁种大麻。由于大麻的经济利用价值 高，到20世纪80年代，一些欧洲国家研究培育出了低毒大麻品种并获得推广种植。1990年欧 共体率先紧急修订农业政策，废除了禁种大麻的禁令，开始恢复大麻的生产和研究。随后美 国、加拿大、澳大利亚等国解除了大麻种植的禁令，全球大麻种植面积和纤维产量有了迅速 增长，欧美国家对工业大麻的开发利用再次掀起，国际市场对生态大麻的需求也在迅速增 长。根据大麻的经济属性，为充分利用其为人类服务，1988年联合国明确规定不具备提取毒 性成分（四氨大麻酪THC)价值或直接作为毒品吸食的，专供工业用途的原料大麻，工业大麻 (其生长期大麻花叶中的四氨大麻酪含量小于0.3%)，可W合法进行规模化种植与工业化 开发利用。
[0003] 工业大麻是独具特色、比较优势突出的生物资源。工业大麻与传统有毒大麻具有 本质差别，工业大麻是一类无毒化的工业原料产品，具有极高的经济利用价值。到2003年末 世界各国先后一共选育出25个工业大麻品种，而且欧盟的法、德、英等屯国也都成为工业大 麻主要种植生产国，W工业大麻纤维和麻巧及其花、叶、根、茎为原料进行系列产品研发与 产业化综合开发，已在工业大麻初级加工主产品麻皮纤维、杆忍纤维、麻巧油脂和巧巧蛋 白、药用标准化提取物实现产业化生产的基础上，进一步进行深加工利用，派生出来的产品 已达到二万五千种W上，包含了人类的衣、食、住、行、用各大类产品。工业大麻产业的研究、 开发和生产主要集中在欧洲、加拿大、美国等技术发达国家。工业大麻产业的发展，首先是 从选育无毒或低毒化的工业大麻新品种开始的，并W此为基础实现了规模化的种植和高技 术产业化的综合开发利用，形成了一个"新兴绿色产业群"和新型工业经济的快速增长点。
[0004] 火麻仁为大麻干燥成熟果实，古代通常将火麻仁入药，食疗亦有记载。国家卫生部 已将火麻仁纳入"既是药品又是食品"一一"药食两用"名单。火麻仁的药性及药理为:甘， 平。归脾、胃、大肠经。功能主治：润燥，滑肠，通淋，活血。治肠燥便秘，消渴，热淋，风搏，频 疾。月经不调，巧疮，癖癒。在医书中有详细疗效记载，如《本经》："补中益气。"；《唐本草》： "主五劳。"；《肘后方》："治大渴，日食数斗，小便赤涩者:麻子一升，水Ξ升，煮Ξ、四沸，取汁 饮之。"；《日华子本草》："补虚劳，长肌肉，下乳，止消渴，催生。治横逆产。"；《本草拾遗》："下 气，利小便，去风搏皮顽，炒令香捣碎，小便浸取汁服；妇人倒产吞二屯枚。"；《食疗本草》： "取汁煮粥，去五脏风、润肺。治关节不通、发落，通血脉。"。
[0005] 大麻的花叶均供药用。麻叶的药性及药理为:辛;有毒。归肺;膀脫;大肠经。功能主 治：止痛，定喘，驱咖。主治气喘，跌扑疼痛，咖虫病。麻花的药性及药理为:苦；辛；性溫;有 毒。功能主治:桂风;活血;生发。主风病肢体麻木;遍身痊痒;妇女经闭。
[0006] 动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是一种常见的严重危害人类健康的屯、脑血 管疾病。流行病学调查，我国每年遭受动脉粥样硬化困扰的患者超过7000万，并且患病率和 发病率呈逐年上升趋势，在40-49岁的人群中，检出率分别为58.36%和88.31%，已成为中 老年人死亡的主要杀手之一。
[0007] 动脉粥样硬化是一种侵犯全身动脉系统的疾病，可有数十年的无症状期，病因复 杂、病程漫长，包括内皮损伤，低密度脂蛋白化化)氧化修饰，高密度脂蛋白浓度化DL)增高， 单核细胞粘附，平滑肌细胞增值及纤维斑块形成。在多种危险因素(高血压、高胆固醇含量、 高脂血症等）的作用下，动脉内皮损伤坏死剥落，产生和释放细胞粘附因子和生长因子，使 得血小板和单核细胞在该处粘附，进而单核细胞进入皮下间隙转为巨隧细胞；中膜平滑肌 细胞移行至内膜处增殖或调亡；巨隧细胞和平滑肌细胞摄取胆固醇转成泡沫细胞，形成AS 的早期病变即脂纹。在此基础上，逐步发展为由坏死细胞碎片、胆固醇及其醋、血管平滑肌、 巨隧细胞W及致密的纤维组织构成的纤维斑块。斑块形成后不稳定因素导致纤维帽破裂形 成血管堵塞，渺滞等。动脉粥样硬化与高血压、冠屯、病、中风有着密切联系，严重威胁着人类 的健康，也给社会和家庭带来了巨大的经济和生活负担。因此，加强动脉粥样硬化的治疗是 我国乃至全球亟待解决的问题，广泛寻找治疗药物具有极其深远的理论和实际意义。
[0008] 大麻二酪(CBD)是从大麻花叶中萃取的一种无毒的可用于药品、化妆品、保健食品 的一种高附加值的酪类物质。目前，W色列、美国、英国等发达国家已用其做原料并开发出 多种特效药品和化妆品。C抓是大麻中的非成癒性成分，能阻碍THC对人体神经系统影响，并 具有抗疫李、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性，亦有在治疗动脉粥样硬化方面的报道， 但单独使用大麻二酪(CBD)的治疗效果并不理想。因此开发新的活性高，毒副作用小的治疗 药物显得非常必要。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种W工业大麻为主要原料制备的药物组合物一全麻素 在制药中的应用。
[0010] 实际上，本发明设及全麻素在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用;所述的全 麻素由0.3份~99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火 麻素混匀制成。
[0011] 本发明还设及全麻素在制备治疗高血脂的药物中的应用；
[0012] 所述的全麻素的原料组成优选为工业大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素 60份。
[0013] 其中，所述的工业大麻火麻仁提取物通过W下方法制备而成：
[0014] (1)取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；
[0015] (2)在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95%~ 100% (V/V)，料液比为 1:5~1:20;
[0016] (3)滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0017] 在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，可采用W下多种方式进行：如室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85°C条件下，加热提取2次，每次1~3小时;超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~lOOOW，提取时间30~60min，浸提溫度25~ 50°C ;亦可采用微波辅助提取等其它现有技术。
[0018] 所述的工业大麻火麻素通过W下方法制备而成：
[0019] (1)取工业大麻的花、叶、麻慷或Ξ者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目；
[0020] (2)超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃 取装置中，控制萃取溫度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg A，分离蓋出口收集萃取物；
[0021 ] (3)萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3 次；
[0022] (4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
[0023] 所述的工业大麻的花、叶、麻慷Ξ者混合物的优选配比为1:3:2。
[0024] 普通的麻叶、麻花均具有毒性(含有四氨大麻酪THC-毒品大麻的至幻物质）。为排 除原料药的毒性，本发明优选采用云南生长的工业大麻品种一一"云麻1号"的花、叶、麻慷 和火麻仁作为原料。按我国相关法律文件规定，"云麻1号"只能在云南境内种植，并且其花、 叶、麻慷只能在云南境内加工。
[0025] 本发明的药物组合物一全麻素可进一步制成不同的药物制剂，包括口服剂和针 剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂等，针剂包括注射液剂型及注射用 冻干粉针剂型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可W是淀粉、糊精或环糊精、薦糖、硬 脂酸盐等常规充填剂。冻干粉针剂可W通过无菌喷雾干燥、低溫真空干燥、冷冻干燥等方法 制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在 此不予详述。
[00%]本发明的药物组合物一一全麻素能明显降低血脂、提高血清NO含量、降低ET-1含 量，并抑制斑块进展，效果优于大麻二酪，具有明确的治疗动脉粥样硬化的作用。
【具体实施方式】
[0027] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方 案的限定。
[0028] 实施例1
[0029] 采用云南生长的工业大麻品种一一"云麻1号"的花、叶、麻慷和火麻仁作为原料。 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取(在 60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时），乙醇浓度为95 %~100 % (V/V)，料液比为 1:5~1:20;滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0030] 取工业大麻的花、叶、麻慷1:3:2质量比的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置中，控 制萃取溫度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 离蓋出口收集萃取物;萃取物用0.2~10倍体积的95%~100% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数 为1~3次;收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后获得工业大麻火麻素。
[0031] 取工业大麻火麻仁提取物40份，工业大麻火麻素60份，混匀，得所需的全麻素 B。
[0032] 实施例2
[0033] 重复实施例1，有W下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工业大麻的花、叶、麻慷1:1:1质量比的混合物作为 工业大麻火麻素的提取原料。
[0034] 取工业大麻火麻仁提取物0.3份，工业大麻火麻素99.7份，混匀，得所需的全麻素 A。
[0035] 实施例3
[0036] 重复实施例1，有W下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，采用超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提溫度25~ 50°C。取工业大麻的花、叶、麻慷3:2:1质量比的混合物作为工业大麻火麻素的提取原料。
[0037] 取工业大麻火麻仁提取物99.7份，工业大麻火麻素0.3份，混匀，得所需的全麻素 C。
[003引实施例4
[0039] 取实施例1所得药物100克(过80目筛），加入60克微晶纤维素，过80目筛Ξ遍，混合 均匀，喷入95%乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60°C干燥半小时，分装于3#胶囊中，侣塑 复合包装，制得全麻素胶囊剂。
[0040] 实施例5
[0041] 取实施例2所得药物，加入物料量5~20%的干淀粉及1~5%的硬脂酸儀等，经混 合，制粒，干燥，压片，制得全麻素片剂。
[0042] 实施例6
[0043] 取实施例3所得药物，加入薦糖水及常规量的防腐剂，稳定剂等辅料。过滤、灭菌， 分装入lOmL瓶中，制成全麻素口服液。
[0044] 实施例7
[0045] 取实施例1所得药物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，揽拌，过滤，继W用 0.45μπι、0.22μπι微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度 氮气，加塞，压盖，包装，制得全麻素注射液。
[0046] 应用实施例1全麻素对实验性动脉粥样硬化兔的影响
[0047] 取健康新西兰兔，体重2.0-2.化g，雌雄各半，颗粒饲料平衡喂养1周后，随机取10 只作为正常对照组，用普通饲料喂养，其余为高脂造模组，给予高脂饲料喂养（按1%胆固 醇、5%猪油、10%蛋黄粉、84%普通饲料比例制作），各组每兔每天进食总量相等，限制为 150g，自由饮水。12周后高脂造模组取2只实验家兔处死，光镜下观察主动脉内膜明显增厚， 伴有大量泡沫细胞，内皮细胞排列素乱、不连续，大量平滑肌细胞迁移内膜，视为造模成功。 [004引将高脂造模组家兔随机分为6组，每组10只，即正常对照组、模型组、大麻二酪组、 全麻素 A、B、C组。除正常对照组仍然喂养普通饲料外，其余各组喂养上述高脂饲料。全麻素 组和大麻二酪组分别灌胃给予20mg/kg;其余组给予相应量生理盐水。所有动物自由饮水， 每天给药1次给药共8周。所有动物在给药8周后空腹抽取耳静脉血5mL，供检测各组家兔血 清了(：、了6、0)^皿^^、61'-1使用；抽血结束后^空气栓塞法处死所有实验动物，无菌取出主 动脉根部至主动脉穿隔肌处动脉段作为标本，清除外膜附着组织，沿动脉长轴剪开，取斑块 最显著部位动脉段1cm，置于10%福尔马林溶液中浸泡固定后修剪成约lcmX0.15cmX 0.15cm的组织块，用于病理组织学观察。
[0049] 采用酶法测定血清了(：、了6、1化、皿1^水平;^测定采用硝酸还原酶法;61'-1采用放射 免疫分析法。测量斑块面积:病理组织块经切片机按4WI1的厚度切割，采用皿染色制作病理 切片，计算斑块面积占整条主动脉面积的百分比。
[0050] 按W下规定进行病变分级:①0级:无病变;②I级:病变占1~25%;③II级:病变占 26~50%;④III级:病变占51~75%;⑤IV级:病变占76~100%。记分方法:①0级:计0分； ②I级:计1分;③II级:计纷;④III级:刑分;⑤IV级:计4分。
[0051 ] 1、全麻素对AS模型兔血脂的影响
[0化2] 试验结果见表1，结果表明，与空白组相比，模型组的TC、TG、LDL明显升高（P< 0.01)、皿1明显降低。<0.01)，表明造模成功。与模型组相比，全麻素能显著降低45模型兔 血中TC、TG、LDL水平(P<0.01);升高AS模型兔血中皿L水平(P<0.01)，效果优于大麻二酪。 [0053]表1全麻素对AS模型兔血脂的影响梅s,n = l〇)
[0化4]
[0化5]
[0化6] 注：与模型组比较:冲<0.05，*冲<0.01。
[0化7] 2、全麻素对AS模型兔N0、ET-1的影响
[005引试验结果见表2,结果表明，与模型组相比，全麻素能显著降低AS模型兔血中ET-1 水平，提高NO水平，且均具有显著性意义(P<0.01 )，效果优于大麻二酪。
[0059] 表2全麻素对AS模型兔NO、ET-1的影响（品S .η = 10)
[0060]
[0061 ] 注：与模型组比较:冲<0.05，*冲<0.01。
[0062] 3、全麻素对AS模型兔动脉斑块的影响
[0063] 试验结果见表3,结果表明，与模型组相比，全麻素能显著降低AS模型兔斑块面积 (P<0.01)，效果优于大麻二酪。
[0064] 表3全麻素对AS模型兔动脉斑块的影响(i±s，n = 10)
[00 化]
[0066]
[0067] 注：与模型组比较:冲<0.05，*冲<0.01。
[0〇6引综上所述，全麻素能明显降低血脂、提高血清NO含量、降低ET-1含量，并抑制斑块 进展，上述作用是其治疗动脉粥样硬化的药理学基础。
【主权项】
1. 全麻素在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用；所述的全麻素由ο. 3份~9 9.7重 量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。2. 全麻素在制备治疗高血脂的药物中的应用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的 工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的全麻素的原料组成优选为工业 大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素60份。4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻仁提取物通过以 下方法制备而成： (1) 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用； (2) 在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95 %~100% (V/ V)，料液比为1:5~1:20; (3) 滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。5. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻素通过以下方法 制备而成： (1) 取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； (2) 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装 置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分离釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3次； (4) 收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物 的优选配比为1:3:2。7. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的品种优选为"云麻1 号"。
【文档编号】A61K36/60GK105998193SQ201610420416
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】陈天睿, 胡瀞月
【申请人】云南瑞酚生物科技有限公司