用于治疗周围神经病变的方法和组合物的制作方法【专利摘要】用于治疗所需对象中周围神经病变的组合物。该组合物包含有效量的药剂和药物可接受的载体和/或赋形剂，所述药剂选自哌仑西平、奥昔布宁、毒蕈碱毒素7、毒蕈碱受体拮抗剂，和它们的组合。所述组合物用来治疗周围神经病变，所述周围神经病变的示例为系统性疾病诱导的周围神经病变、代谢性疾病诱导的周围神经病变、化疗诱导的周围神经病变、压迫诱导的周围神经病变、接触二氯乙酸盐诱导的周围神经病变、免疫介导的周围神经病变、感染诱导的周围神经病变和基因获得的周围神经病变。【专利说明】用于治疗周围神经病变的方法和组合物发明领域[0001]本发明涉及用于治疗周围神经病变的组合物，涉及这种组合物的用途，以及使用这种组合物的方法。【
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】[0002]在受糖尿病困扰或者使用化疗药剂治疗的人群中，周围神经病变是一个临床问题。诸如HIV和麻风病等的感染也会导致周围神经病变。临床症状可包括上背部和/或腹部疼痛（即胸腹神经病变），眼球运动失控（即第三神经麻痹），以及包括周围神经系统的神经功能逐渐丧失（例如多发性神经病变、单神经病变、单神经炎(mononeuritissimplex)、自主神经病变）。周围神经病变包括:与糖尿病有关的神经病变(糖尿病神经病变）、与HIV相关的神经病变、与营养缺乏症相关的神经病变、颅神经麻痹、药物诱导的神经病变、工业神经病变、淋巴瘤神经病变、骨髓瘤神经病变、多灶性运动神经病变、免疫介导的病症、慢性特发性感觉神经病变、癌原性神经病变、急性疼痛自主神经病变、酒精性神经病变、压迫性神经病变、血管炎/缺血性神经病变、多发性神经病变和单神经病变。存在一系列的基因遗传性周围神经病变，典型的例子如腓骨肌萎缩症(CMT)病及其所有的形式和弗立特里希氏共济失调。雷诺氏现象(包括CREST综合征）、麻风病和诸如红细胞增多症和类风湿疾病的自身免疫疾病可引起其它周围神经病变。[0003]治疗组合物可导致周围神经病变的发生，特别是用于治疗肿瘤疾病的药物。在某些情况中，周围神经病变是癌症治疗主要的并发症，并且是限制能够给予病人的化疗药剂剂量的主要因素(Cavaletti等人，2013,化疗诱导周围神经病变结果测定标准化研究:从共识到第一有效性和可靠性的发现（Thechemotherapy-inducedperipheralneuropathyoutcomemeasuresstandardizationstudy:fromconsensustothefirstvalidityandreliabilityfindings)DAnn.Oncol·24:454-462)D化疗诱导的周围神经病变(CIPN)通常发生在应用各种药剂治疗各种癌症和其它病症的过程中，所述药剂包括紫杉烷类（即紫杉醇(paclitaxel)/紫杉醇(taxol))、钼类药物（即顺钼）、vinka生物碱(即长春新碱）、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)和改变癌细胞代谢的药剂(例如二氯乙酸盐）<XIPN会限制治疗的剂量和持续时间，由此降低化疗方案的功效。高达40%的采用化疗治疗的癌症患者描述某些形式的CIPN，此时感觉神经病变经常占主导。症状从有刺痛感和感觉缺失的麻木指征变化成疼痛的神经病变，例如通常在近身移动之前开始于手和脚的触刺激诱发痛和自发性射痛。大感觉和运动纤维的传导速度还可以受到电生理学测试的损害。CIPN是剂量依赖性的，并且降低化疗的剂量或者完全撤掉治疗能够在经历数天至数月的一段时间减轻或消除症状。[0004]紫杉醇是阻止细胞分裂的微管稳定药物并且这是其化疗性质的推测基础。紫杉醇通常用来治疗乳腺癌、肺癌和卵巢癌，但是其受到CIPN的限制。在陶醉于紫杉醇的啮齿动物中，CIPN的显现是依赖于科学实验的，或许反映了临床条件的与剂量相关的本质。[0005]在患者和啮齿动物中紫杉醇诱导神经病变的研究提出了发病机理，其包括通过微管重组和损害雪旺细胞和卫星细胞破坏轴突中细胞器的运输。有越来越多的证据表明紫杉醇和CIPN的其它引起者共有常见的致病机理-涉及线粒体功能障碍。最终的能量耗尽具有高的潜能来阻碍ATP消耗过程，如肌动蛋白踏车现象和随后的外围终端可塑性。感觉C纤维的外围终端的收缩和退变已经记录在用紫杉醇治疗的动物中。[0006]二氯乙酸盐(DCA)是环境毒素，其还用来治疗线粒体疾病，是通过其能够抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)激酶，导致提高了PDH活力并由此提高了丙酮酸盐进入电子传递链的流动，最终结果是提高ATP的生成。最近已经认识到DCA能够通过破坏某些癌细胞固有的无氧代谢来杀死癌细胞。服用DCA用来治疗线粒体疾病或癌症的患者发展了周围神经病变的不良副作用，其表现为刺痛、感觉丧失和/或四肢疼痛，并且会将给药剂量限制为导致DCA治疗中断的点。[0007]在大多数神经病变疾病中，神经病变的主要形式是远端对称性多发性神经病变，最初影响对象的脚、腿和手。主要症状包括触觉和/或知觉的丧失和感知引起疼痛的刺激能力的丧失。患者中的子群还发展了神经性疼痛的阳性症状，如不适宜的刺痛、灼痛、射痛和持续强烈疼痛的感觉，其可以与其它感觉缺失的阴性症状共存。这样的神经性疼痛通常被称为触刺激诱发痛(tactileallodynia)或机械性痛觉过敏。[0008]末梢感觉神经病变是对称性多发性神经病变的主要构成并能够采用皮肤活检来检测从而确定表皮内神经纤维（IENF)的缺失(Kennedy等人，1996,糖尿病神经病变中表皮神经的定量分析（Quantitationofepidermalnervesindiabeticneuropathy)。神经病学(Neurology)47:1042-48)<JENF缺失代表感觉神经元神经末梢从表皮收缩随后感觉缺失，最终导致在遭受周围神经病变的对象中溃疡、坏疽和截肢的发生率高。目前，对于退变性对称性多发性神经病变，在北美没有受监管批准的治疗方法。对于卫生系统，用于对这些症状提供缓解的成本是巨大的。[0009]毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂阻止乙酰胆碱和毒蕈碱受体的结合(G蛋白偶联受体即GPCRs，具有[、12、13、14和15的亚型）。发现抗毒蕈碱药物来治疗糖尿病的对称性多发性神经病变的阴性症状(神经传导减慢和感觉缺失)和阳性症状(触刺激诱发痛/痛觉过敏），不仅仅是改善还能够逆转神经损伤。某些毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂促进体外感觉神经元生长并且明显阻止和/或逆转表皮内和角膜神经纤维的缺失，热痛觉减退，大纤维传导减慢和触刺激诱发痛，通常与周围神经病变相关的症状。哌仑西平，选择性Ml受体拮抗剂通过与受体的正构位点相互作用来充当竞争性抑制剂，被证明是特别有效的。Ml受体的最特效的拮抗剂是毒蕈碱毒素7(MT7)，64-66个氨基酸的蛋白质，来源于非洲绿曼巴蛇(窄头树眼镜蛇(Dendroaspisangusticeps))。在低纳摩尔浓度下，这种蛋白质与Ml受体上的别构位点结合并显示出对Ml受体超过M2-M510,000倍的选择性(Max等人，1993，M1毒素与Ml毒蕈碱受体的稳定变构结合（Stableallostericbindingofml-toxintoMlmuscarinicreceptors.)Mol.Pharmacol.44:1171-5)。不太选择性的化合物是竞争性诘抗剂奥昔布宁(即4-二乙基氨基丁-2-炔基-2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酸酯)其是通常可商购的口服组合物和/或经皮给药的组合物，例如OXYTROL·?(0XYTR0L是ActavisInc·，Parsippany，NJ，USA公司的注册商标）、DITROPAN?、DITR0PANXL?(DITR0PAN和DITR0PANXL是AlzaCorp.，MountainView，CA，USA公司的注册商标hGELNIQUF/(GELINQUE是ActavisInc·，Parsippany，NJ，USA公司的注册商标）、LyrinelXL、Ditrospam和Urotrol。奥昔布宁是常用的处方来缓解泌尿膀胱疾病，包括但不限于尿失禁、膀胱过度活动症、遗尿、神经性膀胱、肾结核、神经原性膀胱和逼尿肌过度活动症。奥昔布宁还可有效治疗和/或处理癌症患者的与膀胱留置导尿管、多汗症和难治性潮热有关的术后疼痛。奥昔布宁作为乙酰胆碱在毒蕈碱型受体(M1、M2和M3)上的选择性竞争性拮抗剂，导致平滑肌的松弛。[0010]发明概述[0011]本公开的示例性实施方案涉及用于治疗周围神经病变的组合物。所述示例性的治疗组合物可包含奥昔布宁、哌仑西平、毒蕈碱毒素7(MT7)、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物中的一种或多种。或者，所述示例性的治疗组合物可包含奥昔布宁的盐、哌仑西平的盐、MT7的盐、毒蕈碱受体拮抗剂的盐及其类似物中的一种或多种。或者，所述示例性的治疗组合物可包含奥昔布宁的衍生物、哌仑西平的衍生物、MT7的衍生物、毒蕈碱受体拮抗剂的衍生物及其类似物中的一种或多种。所述组合物适用于治疗诸如神经传导减慢和感觉缺失的周围神经病变的阴性症状和诸如触刺激诱发痛和机械性痛觉过敏的周围神经病变的阳性症状。[0012]其它示例性的方法涉及用于制备本发明公开的局部用组合物的方法。其它示例性的方法涉及制备本发明公开的口服用组合物的方法。【附图说明】[0013]结合下述附图来说明本公开，其中：[0014]图1显示选择性Ml受体拮抗剂对神经突起生长的剂量依赖性影响，所述神经突起生长来自于成年的SpragueDawley大鼠的解离的感觉神经元；[0015]图2(A)和2(B)显示在链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病的大鼠中哌仑西平(PZ)对神经传导速度(NCV)的影响；[0016]图3(A)、3(B)、3(C)和3(D)显示在对照大鼠（图3(A)和3(B))和糖尿病大鼠（图3(C)和3(D))中使用哌仑西平的治疗时间对AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的激活的影响；[0017]图4(A)-4(D)是STZ诱导糖尿病大鼠的成年感觉神经元培养物的GFP荧光图，其显示出被哌仑西平诱导神经突起生长的AMPK的显性阴性突变体阻断；[0018]图5(A)和5(B)显示图4(A)-4(D)所示的培养物中总的神经突起生长；[0019]图6是ΙμΜ哌仑西平增强的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子la(PGC-la)的转录活性；[0020]图7(A)和7(B)显示（A)M1受体敲除小鼠（MIRK0)的神经元培养物和（B)用ΙμΜVU0255035治疗的STZ诱导糖尿病小鼠的成年培养物中感觉神经元的呼吸(与线粒体依赖性氧化磷酸化)被增强；[0021]图8(A)和8(B)显示MIRK0小鼠（A)的神经元培养物和用VU0255035治疗的STZ诱导糖尿病大鼠（B)的神经元培养物中的偶联效率(couplingefficiency)，图8(C)和8(D)显示MIRK0小鼠（C)的神经元培养物和用VU0255035治疗的STZ诱导糖尿病大鼠（D)的神经元培养物中的呼吸控制率，以及图8(E)和8(F)显示Μ1RK0小鼠（E)的神经元培养物和用VU0255035治疗的STZ诱导糖尿病大鼠（F)的神经元培养物中的备用呼吸能力（sparerespiratorcapacity)；[0022]图9(A)是正常成年大鼠的感觉神经元的显微照片，同时图9(B)是毒蕈碱毒素(MT7)对这些感觉神经元中神经突起生长的影响的显微照片；[0023]图10显示正常成年大鼠的感觉神经元中，MT7剂量依赖性地促进总神经突起生长；[0024]图11(A)和11(B)显示成年STZ诱导糖尿病大鼠的培养的成年感觉神经元中，MT7(A)和用MT7和CompoundC(AMPK的抑制剂)共治疗(B)对PGC-la转录活性的影响；[0025]图12显示成年大鼠的培养的成年感觉神经元中，Ca2+/钙调蛋白依赖激酶的激酶(CaMKK)抑制剂ST0-609对哌仑西平诱导的神经突起生长的抑制；[0026]图13(A)和13(B)显示正常成年大鼠的培养的成年感觉神经元中，CaMKK抑制剂ST0-609对AMPK的哌仑西平诱导激活的抑制，图13(C)和13(D)显示正常成年大鼠的培养的感觉神经元中，CaMKK抑制剂ST0-609对AMPK的MT7诱导激活的抑制；[0027]图14显示培养的成年感觉神经元中，奥昔布宁促进神经突起生长；[0028]图15显示在2型糖尿病的小鼠模型中，奥昔布宁扭转爪子热灵敏度损失的能力(对照为"C57"；糖尿病的为"db/db"；奥昔布宁治疗的为"db/db+oxy"）；[0029]图16(A)显示基因糖尿病db/db小鼠中，局部用奥昔布宁对表皮内神经纤维（IENF)密度的影响，图16(B)显示糖尿病db/db小鼠的眼角膜中局部用奥昔布宁对神经纤维的影响；[0030]图17显示STZ诱导糖尿病SwissWebster小鼠中，系统用奥昔布宁对热痛觉减退发展的影响；[0031]图18(A)显示成年感觉神经元的培养物中，在化疗药剂紫杉醇的存在下，哌仑西平促进神经突起生长，图18(B)显示成年感觉神经元的培养物中，在化疗药剂奥沙利铂的存在下，哌仑西平促进神经突起生长；[0032]图19显示在用紫杉醇（taxol)土哌仑西平(Pz)治疗的小鼠中，爪子热响应潜伏期(左图）和50%触觉响应阈值(右图）；[0033]图20(A)、20(B)和2(C)显示用二氯乙酸盐(DCA)治疗的小鼠中，哌仑西平(Pz)对爪子热痛觉减退(A)、爪子皮肤IENF衰竭(B)和MNCV减慢的发病(C)的影响；[0034]图21显示阿托品局部给药至STZ诱导糖尿病小鼠的后爪和眼睛对MNCV的影响；[0035]图22显示阿托品局部给药至STZ诱导糖尿病小鼠的后爪和眼睛对爪子热潜伏期的影响；[0036]图23显示局部给药MT7至对照小鼠的眼部11天对角膜的子基底神经丛(SBNP1-5)和角膜基质(基质1-10)中的神经纤维占有率的影响；[0037]图24显示HIV诱导神经病变的体外模型中哌仑西平和MT7对神经突起生长的保护作用[0038]发明详述[0039]除非另有定义，在本说明书的上下文中，本文中所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员普遍理解的含义。本文所描述的相似或等同的任何方法和材料也可以用于本发明公开的实践或测试中，现在描述优选的方法和材料。本文所提及的所有出版物通过引用并入本文从而连同所引用的出版物来公开和描述本文所述方法和/或材料。[0040]必须注意的是，除非上下文清楚地指出，如本文及所附权利要求书中所使用的单数形式"一个(a)"、"一个(an)"和"这个(the)"包括复数形式。因此，例如关于"一种试剂(anagent)"包括多种这样的试剂，还有关于"对象(thesubject)"涉及一种或多种对象以及本领域技术人员已知的等同的对象等。[0041]"任选（optional)"或"任选地（optionally)"或"或者（alternatively)"是指随后描述的事件、情况或材料可以发生或存在或可以不发生或不存在，并且说明书包括其中事件、情况或材料发生或存在的实例以及其不发生或不存在的实例。[0042]当提供一个范围的值时，除上下文另有明确规定，应理解的是，每个中间值包含在本发明的范围内，所述中间值为该范围的上限和下限之间距下限的单位的十分之一以及在所述范围内的任何其他指定值或中间值。这些较小范围的上限和下限可独立地包含在该较小范围内，并且也指在所述范围内任意明确排除的限值，这些都包含在本发明的范围内。当所述范围包含一个或两个限值时，排除一个或两个这些被包含的限值的范围也包含在本发明范围内。[0043]"抑制（inhibit)"、"抑制（inhibiting)"和"抑制（inhibition)"是指降低活性、反应、状态、疾病或其他生物参数。这可包括但不限于活性、反应、状态或疾病的完全消除。也可包括，例如，与天然状态或对照水平相比，活性、反应、状态或疾病降低10%。因此，与天然状态或对照水平相比，这种降低可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或所具体列举的百分比之间的任意量的降低。[0044]"提升(promote)"、"提升(promotion)"和"提升(promoting)"是指提高活性、反应、状态、疾病或其他生物参数。这可包括但不限于活性、反应、状态或疾病的引发。也可包括，例如，与天然状态或对照水平相比，活性、反应、状态或疾病提高10%。因此，与天然状态或对照水平相比，这种活性、反应、状态、疾病或其他生物参数的提高可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或所具体列举的百分比之间的任意量的提尚。[0045]如本文所使用的，术语"对象"是指给予的任意目标。所述对象可以是脊椎动物，例如哺乳动物。因此，所述对象可以是人类。该术语没有意指特定的年龄或性别。因此，成人、少年和新生儿，无论是男性还是女性，旨在被包括在内。患者是指遭受疾病或病症折磨的对象。术语"患者"包括人类和兽医对象。[0046]如本文所使用的，术语"治疗"是指获得理想的药理和/或生理作用。该作用可以是预防性的，即完全或部分预防疾病或其症状方面它们和/或可以是治疗性的，即部分或完全治愈疾病和/或归因于疾病的有害效果。如本文所述的"治疗"涵盖哺乳动物特别是人类中的疾病的任何治疗，并包括：（a)防止该疾病在可能易患该疾病但尚未诊断为患有该疾病的对象中发生；（b)抑制该疾病即阻止其发展；以及(c)缓解该疾病，即导致该疾病消退。[0047]术语"治疗有效的"是指所使用的组合物的量数量上足以改善疾病或病症的一种或多种原因或症状。这样的改善仅需要降低或改变，而不需要消除。"治疗有效量"根据化合物、疾病和严重度以及受治疗对象的年龄、体重等而变化。[0048]如本文所使用的，术语"药物组合物"包括奥昔布宁、哌仑西平、毒蕈碱毒素（以下称为"MT7"）、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的（i)局部给药，或（ii)经皮给药或（iii)肠胃外给药或（iv)口服给药至需要的对象用于治疗周围神经病变的任意组合物。除了奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物之外，药物组合物可包含载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可以包含一种或多种活性成分，例如抗菌剂、抗炎剂、麻醉剂、止痛剂及其类似物。[0049]毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂彻底改变周围神经病变中的表皮内神经纤维的缺失和热痛觉减退。毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂是降低发现于神经元和其他细胞的血浆膜中的毒蕈碱乙酰胆碱受体的活性和/或功能的药剂。毒蕈碱乙酰胆碱受体是从若干细胞类型中释放出来的乙酰胆碱刺激的GPCRs，所述细胞类型包括副交感神经系统中的感觉神经元，角质形成细胞和节后纤维，并且该受体用作信号分子，启动它们直接区域中的细胞内的信号级联。公知的用于治疗诸如中枢神经系统功能障碍、肺疾病和胃疾病的病症的毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂的例子有阿托品、东莨菪碱、哌仑西平、替仑西平、东莨菪碱(hyoscine)、莨菪碱、异丙托铵、托吡卡胺、环喷托酯、格隆铵、4-二苯基乙酰氧基-1，1-二甲基哌啶、奎尼丁、邻甲苯海拉明、奥昔布宁、安胃灵、依米波宁(emepronium)、丙环定、丙胺太林、4-氟六氢娃杂地芬尼多（4_fluorohexahydrosiladifenidol)、奥克洛林(octyIonium)、二苯轻乙酸-3-奎宁环酯（911；[1111(311(1；[1171&61^；[13〖6)、托特罗定、贝那替秦、非索罗定（富马酸非索罗定）、曲司氯铵、索利那新、加拉明、bipreiden、双环胺、苯托品、右节替米特、六氢娃杂地芬尼多(116叉&117(11'08；[1&(111^111(101)等等。[0050]此外，除了哌仑西平之外，还有许多用于1型毒蕈碱受体(M1R)和其它毒蕈碱受体亚型的选择性拮抗剂，其预期显示出有益的活性，该活性与哌仑西平对神经元神经突起生长的活性相似。这些化合物中的一些具有更优异的M1R选择性的活性。例如，替仑西平，哌仑西平的类似物，其具有改变的三环结构但未改变哌嗪支链，其是哌仑西平更有效4倍至10倍。VU0255035噻二唑衍生物，与M2、M3、M4和M5受体相比，其对M1R更具75倍的选择性。在新一代的M1R拮抗剂中，集中有前途的有效的M1R拮抗剂包括PD150714,和77-LH-28-1和spirotramine。适于结合入用于治疗周围神经病变的组合物中的毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂包括:毒蕈碱毒素(MT7)绿曼巴毒液;三环苯并二氮杂酮衍生物（例如哌仑西平、替仑西平）；1，4_二取代的四氢吡啶羧酸，例如HH50714;苯海索类似物，例如苯海索和p-氟代苯海索（p-fluorotrihexyphenidy);噻二唑磺酰胺衍生物，例如VU0255035;己环铵和娃杂-己环铵，例如0-甲氧基-硅杂-己环铵;聚亚甲基四胺或螺-4-damp(4-二苯基-乙酰氧基-η-甲基哌啶，例如8卩;[1'01:抑111；[116;11-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基酰胺类似物;101^\-343类似物;烧氧基-恶二唑基-四氢吡啶，例如ΜΒ-0ΧΤΡ;卡腊米芬、阿普罗芬及相关的衍生物，例如硝基卡腊米芬和阿普罗芬；（_)-S-ET126;N-去甲氯氮平;MDL74019DG;格隆溴铵;和双环胺。还包括M1R混合拮抗剂，即对毒蕈碱受体的多个亚型包括Ml显示出拮抗剂效果的的化合物，例如利喷西平、R-普环啶和DAU5750。其它毒蕈碱拮抗剂包括努基西平、4-氟六氢硅杂地芬尼多、4-二苯基乙酰氧基-N-甲基-哌啶甲碘化物、托特罗定、PD102807、奥昔布宁、异丙托溴铵(iptratropiumbromide)、及其类似物。[0051]上述描述的毒蕈碱拮抗剂的结构的变化能够使这些化合物成为更具选择性的M1R拮抗剂，或者改变其稳定性、安全性或功效。因此，能够设计通用公式来涵盖用于拮抗剂的结构特征，包括那些M1R选择性和M1R非选择性的化合物。合适的通式的例子如通式I和通式II。[0052]通式I:[0053][0054]R1可为5元不饱和环，6元不饱和环或含杂原子的环中的一种；[0055]R2可为5元不饱和环，6元不饱和环或含杂原子的环中的一种；[0056]R3可为H-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、3-哌嗪基中的一种，其通过甲基、乙基、丙基、丁基连接。此外，哌啶基或哌嗪基可连接至甲基、三氟甲基或乙基部分。[0057]R4可为氢离子或氯离子。[0058]R5可为氢离子或氯离子。[0059]R6可为氢离子或氯离子。[0060]R7可为氢离子或氯离子。[0061]通式II:[0062][0063]X可为甲基或"NR"基，即伯胺基、仲胺基或叔胺基。[0064]R1可为[0065][0066]其中'°'表示R1与通式II中的上面结构的连接点。[0067]R2可为氢氧离子或氢离子或酮。[0068]R3可为氢氧离子或氢离子或酮。[0069]如本文所使用的术语"单位剂型"是指适于作为单位剂量用于人和动物对象的物理上分离的单位，每个单位包含经过计算的预定量的奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂，及其类似物，该量足以与药物可接受的稀释剂、载体或赋形剂联合产生期望的效果。[0070]术语"载体"是指化合物、组合物、物质或结构，其与奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物或组合物结合时帮助或促进奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物或组合物的制备、存储、给药、递送、效用、选择性或其它特性用于其期望的用途或目的。例如，能够选择载体来将奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的降解降到最低并将在对象中的有害副作用降到最低。[0071]合适的药物可接受的载体基本上包含化学惰性并无毒的药物组合物，其不干扰药物组合物的主要生物活性的效力和/或安全性。在雷明顿(Remingt〇n)(1995,药学的科学与实践（TheScienceandPracticeofPharmacy)(第19版）ed.A.R.Gennaro,MackPublishingCompany，Easton,PA)中描述了合适的载体和它们的剂型。通常，在制剂中使用合适量的药物可接受的盐以使制剂等渗。合适的药物载体的实例包括，但不限于，盐溶液、丙三醇溶液、乙醇、N-(l(2,3-二油氧基）丙基）-N，N，N-三甲基氯化铵(D0TMA)、二油酰基(diolesyl)磷脂酰乙醇胺(DOPE)和脂质体。这样的药物组合物应包含治疗有效量的所述化合物和合适量的载体从而提供用于对对象进行合适给药的形式。例如，口服给药需要肠溶包衣来避免奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物在胃肠道内降解。在另一实例中，奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物可以脂质体制剂的形式给药来便于输送通过对象的血管系统并引起递送通过细胞膜至细胞内的部位。[0072]本文中的术语"赋形剂"是指任意物质，不是治疗剂本身，其可用在组合物中用于将奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物递送至对象或者与奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物结合(例如制成药物组合物)来改进其搬运或贮存性质或者来允许或促进组合物的剂量单位的形成。（例如局部水凝胶的形成，然后可任选地掺入进经皮贴剂中）。赋形剂包括，仅举例说明而不是限制，粘合剂、崩解剂、增味剂、溶剂、增稠剂或胶凝剂(和任何中和剂，如果需要的话）、渗透促进剂、增溶剂、润湿剂、抗氧化剂、润滑剂、润肤剂、掩盖或抵消难闻的气味所添加的物质、香料或调味剂、改进用来形成药物组合物的组合物和物质的外观和质感所添加的物质。根据本发明，在任意剂型中能够使用任意这样的赋形剂。由于本领域的技术人员应认识到其他类型及赋形剂组合可以用来实现递送奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的预期目标，因此上述类型的赋形剂并不意味着穷举，而仅仅是用作说明性的。[0073]周围神经病变是一项紧迫未满足的临床需求。神经退变和再生受损是周围神经病变的病理特征。糖尿病神经病变最经常表现为末梢对称性多发性神经病变，遭受周围神经系统的躯体神经和自主神经分裂。糖尿病神经病变通常初始被描述为小纤维神经病变并且皮肤活检显示小感觉神经纤维从表皮的早期回缩（Said，2007,糖尿病神经病变-综述(Diabeticneuropathy-areview).Nat·Clin·Pract.Neurol·3:331-340)。患多年糖尿病以后从患者神经活检中看到大纤维的节段性脱髓鞘和轴突退变(Kalichman等，1998,在实验性的半乳糖和人糖尿病神经病变中反应性、退变和增殖性的雪旺氏细胞反应(Reactive，degenerative,andproliferativeSchwanncellresponsesinexperimentalgalactoseandhumandiabeticneuropathy)ActaNeuropath.95:47-56)〇在从糖尿病对象的重复皮肤活检中已经显示出受伤的小纤维再生能力受损(Polydefkis等，2004,表皮神经纤维再生的时间过程：正常对照组和糖尿病人群中的有和无神经病变研究（Thetimecourseofepidermalnervefibreregeneration:studiesinnormalcontrolsandinpeoplewithdiabetes，withandwithoutneuropathy)Brainl27:1606-1615)〇显亦出周围神经处于神经收缩和再生长之间的恒定的动态平衡并且系统性糖尿病的不同代谢应激增强回缩并阻碍再生，导致远端神经退变。[0074]患者通常在诸如身体末端的疼痛、感觉迟钝和/或感觉缺失等的感觉症状开始时认识到周围神经病变。医生使用简单的感觉测试（15g单丝和音叉)或者综合评分系统就能够确认诊断，其中所述综合评分系统包含疼痛评分，感觉和自主神经功能试验，以及详细的大纤维电生理学。以往，旨在避免或减轻周围神经病变的治疗的大多数临床试验使用大纤维电生理学作为首要的疗效的终点，甚至当治疗已经以小纤维神经病变为目标时。试验有时包括腓肠神经活检来评价病理基础症状但这种方法是侵略性的不值得推荐。新兴的焦点关注于小纤维病理学来测定周围神经病变和干预的功效，这是由于使用微创皮肤活检或非侵入性角膜共焦显微技术能够在纵向研究中定量和重复评价小感觉纤维末端。IENF和角膜神经衰竭，表示大多数的小无髓鞘感觉纤维转换成热感觉，与诸如疼痛和感觉缺失等症状很好地相符合，并且还与诸如传导减缓等的大纤维神经病变的测定相符合。而且，周围神经病变的啮齿动物模型还发展了IENF和角膜神经衰竭。这提供了逻辑和科学一致性的途径用于开发疗法来促进术后神经再生，开始于体外研究来评价解剖背根神经节(DRG)的损伤后促进轴突生长的潜能，然后在周围神经病变的啮齿动物模型中进行体内研究来评价IENF数量和功能之后进行临床研究测量相同的参数。[0075]术语"神经病变"包括任何的引起神经功能障碍的神经组织的病变或异常。被破坏的神经的功能可涉及通过神经的电流流速，或可涉及神经的异位放电（没有刺激物的放电），或可涉及对刺激响应的神经的不适当或不充分的放电。本文所使用的周围神经病变定义为周围神经损伤引起的病症。其是由神经疾病引起的或是系统性疾病的结果。[0076]许多因素能够引起、诱导周围神经病变或者与周围神经病变有关，并且本发明的范围内，与周围神经病变有关的因素包括糖尿病、诸如HIV感染等的感染、有毒药剂、酒精中毒、营养缺乏、系统性/代谢性疾病、瘫痪、自身免疫性疾病、遗传或基因疾病、癌症和肿瘤、嵌压性神经病变、血管炎性/缺血性神经病变、单一神经病变和多发性神经病变。在进一步的实施方案中，周围神经病变表现为术后并发症。[0077]优选地，术语神经病变的范围包括与以下疾病有关的神经病变:尿毒症;童年胆汁淤积性肝病;慢性呼吸功能不全;酒精性多发性神经病变;多器官功能衰竭;脓毒病;低白蛋白血症;嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征;低血糖症;维生素或营养缺乏(如B-12缺乏症、维生素A缺乏症、维生素E缺乏症、维生素B1缺乏症）；原发性胆汁性肝硬化;高脂血症;感觉神经束膜炎;变应性肉芽肿性血管炎;变应性血管炎；贝尔麻痹;韦格纳肉芽肿病;类风湿性关节炎;系统性红斑狼疮;混合性结缔组织病;硬皮病；系统性血管炎;急性腕管综合征;全植物神经失调症；甲状腺功能减退;慢性阻塞性肺疾病;肢端肥大症;吸收障碍（口炎性腹泻、乳糜泻）；癌(感觉、感觉运动、晚期和脱髓鞘）；淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤）；真性红细胞增多症；多发性骨髓瘤（溶骨型、骨硬化、或孤立性浆细胞瘤）；热带骨髓神经病变(myeloneuropathies);恶性贫血;Churg-Strauss综合征；颜神经瘫痪；药物诱导神经病变；工业神经病变;淋巴瘤神经病变;骨髓瘤神经病变，慢性突发性感觉神经病变;癌原性神经病变;急性疼痛自主神经病变;嵌压性神经病变;单一神经病变和多发性神经病变;或糖尿病。[0078]在优选的实施方案，周围神经病变为糖尿病神经病变。可清楚理解的是糖尿病神经病变可以是与1型(胰岛素依赖性)糖尿病、2型(非胰岛素依赖性)糖尿病或两者都有关的糖尿病神经病变或前驱糖尿病神经病变。[0079]在其它实施方案中，周围神经病变是由有毒药剂诱导的或者由有毒药剂的次级作用诱导的，所述有毒药剂例如药物，工业化学或环境毒物。例如，周围神经病变可由化疗药剂引起，所述化疗药剂例如紫杉醇(或其它紫杉醇衍生物）；诸如长春新碱或长春灭瘟碱等的生物喊;诸如顺钼、卡钼、奥沙利钼等的钼化合物;^氣乙酸盐;拓扑异构酶抑制剂;诸如博来霉素等的嵌插剂;或诸如氯霉素、秋水仙碱、氨苯砜、双硫仑、胺碘酮、黄金、，异烟肼、米索硝唑、呋喃妥英、冠心宁、丙胺苯丙酮、维生素B6、苯妥英、辛伐他汀、他克莫司、沙利度胺、环磷酰胺或扎西他宾等的药剂;用于治疗感染性疾病的药剂，例如链霉素、双脱氧胞甙或扎西他宾;或者其它化学有毒药剂，例如丙烯酰胺、砷、二硫化碳、六碳类药物、铅、汞、铂、有机磷酸酯、铊或醇。[0080]在另一优选的实施方案中，系统性或代谢性疾病所引起的周围神经病变选自糖尿病神经病变或前驱糖尿病神经病变、获得性原发性脱髓鞘性神经病变、末梢对称性感觉多发性神经病变、末梢对称性感觉运动多发性神经病变、血管炎神经病变、感染性神经病变、突发性神经病变、免疫介导的神经病变、营养相关的神经病变、肾或肝功能衰竭和副肿瘤性神经病变。[0081]在其它实施方案中，由感染或感染性疾病诱导周围神经病变，所述感染或感染性疾病例如麻风病、莱姆病、HIV或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、脊髓灰质炎后综合征、单纯疱疹和带状疱疹(akashingles)、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病HIV、巨细胞病毒或白喉。[0082]在优选的实施方案中，诸如后天原发性脱髓鞘性神经病变等的免疫介导的神经病变包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP);吉兰-巴雷综合征;急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP);结节病;血管炎/缺血性神经病变(如结节性多动脉炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(Lupus)和干燥综合征;乳糜泻(sprue);多灶性运动神经病(MNN);或蛋白质异常有关的周围神经病变(例如单克隆丙种球蛋白病、淀粉样变性、冷球蛋白血症、巨球蛋白血症、POEMS)。[0083]在优选的实施方案中，导致周围神经病变的压迫选自腕管综合征，肘部或腕部处尺骨的神经病变、膝部处的腓总神经、膝部处的胫神经、淀粉样变性和坐骨神经。[0084]术语神经病变的范围内还包括遗传性或基因获得的神经病变，包括腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth疾病）、遗传性淀粉样变性神经病变、遗传性感觉神经病变(I型和II型）、斑状神经病变、遗传性(神经病变)与压力性麻痹的责任(HNPP)、费勃莱氏病、肾上腺脊髓神经病、赖利-戴综合征、Dejerine-Sottas神经病变(遗传性运动感觉神经病变III型）、雷弗素姆氏病、雷诺氏病包括CREST综合征、克腊伯氏病、共济失调性毛细血管扩张症、遗传性酪氨酸血症、〇脂蛋白血症(3]^口1^11口(^1'(^6；[11611^3)、則旨蛋白血症、巨轴突神经病变、异染性脑白质病变、球形细胞脑白质营养不良、或弗里德里希共济失调[0085]本发明公开的组合物和方法还用来治疗或预防与以下疾病、创伤或病症有关或被它们诱导的神经病变:一般神经性病症，如周围神经病变，幻肢痛、反射性交感神经营养不良、灼性神经痛、脊髓空洞症、痛性瘢痕;身体任意位置的特定神经痛;背痛;糖尿病神经病变;酒精性神经病变;代谢神经病变;炎性神经病变;化疗诱导的神经病变，疱疹性神经痛；创伤性牙痛;根管治疗牙痛;胸出口综合征；带有神经压迫的颈椎、胸椎、腰椎神经根病变；带有神经侵入的癌症;外伤撕裂性创伤;乳房切除手术;开胸手术疼痛;脊髓损伤；中风;腹部皮肤神经卡压;神经组织瘤;蛛网膜炎;残端痛;纤维肌痛;区域扭伤或拉伤;肌筋膜疼痛；银肩病性关节病;结节性多动脉炎;骨髓炎;涉及神经损伤的烧伤;AIDS相关的疼痛综合征；结缔组织病，例如系统性红斑狼疮、系统性硬化病、多肌炎和皮肌炎;和炎性病症，例如急性炎症(例如创伤、外科手术和感染)或慢性炎症(例如关节炎和痛风）。[0086]周围神经历经连续的胆碱能约束。结构上清楚并且选择性(例如哌仑西平)或特异性(例如MT7)的Ml毒蕈碱受体拮抗剂促进成年啮齿动物感觉神经元的原代培养物中的神经突起生长。重要的是，与正常小鼠相比，缺乏Ml受体的小鼠的培养的感觉神经元中的神经突起生长也被增进了。连同以下临床前的数据显示，这暗含着一般假设，周围感觉神经元在"胆碱能约束"下存在，这避免了周围末梢的过度生长。这种胆碱能约束可使用涉及神经传递素乙酰胆碱（用于毒蕈碱受体的主要内源性配体）的自分泌和/或旁分泌机理。成年大鼠感觉神经元包含乙酰胆碱(ACh)合成酶胆碱乙酰转移酶(pChAT)的周围形式，其展现出ChAT活性并表达囊泡ACh转运体和Ml受体。这解释了为什么Ml受体拮抗剂在细胞培养体系中显示出了功效。旁分泌机制也可以表皮角质形成细胞和角膜细胞分泌Ach并通过胆碱能受体沟通进行运行。[0087]在CNS的研究中，轴突生长的内源性约束的概念是领先的。而且，1型和2型糖尿病啮齿动物和具有CIPN和DCA诱导神经病变的啮齿动物展现出其中通过使用毒蕈碱受体拮抗剂靶向内源性胆碱能约束系统来避免神经元退变并促进再生的治疗对策是切实可行的。毒蕈碱受体拮抗剂不是新型药物，并且全世界范围内在临床中大量使用来治疗与糖尿病和其它周围神经病变明显有区别的多种疾病。[0088]许多周围神经疾病中神经退变的病原学的共同特征涉及线粒体功能受损。线粒体不能产生足够的ATP导致神经退变并且使神经在压迫和/或损伤后不能再生（RoyChowdhury等人，2013,糖尿病神经病变中异常的线粒体生物能学的作用（Theroleofaberrantmitochondrialbioenergeticsindiabeticneuropathy),Neurobiol.Dis·51:56-65)〇[0089]糖尿病神经病变:[0090]1型和2型糖尿病动物模型中的感觉神经元展现出线粒体基因表达与功能受损。糖尿病啮齿动物的神经元的研究显示它们的线粒体膜电位下降(黄等，2003,持续高血糖症的条件下1型糖尿病大鼠的感觉神经元中的线粒体内膜的胰岛素抑制去极化（Insulinpreventsdepolarizationofthemitochondrialinnermembraneinsensoryneuronsoftype1diabeticratsinthepresenceofsustainedhyperglycemia)^Diabetes52:2129-36)。糖尿病啮齿动物的感觉神经元的生物能学分析显示最大呼吸能力不是最佳的并且电子传递复合物的活性损失(RoyChowdhury等，2012，背根神经节神经元中的受损的AMP活化的蛋白质激酶信号转导与糖尿病中的线粒体功能障碍和周围神经病变有关联(ImpairedAMP-activatedproteinkinasesignalingindorsalrootganglianeuronsislinkedtomitochondrialdysfunctionandperipheralneuropathyindiabetes)Brain135:1751-66)。线粒体蛋白质组中的变化构成这些变化的基础，并且被AMP活化的蛋白激酶（AMPK)的受损活化所驱动-线粒体功能和保真度的主要调控（RoyChowdhury等，2012;Akude等，2011，减少的过氧化物生成与呼吸链功能障碍有关并且在糖尿病大鼠的感觉神经元的线粒体蛋白质组中改变(Diminishedsuperoxidegenerationisassociatedwithrespiratorychaindysfunctionandchangesinthemitochondrialproteomeofsensoryneuronsfromdiabeticrats)^Diabetes60:288-97)。在糖尿病神经病变中，这种成年感觉神经元中的线粒体功能的下调与AMPK和PGC-Ια活性的抑制有关背根神经节神经元中的受损的AMP活化的蛋白质激酶信号转导与糖尿病中的线粒体功能障碍和周围神经病变有关联（ImpairedAMP-activatedproteinkinasesignalingindorsalrootganglianeuronsislinkedtomitochondrialdysfunctionandperipheralneuropathyindiabetes)Brain135:1751-66)〇车由突生长的Ml受体介导的抑制的机理涉及线粒体生物能学和功能的下调。使用Ml受体拮抗剂将神经元从这种束缚中解脱出来导致AMPK的激活，PGC-la的转录活性提高和线粒体呼吸相关增强。通过CaMKKf3(或CaMKK2)(描述的AMPK的活化剂)在最接近的水平下Ml受体调节该通路。AMPK是多组分Ser/Thr激酶，一旦AMP/ATP比率升高，其通过AMP结合被激活。激活的AMPK主要通过线粒体功能的优化来打开分解代谢通路产生ATP，同时关闭能量消耗的合成代谢过程。AMPK激活增加了转录因子PGC-la的磷酸化并且AMPK需要PGC-la活性来调节新陈代谢中的某些主要参与者的表达，所述主要参与者包括线粒体电子传递系统的组分。通过细胞质的sirtuins、SIRTl和SIRT2进行PGC-la的脱乙酰化，提高其转录活性。由AMPK和sirtuins对PGC-la进行的偶联调控在对不同组织中能量代谢的代谢适应中起主要作用。[0091]哌仑西平对神经突起生长，AMPK的磷酸化作用和PGC-1a的转录激活的积极影响被MT7复制。奥昔布宁也促进培养的感觉神经元中的神经突起生长，并且像哌仑西平一样，防止1型和2型糖尿病的小鼠发展感觉神经病变。[0092]化疗诱导的周围神经病变(CIPN)：[0093]紫杉醇和奥沙利钼通过阻断线粒体功能驱动末梢轴突缺失来诱导CIPN。（Bennett等，2011，终端乔木变性-抗肿瘤药剂紫杉醇产生的新的损害（Termina1arbordegeneration-anovellesionproducedbytheantineoplasticagentpaclitaxel),Eur·J·Neurosci·33:1667-76;Xiao等，2011，在紫杉醇诱发大鼠疼痛的周围神经病变中，不运动的感觉轴突中的线粒体异常（Mitochondrialabnormalityinsensory,butnotmotor,axonsinpaditaxel-evokedpainfulperipheralneuropathyintherat)，Neuroscience199:461-9;Zheng等，2011，具有紫杉醇和奥沙利钼引起的周围神经病变的大鼠中周围神经线粒体中的功能缺陷（Functionaldeficitsinperipheralnervemitochondriainratswithpaclitaxel-andoxaliplatin-evokedpainfulperipheralneuropathy)，Exp.Neurol·232:154-61)。在CIPN的嗤齿动物模型中，线粒体电子传递活性的分析显示功能的缺陷并且与皮肤中轴突的逆死有关(Zheng等，2011)。哌仑西平防止培养的神经元退变，这种退变是CIPN诱导药剂紫杉醇和奥沙利铂诱导的。用紫杉醇治疗的小鼠的体内研究显示哌仑西平防止热和触刺激诱发痛的发展。哌仑西平还防止DCA治疗的小鼠热痛觉减退、IENF损失和MNCV减缓的发展。[0094]腓骨肌萎缩症(CMT):[0095]在2型腓骨肌萎缩症(CMT2)中，末梢逆死的轴索变性占主导，并且在19%至33%的案例中，与GTPase和线粒体融合蛋白mitofusin2(MFN2)中的突变有关(Zuchne等，2004，线粒体GTPase线粒体融合蛋白中的突变导致腓骨肌萎缩症神经病变2A型(MutationsinthemitochondrialGTPasemitofusin2causeCharcot-Marie-Toothneuropathytype2A)，Nat.Genet.36:449-51)。在感觉神经元中的突变体MFN2过表达也导致小鼠模型中末梢逆死神经病变，其特征是线粒体的受损的轴突运输(Baloh等，2007,源于线粒体融合蛋白2突变的腓骨肌萎缩症的发病机理中改变的轴突线粒体运输（AlteredaxonalmitochondrialtransportinthepathogenesisofCharcot-Marie-Toothdiseasefrommitofusin2mutations)，J.Neurosci.27:422_30)。线粒体的生物能学性质没有明显改变并且在介导运输中MFN2的作用被认为与线粒体融合的规则是分离的（Baloh等，2007;Misko等，2010，对于轴突线粒体的运输，线粒体融合蛋白是必需的并且与Miro/Milton复合物相互作用（Mitofusin2isnecessaryfortransportofaxonalmitochondriaandinteractswiththeMiro/Miltoncomplex).J.Neurosci.30:4232-40)〇[0096]HIV诱导的神经病变:[0097]HIV诱导神经病变患者的事后检查的周围神经样品显示出线粒体DNA中的增加的突变(突变mtDNA4977)与线粒体蛋白表达中的缺陷有关(Lehmann等，2011，末梢轴突中的线粒体功能障碍对人免疫缺陷病毒感觉神经病变有贡献(Mitochondrialdysfunctionindistalaxonscontributestohumanimmunodeficiencyvirussensoryneuropathy),AnnNeurol.69，100-10)。与更近端神经节段相比，这些不足在远端水平更为显著。猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的猕猴显现出相似的异常，线粒体功能的异常特征和线粒体依赖性活性氧簇(R0S)生成的提高(Lehmann等，2011)。对用HIV感染的巨噬细胞的上清液处理的培养的人DRG进行研究也显示出线粒体功能障碍(表现为细胞膜去极化），其具有核周体中而不是轴突中的氧化应激的信号(Hahn等，2008,背根神经节神经元和轴突上的HIV感染的巨噬细胞的不同影响（DifferentialeffectsofHIVinfectedmacrophagesondorsalrootganglianeuronsandaxons)，Exp.Neurol.210:30_40)。线粒体显型中的改变（例如内层膜去极化和蛋白质抑制表达），反映了糖尿病神经病变中所看到的缺陷。[0098]弗立特里希氏共济失调:[0099]这是frataxin基因的内含子1中GAA重复扩增诱导的常染色体隐性神经组织退变疾病。由此产生的减弱表达与逆死神经病变影响的感觉神经元以及脊髓小脑和皮质脊髓的运动束有关(Puccio等，2002,弗立特里希氏共济失调：线粒体疾病的范例（Friedreichataxia:aparadigmformitochondrialdiseases)，Curr.Opin.Genet.Dev.12:272-77)〇Frataxin是形成铁-硫(Fe-S)簇所需的铁伴侣分子，但是它的损失与含Fe-S酶的活性降低(对于最佳的线粒体呼吸链功能很重要）和缺乏对氧化应激的防御有关(Bencze等，2006，frataxin的结构和功能（Thestructureandfunctionoffrataxin),Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.41:269-91)。在该疾病的小鼠模型中，在缺少任何氧化应激增强的情况下，发生线粒体功能障碍(Seznec等，2005，弗立特里希氏共济失调:氧化应激个孛论（Friedreichataxia:theoxidativestressparadox)，Hum.Mol.Genet·14:463-74)〇对该疾病的病因学的一些清楚的认识是来自于对果蝇属的工作，其中在缺少氧化应激下，线粒体内膜去极化先于受损的线粒体运输和纤维的末梢缺失(Shidara&Hollenbeck，2010，在弗立特里希氏共济失调的果蝇属模型中，线粒体轴突运输和膜电位中的缺陷，而活性氧簇的生成没有增加（DefectsinmitochondrialaxonaltransportandmembranepotentialwithoutincreasedreactiveoxygenspeciesproductioninaDrosophilamodelofFriedreichataxia)，J.Neurosci.30:11369-78)。与在糖尿病神经病变中所观察到的线粒体功能障碍有明显的相似之处。在动物模型中，感觉神经元中的内膜去极化在该疾病中被确定，并且在R0S生成没有任何随之提高下观察到呼吸链功能障碍(Akude等，2011;Huang等，2003;RoyChowdhury等，2012)。[0100]通过控制细胞AMPK水平并由此控制线粒体功能，抗毒蕈碱药物能够防止周围神经在许多常见疾病中的退变。以下呈现的数据显示这些药物能够修复糖尿病、CIPN、HIV和DCA毒性中的神经损伤。这些疾病由非常不同的初始应激物引起的，在疾病的病因或进展中分享共同的线粒体组分。重要的是，在所述疾病的病因学中，这些药物修复线粒体保真性和驱动神经再生的能力独立地产生于用于毒蕈碱信号的任何作用。这些药物对胆碱能约束通路的抑制能够提高广大范围疾病中的神经再生和修复。[0101]本发明公开提供包含以下药剂的组合物来治疗周围神经病变，所述药剂包括但不限于奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物，所述周围神经病变是由糖尿病、包括DCA等的化疗药剂、HIV、诸如腓骨肌萎缩症等的遗传性疾病诱导的。所述药剂能够被配制成用于多种递送途径的药物组合物。[0102]在另一实施方案中，将诸如奥昔布宁、哌仑西平、MT7、其它毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物等的药剂用来修复降低的AMPK活性和PGC-la转录活性。[0103]前述的每种药剂(例如奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物）能够被配制在用于多种给药途径的药物组合物中。[0104]在一实施方案中，以重量计基于所述组合物的总量，本文公开的所述药物组合物包含约0.1%至约95%的如上所述的药剂(例如奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物）。例如，基于所述药物组合物的重量，奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的量为约〇.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3·6%、约3·7%、约3·8%、约3·9%、约4%、约4·1%、约4·2%、约4·3%、约4·4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、约5%、约5.1%、约5.2%、约5.3%、约5.4%、约5.5%、约5.6%、约5.7%、约5.8%、约5.9%、约6%、约6.1%、约6.2%、约6.3%、约6.4%、约6.5%、约6.6%、约6.7%、约6.8%、约6.9%、约7%、约7.1%、约7.2%、约7.3%、约7.4%、约7.5%、约7.6%、约7.7%、约7.8%、约7.9%、约8%、约8.1%、约8.2%、约8.3%、约8.4%、约8.5%、约8.6%、约8.7%、约8.8%、约8.9%、约9%、约9.1%、约9.2%、约9.3%、约9.4%、约9.5%、约9.6%、约9.7%、约9.8%、约9.9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%或约95%。[0105]可配制本发明公开的包含药剂的所述药物组合物用于局部给药，或者可选的用于经皮给药。[0106]用于局部给药的药物组合物可以例如软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、水凝胶、喷剂、气雾剂、敷料剂或油的形式提供。当将活性成分配制在软膏中时，活性成分可采用石蜡(paraffmic)或水混溶性软膏基质。或者，可将活性成分配制在具有水包油基质或油包水基质的乳膏中。能够将所述组合物混合在其它剂型中，所述剂型包括油、栓剂、泡沫、擦剂、气溶胶、含服剂和舌下片剂或者用于通过皮肤或粘膜吸收的局部用装置。[0107]软膏和乳膏例如可与水性或油性基质一起配制，并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可与水性或油性基质一起配制并通常包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。液体喷剂可方便地从加压包装中进行递送，例如，通过特殊形状的封闭件进行递送。水包油乳液能够应用在所述组合物、斑块、绷带和物品中。这些体系是半固体乳液、微乳液或泡沫乳液体系。通常这样的体系具有"乳白色"外观。所述油相可包含但不限于长链醇(十六烷基醇、十八酰基醇）；长链酯（肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯）；长链酸(棕榈酸、硬脂酸）；植物油和动物油以及混合蜡。这些能够用阴离子、阳离子、非离子或两性表面活性剂制成，或者特别是用非离子表面活性剂联合制成。在此提供仅用于示范的目的，典型的发明凝胶基质可包含卵磷脂、棕榈酸异丙酯、泊洛沙姆407和水。具有不同粘度和手感的局部载体是本领域已知的现有技术。上述活性成分能够以治疗有效量分散在药物可接受的载体中来治疗上文所述的神经病变和其它病症。[0108]可以例如包含本文所述药剂的水凝胶形式来提供用于经皮给药的药物组合物，所述水凝胶混入贴剂组合物中旨在用于长时间内保持与对象表皮的亲密接触。示例性的贴剂组合物可包含单片层，所述单片层的制备是通过将奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物与有机硅型粘合剂或者与可选的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯粘合剂在溶剂中混合，所述溶剂的实例为二氯甲烷、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇。然后将混合物用精密湿膜涂布器挤出至聚酯背膜上形成约100微米以上的均匀厚度。然后在干燥炉中将溶剂蒸发并将所得到的"贴片"修剪成合适的尺寸。[0109]用于如上所述药剂（例如奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物）的局部给药或者可选的经皮给药的药物还可以混入渗透促进剂和/或增稠剂或胶凝剂和/或润滑剂和/或抗氧化剂和/或抗菌防腐剂和/或乳化剂和/或水溶性溶剂和/或醇和/或水。[0110]根据第一方面，用于如上所述药剂(例如奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物)的局部给药或经皮给药的药物组合物可包含一种或多种渗透促进剂或助溶剂用于经皮或局部递送。渗透促进剂是有助于活性成分扩散通过角质层的赋形剂。许多渗透促进剂还可用作助溶剂，其被认为用来增加奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物在组合物中的热力学活性或溶解度。渗透促进剂也被称为促进剂、佐剂或吸附促进剂。用在本文所述药物组合物和方法中的合适的渗透促进剂应为：（i)非常有效的，具有特定的作用机理；（ii)表现出给药时迅速起效；（iii)具有可预测的作用持续时间；(iv)对皮肤有唯一的非永久性的或可逆的影响；（v)为化学稳定的；（vi)没有或有极少药理作用；（vii)与其它组合物组分在物理上和化学上相容；（viii)无味；（ix)无色；（X)低过敏性；（xi)无刺激性；（xii)非光毒性；（xiii)不致粉刺性；（xiv)具有近似皮肤的溶解度参数(10.5cal/cm3);(xv)容易获得；（xvi)廉价的；和(xvii)能够配制成药物组合物用于活性药剂的局部或经皮递送。[0111]具有不同作用机理的几类化合物能被用作渗透促进剂。如下所述的是渗透促进剂的非限制性实例，其中许多也是合适的助溶剂。亚砜类，如二甲亚砜和癸基甲基亚砜能够被用作渗透促进剂。二甲亚砜通过增加脂质流动性和促进药物分配来促进渗透。相比之下，癸基甲基亚砜通过与皮肤中的蛋白质反应以改变蛋白质的构造导致产生水相通道来促进渗透。[0112]其它类型的渗透促进剂为烷酮如正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷和正十六烷。烷酮被认为通过改变角质层来促进活性药剂的渗透。另一类渗透促进剂是烷醇，例如乙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇、戊醇、2-戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇以及苄醇。低分子量烷醇，即具有6个以下碳的那些烷醇可通过作为增溶剂来部分促进渗透，而更疏水的醇可通过从角质层提取脂质来增加扩散。另一类渗透促进剂是脂肪醇，例如油醇、辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇，亚油醇和亚麻醇。多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、丙三醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己三醇、丙二醇单月桂酸酯和二乙二醇单甲醚（transcutol)也能够促进渗透。某些多元醇，例如丙二醇，通过将α-角蛋白溶剂化和占领氢结合点，从而降低活性组织结合的量可作为渗透促进剂。[0113]另一类渗透促进剂是酰胺，包括脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯甲酰胺、二甲基甲酰胺，二甲基辛酰胺（dimethyloctamide)，二甲基脊酰胺(dimethyldecamide)和可生物降解的环脲(例如，1-烷基-4-咪唑啉-2-酮）。酰胺具有各种促进渗透的机制。例如，某些酰胺，例如脲增加角质层的水合作用作为角质层分离和产生亲水扩散的通道。相比之下，其它酰胺，例如二甲基乙酰胺和二乙基甲酰胺，低浓度下增加对角蛋白的分配而在高浓度下增加脂质流动性并破坏脂质的包装。另一类型的渗透促进剂是吡咯烷酮衍生物，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲基氨基丙基-吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮（N-(3〇(3〇&11^口71'1'〇1丨(1〇116)和1^-牛油烷基吡略烧酮（1^-七&11〇￥&11^口71'1'〇1丨(1〇116)，以及生物可降解的吡咯烷酮衍生物，包括N-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯。在某种程度上，吡咯烷酮衍生物通过与角质层中的角蛋白和皮肤结构中的脂质相互作用来促进渗透。另外一类渗透促进剂是环酰胺，包括被称为AZONE?的1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(ΑΖ0ΝΕ是的注册商标，费城，PA，USA)、1-香叶基氮杂环庚-2-酮、1-法尼基氮杂环庚-2-酮、1-香叶基香叶基氮杂环庚-2-酮、1-(3,7_二甲基辛基)-氮杂环庚-2-酮、1-(3,7，11-三甲基十二烷基）氮杂环庚-2-酮、1-香叶基氮杂环己-2-酮、1-香叶基氮杂环戊-2,5-二酮和1-法尼基氮杂环戊-2-酮。诸如ΑΖ?ΝΕ?的环酰胺通过影响角质层的脂质结构，增加分配和提高膜流动性部分促进活性成分的渗透。[0114]另一类渗透促进剂包括二乙醇胺、三乙醇胺和六亚甲基月桂酰胺和其衍生物。[0115]其它渗透促进剂包括直链脂肪酸，例如辛酸、亚油酸、戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸和辛酸。直链脂肪酸通过分子间脂质双分子层的选择性扰动部分促进渗透。此外，某些直链脂肪酸，例如油酸，通过降低脂质的相转变温度由此提高脂质的运动自由和流动性来促进渗透。支链脂肪酸是另一类渗透促进剂，包括异戊酸、新戊酸、新庚酸、壬酸、三甲基己酸、新癸酸和异硬脂酸。另一类渗透促进剂是脂肪族脂肪酸酯，例如油酸乙酯、正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯（"IPM"）、棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸辛基十二烷基酯。脂肪族脂肪酸酯通过提高角质层中的扩散能力和/或分配系数来促进渗透。此外，特定的脂肪族脂肪酸酯，例如IPM，通过直接作用在角质层上并渗入脂质体双分子层由此提高流动性来促进渗透。烷基脂肪酸酯可以作为渗透促进剂，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯。烷基脂肪酸酯通过增加脂质流动性部分促进渗透。[0116]另一类渗透促进剂是阴离子表面活性剂，包括月桂酸钠，月桂基硫酸钠和辛基硫酸钠。阴离子表面活性剂通过改变角质层的屏障功能并使之除去正常作为增塑剂的水溶性药剂。另一类渗透增强剂是阳离子表面活性剂，例如十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基铵、辛基三甲基溴化铵，苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵、西吡氯铵，十二烷基三甲基氯化铵和十六烷基氯化铵。阳离子表面活性剂通过吸附在生物膜界面并与其相互作用导致皮肤损伤来促进渗透。另一类渗透促进剂是两性表面活性剂，例如十六烷基三甲基铵基丙烷磺酸酯、油基甜菜碱、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱和椰油胺基丙基甜菜碱。非离子表面活性剂，例如Polyxamer231、Polyxamer182、Polyxamer184、Polysorbate20，Polysorbate60、BRIT30、BRir93、BRU'K%、BRLP99(BRIJ是BrijImage&InformationInc·的注册商标，Greensboro，NC，USA)、SPAN?20，SPAN?40，SPAN?60，SPAN?80，SPAN?85(SPAN是CrodaInternationalPLC的注册商标，EastYorkshire，UK)、TWEEN?20、TWEEN?40、TWEEN?6〇、TWEEN?80(TWEEN是UniqemaAmericasLLC的注册商标，Wilmington，DE，USA)、Myrj45、MYRJ?51(MYRJ是UniqemaAmericasLLC的注册商标，Wilmington，DE，USA)和MIGLYOLδ840(MIGLY0L是CremerOleoGMBH&Co·的注册商标，Hamburg，Fed.Rep.Germany)，及其类似物。非离子表面活性剂通过使皮脂乳化并提高活性成分的热动力学活性或溶解性来促进渗透。[0117]另一类型的渗透促进剂提高活性成分热动力学活性或溶解性，其包括但不限于正辛醇、油酸钠、D-柠檬烯、单油酸甘油酯、桉树脑、油酸油酯和肉豆蔻酸异丙酯。[0118]其它渗透促进剂为胆盐，例如胆酸钠；牛磺胆酸、乙醇酸和脱氧胆酸的钠盐。卵磷脂也被发现具有促进渗透的特性。另一类渗透促进剂是萜烯，其包括碳氢化合物，例如d-柠檬稀、α-薇稀和β-蒈稀;醇，例如α-ijJg品醇、ijJg品稀-4-醇和葛缕醇;酮，例如ascarvone、胡薄荷酮、胡椒酮和薄荷酮;氧化物，例如氧化环己烯、氧化柠檬烯、环氧蒎烷、氧化环戊烯、1，8_桉树脑；以及油，例如依兰精油、茴芹、藜和桉树。萜烯通过破坏细胞间脂质双分子层从而提高活性成分的扩散性并在角质层内或越过角质层打开极性通道来部分促进渗透。有机酸是渗透促进剂，例如水杨酸和水杨酸酯(包括其水杨酸甲酯、水杨酸乙酯和水杨酸丙基乙二醇酯）；柠檬酸和琥珀酸。其它类型的渗透促进剂是环糊精，包括2-羟基丙基-β_环糊精和2，6-二甲基-β-环糊精。环糊精通过与亲脂性的活性药剂形成内含物复合物并提高它们在水性溶液中的溶解性来促进活性药剂的渗透。[0119]渗透促进剂和/或助溶剂存在于药物组合物中用于上文所述药剂(例如奥昔布宁、哌仑西平、ΜΤ7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物）的局部给药或经皮给药，所述渗透促进剂和/或助溶剂的用量足以提供通过角质层和表皮的期望的药物输送水平或者足以提高奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的热动力学活性或溶解性。以重量计，一种或多种药物可接受的渗透促进剂和/或助溶剂的量占总量的约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2.0%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3.0%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4.0%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、约5.0%、约5.1%、约5.2%、约5.3%、约5.4%、约5.5%、约5.6%、约5.7%、约5.8%、约5.9%、约6.0%、约6.1%、约6.2%、约6.3%、约6.4%、约6.5%、约6.6%、约6.7%、约6.8%、约6.9%、约7.0%、约7.1%、约7.2%、约7.3%、约7.4%、约7.5%、约7.6%、约7.7%、约7.8%、约7.9%、约8.0%、约8.1%、约8.2%、约8.3%、约8.4%、约8.5%、约8.6%、约8.7%、约8.8%、约8.9%、约9.0%、约9.1%、约9.2%、约9.3%、约9.4%、约9.5%、约9.6%、约9.7%、约9.8%、约9.9%或约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约1%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%.、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、约75%、约76%、约77%、约78%、约79%、约80%、约81%、约82%、约83%、约84%、约85%、约86%、约87%、约88%、约89%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%，或约95%。[0120]所选择的渗透促进剂应是药理学上惰性的，无毒，并且无过敏性，有快速和可逆的起效，以及是适合于本发明组合物的。渗透促进剂的实例包括二乙二醇单乙基醚(transcutolP)、乙醇、异丙醇、月桂醇、水杨酸、辛基苯基聚乙二醇(octolyphenylpolyethyleneglycol)、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚讽、DMS0和氮杂环化合物。[0121]在一个实施方案中，本发明涉及用于毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂的局部给药的组合物，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂的药用量足以治疗周围神经病变。如本文使用的，术语"局部"是指给药部位附近的有限区域，通常是皮肤处或皮肤附近的神经，没有全身或有限的全身渗透越过皮肤，所述皮肤包括表皮、真皮、生皮节等。[0122]优选地，局部递送旨在尽量增加药物递送通过角质层进入表皮、真皮或生皮节，并且尽量减少吸收进入循环系统。更优选地是可用在局部制剂中的药剂避免活性成分或赋形剂通过进入下层皮肤层。这些所谓的皮肤阻滞剂已经被很容易地开发用于许多非处方药(0TC)的皮肤制剂，例如遮光剂和杀虫剂，其作用的位置被限定在皮肤表面或上层皮肤层。在渗透促进或阻滞方面的研究对促进剂和阻滞剂的结构-活性关系取得了有价值的见解(Asbi11等，2000,经皮渗透促进剂：局部与经皮活性（Percutaneouspenetrationenhancers:localversustransdermalactivity)Pharm.Sci.Tech.Today,3(1):36-41；Kaushik等，2008，经皮渗透改性剂：促进与延缓（Percutaneouspermeationmodifiers:enhancementversusretardation)Exp.Opin.DrugDel.5(5):517_529;Trommer等，2006，克服角质层：皮肤渗透的调制（OvercomingtheStratumCorneum:TheModulationofSkinPenetration)SkinPharmacol.Physiol·19:106-121)，所述促进剂和阻滞剂包含化合物例如酮咯酸硬脂酸酯、己内酰胺类似物、二羧酸酯、柠檬酸钠等。[0123]本文所述的组合可进一步包含在这样的制备中通常混合入的组分。例如，所述组合物还可包含其它成分，例如其它载体、保湿剂、油、脂肪、蜡、表面活性剂、增稠剂、抗氧化剂、粘度稳定剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、香料、染料、低级烷醇、湿润剂、润滑剂、分散剂、诸如辐射阻滞化合物或特别是UV阻滞剂等的遮光剂、抗菌剂、抗真菌药物、消毒剂、维生素、抗生素或其他抗痤疮药物，以及其它没有对局部用组合物的活性产生明显不利影响的合适的材料。用于包含在载体中的其它成分是酸式磷酸钠保湿剂、金缕梅提取物载体、甘油润湿剂、杏仁油润滑剂、玉米油分散剂等，这些将在下文中详细描述。本领域的技术人员应容易认知到能够混合入本文所述组合物中的其它成分。[0124]根据另一方面，用于奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮给药的所述药物组合物可包含适于用在本文所述组合物和方法中的增稠剂或胶凝剂来提高所述组合物的粘度。合适的试剂(也称为胶凝剂)的实例为中性的阴离子聚合物或中性的卡波姆，例如聚丙烯酸、聚羧乙烯、羧甲基纤维素及其类似物，包括Ultrez10的衍生物；CARBOPOL?聚合物，例如CARBOPOL?940、CARBOPOL?941、CARBOPOUK%~)1、CARBOPOLκ9H0、CARBOPOL|(9H1、CARBOPOL?·:?I)2001、CARBOPOL/Ι_:Ζ-2和CARBOPOI?EZ-3(CARB0P0L是LubrizolAdvancedMaterialsInc.的注册商标，(^￥61&11(1，0!1，1^)。如本文所用的"中性的卡波姆"是合成的高分子量的聚合物，主要由中性的聚丙烯酸。此外，当加入碱来中和卡波姆时，溶液的粘度会增加。合适的还有其它已知的聚合物增稠剂，例如PEMULEN?聚合物乳化剂、NOVEON?聚卡波菲（PEMULEN和N0VE0N是LubrizolAdvancedMaterialsInc.的注册商标），和KLUCEL?(KLUCEL是HerculesInc·的注册商标，Wilmington，DE，USA)。通常在Remington's(雷明顿）、TheScienceandPracticeofPharmacy(药物的科学与实践）和HandbookofPharmaceuticalExcipients(药物赋形剂手册）（ArthurH.Kibbeed.2000)中可以发现其它增稠剂、增强剂和佐剂。或者，用于奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮施用的药物组合物可包含阴离子增稠剂前体，例如已经与足够量的中和剂组合的卡波姆，形成粘度大于lOOOcps的凝胶或凝胶状的组合物，所述粘度是用BrookfieldRVDVII+粘度计，主轴CPE-52,扭矩大于10%，并保持在25°C的温度下测定的。或者，阴离子聚合物增稠剂前体可与选自以下的中和剂组合:氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇、四羟基丙基乙二胺、三乙醇胺（"TEA"）、氨基丁三醇、PEG-15椰油胺、二异丙醇胺和三异丙醇胺，或它们的组合，与足够量的所述中和剂组合来中和阴离子聚合物增稠剂前体从而在组合物的形成过程中形成凝胶或凝胶状组合物。所述增稠剂或胶凝剂的量足以提供所述组合物的期望的流变性质，包括具有足够的粘度用于形成凝胶或凝胶状的能够施加于人皮肤的组合物。以重量计，所述增稠剂或胶凝剂的量占总量的约0.1%、约0.25%、约0.5%、约0.75%、约1%、约1.25%、约1.5%、约1.75%、约2.0%、约2.25%、约2.5%、约2.75%、约3.0%、约3.25%、约3.5%、约3.75%、约4.0%、约4.25%、约4.5%、约4.75%、约5.0%、约5.25%、约5.5%、约5.75%、约6.0%、约6.25%、约6.5%、约6.75%、约7.0%、约7.25%、约7.5%、约7.75%、约8.0%、约8.25%、约8.5%、约8.75%、约9.0%、约9.25%、约9.5%、约9.75%、约10%、约11%、约11.5%、约12%、约12.5%、约13%、约13.5%、约14%、约14.5%或约15%，以及这些数值的中间数值。[0125]根据另一方面，用于奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮施用的药物组合物可包含润滑剂。合适的润滑剂的实例为矿物油、矿物油和羊毛脂醇的混合物、十六醇、十六十八醇、凡士林、凡士林和羊毛脂醇、十六烷基酯蜡、胆固醇、甘油、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、卵磷脂、烯丙基己酸酯、蜀葵药用提取物、花生醇、argobaseEUC、丁二醇、二辛酸酯/二癸酸酯、阿拉伯树胶、尿囊素、角叉菜胶、鲸蜡基聚二甲基硅氧烷、cyclomehicone、丁二酸二乙酯、二氢枞醇山嵛酸酯、己二酸二辛酯、月桂酸乙酯、棕榈酸乙酯、硬脂酸乙酯，月桂酸异戊酯、辛酸、PEG-75、羊毛脂、脱水山梨醇月桂酸酯、核桃油、小麦胚芽油、超级精制杏仁油、超精制芝麻油、超级精炼大豆油、棕榈酸辛酯、辛酸/癸酸甘油三酯和椰油酸甘油酯。润滑剂，如果存在于本文所述的组合物中，以重量计，其量占所述组合物量的约1%至约30%、约3%至约25%、或约5%至约15%。说明性地，以重量计，一种或多种润滑剂的量占总量的约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约1%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、或约30%，以及这些数值的中间数值。[0126]根据另一方面，用于奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮施用的药物组合物可包含抗氧化剂。合适的抗氧化剂的实例为柠檬酸、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、谷胱甘肽、视黄醇、α-生育酚、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、泛醌、丁基羟基苯甲醚、乙二胺四乙酸、硒、锌、木脂素、尿酸、硫辛酸和Ν-乙酰半胱氨酸。抗氧化剂，如果存在于本文所述的组合物中，以重量计，其量占总量选自范围约0.025%至约1.0%。[0127]根据另一方面，用于奥昔布宁、哌仑西平、ΜΤ7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮施用的药物组合物可包含抗菌防腐剂。抗菌防腐剂的实例包括酸，包括但不限于苯甲酸、酚酸、山梨酸;醇;苄索氯铵;溴硝醇;对羟基苯甲酸丁酯;西曲溴铵;氯己定;氯丁醇;氯甲酚；甲酚;对羟基苯甲酸乙酯;咪脲;对羟基苯甲酸甲酯;苯酚;苯氧乙醇;苯乙醇；醋酸苯汞;硼酸苯汞;硝酸苯汞；山梨酸钾;对羟基苯甲酸丙酯；丙酸钠或硫柳汞。抗菌防腐剂，如果存在于本文所述的组合物中，以重量计，其量占所述组合物量的约0.1%至约5%、约0.2%至约3%、或约0.3%至约2%，例如约0.2%、约0.4%、约0.6%、约0.8%、约1%、约1.2%、约1.4%、约1.6%、约1.8%、约2%、约2.2%、约2.4%、约2.6%、约2.8%、约3.0%、约3.2%、约3.4%、约3.6%、约3.8%、约4%、约4.2%、约4.4%、约4.6%、约4.8%或约5%。[0128]根据另一方面，用于奥昔布宁、哌仑西平、ΜΤ7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮施用的药物组合物可包含一种或多种乳化剂。术语"乳化剂"是指能够降低非极性相和极性相之间的表面张力的化学剂并且包括自乳化剂。合适的乳化剂可来自任意一类药物可接受的乳化剂，实例为碳水化合物、蛋白质、高分子量的醇、润湿剂、蜡和细碎的固体。任选的乳化剂，如果存在于所述组合物中，以重量计，其量占所述组合物量的约1%至约25%、约1%至约20%，或约1%至约15%。说明性地，以重量计，一种或多种乳化剂的量占总量的约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%或约25%。[0129]根据另一方面，用于奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮施用的药物组合物可包含水溶性溶剂，其实例为丙二醇。合适的水溶性溶剂是指可用于药物组合物中并溶于水的任何溶剂。水溶性溶剂如果存在于所述组合物中，以重量计，其量占所述组合物总量的约1%至约95%、约2%至约75%、约3%至约50%、约4%至约40%，或约5%至约25%。[0130]根据另一方面，用于奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮施用的药物组合物可包含一种或多种醇。在另一实施方案中，所述醇是低级醇。如本文所单独使用或组合使用的术语"低级醇"是指含有一个至约六个碳原子的直链或支链醇部分。在一个实施方案中，所述低级醇包含一个至约四个碳原子，以及在另一实施方案中，所述低级醇包含两个或三个碳原子。这种醇部分的实例包括甲醇、乙醇、乙醇USP(即，95%v/v)、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。如本文所使用的术语"乙醇"是指C2H50H。可使用脱水醇USP、醇USP或任何普通的形式包括与不同量的水组合。所述醇如果存在于的话，其量足以形成适于与人接触的组合物。例如，以重量计，其量占总量的约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%。[0131]根据另一方面，用于奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的局部给药或经皮施用的药物组合物可独立地包含水，其量足以获得药物组合物期望的重量。[0132]以重量计，奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的量占用于局部施用或经皮施用的药物组合物量的约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3·5%、约3·6%、约3·7%、约3·8%、约3·9%、约4%、约4·1%、约4·2%、约4·3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、约5%、约5.1%、约5.2%、约5.3%、约5.4%、约5.5%、约5.6%、约5.7%、约5.8%、约5.9%、约6%、约6.1%、约6.2%、约6.3%、约6.4%、约6.5%、约6.6%、约6.7%、约6.8%、约6.9%、约7%、约7.1%、约7.2%、约7.3%、约7.4%、约7.5%、约7.6%、约7.7%、约7.8%、约7.9%、约8%、约8.1%、约8.2%、约8.3%、约8.4%、约8.5%、约8.6%、约8.7%、约8.8%、约8.9%、约9%、约9.1%、约9.2%、约9.3%、约9.4%、约9.5%、约9.6%、约9.7%、约9.8%、约9.9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%或约95%。[0133]另一实施方案涉及包含奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的药物组合物，其被配制成用于注射的肠胃外给药。本发明的可注射的药物组合物可包含合适的载体溶液，其实例为无菌水、盐水和处于生理pH值的缓冲溶液。合适的缓冲溶液的实例为林格氏葡萄糖溶液和林格氏乳酸溶液。以重量计，所述载体溶液的量可占总量的约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、约2.0%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3.0%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4.0%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、约5.0%、约5.1%、约5.2%、约5.3%、约5.4%、约5.5%、约5.6%、约5.7%、约5.8%、约5.9%、约6.0%、约6.1%、约6.2%、约6.3%、约6.4%、约6.5%、约6.6%、约6.7%、约6.8%、约6.9%、约7.0%、约7.1%、约7.2%、约7.3%、约7.4%、约7.5%、约7.6%、约7.7%、约7.8%、约7.9%、约8.0%、约8.1%、约8.2%、约8.3%、约8.4%、约8.5%、约8.6%、约8.7%、约8.8%、约8.9%、约9.0%、约9.1%、约9.2%、约9.3%、约9.4%、约9.5%、约9.6%、约9.7%、约9.8%、约9.9%或约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、约60%、约61%、约62%、约63%>>、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、约75%、约76%、约77%、约78%、约79%、约80%、约81%、约82%、约83%、约84%、约85%、约86%、约87%、约88%、约89%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%或约95%。[0134]根据一个方面，可注射的药物组合还可包含一种或多种非水溶剂和可注射的有机酯，所述非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油等的植物油，所述可注射的有机酯的实例为油酸乙酯。[0135]根据另一方面，所述可注射的药物组合物还可包含一种或多种抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂及其类似物。[0136]所述可注射的药物组合物可以单位剂量或多剂量容器的形式存在，其实例为密封安瓿和小瓶。所述可注射药物组合物可被存储冷冻干燥(冻干)的条件下，在使用前，需要立即添加诸如无菌盐水溶液等的无菌液体载体用于注射。[0137]另一实施方案涉及包含奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物的药物组合物，其被配制成用于口服给药。可以胶囊剂或片剂;粉末或颗粒;溶液，糖浆和悬浮液(在水性或非水性液体中）的形式提供所述口服药物组合物。片剂或硬明胶胶囊剂可以包含例如乳糖、淀粉或其衍生物、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、硬脂酸或其盐。软明胶胶囊剂可以包含例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。溶液和糖浆可以包含例如水、多元醇和糖。奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物可用材料(例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)涂覆或与材料混合从而在胃肠道中延迟活性药剂的分解或影响其吸收。因此，例如，可实现活性药剂的持续释放超过多个小时，并且，如果必要，能够防止所述活性药剂在胃肠道内降解。利用沿胃肠道的各种pH和酶的条件优势，可以配制用于口服给药的药物组合物以促进活性药剂在特定的胃肠道位置上的释放。[0138]以"药物有效量"来使用本文所使用的药物组合物。"药物有效量"是所述组合物中奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物足以在所述组合物给药的给药间隔期间递送治疗量的活性药剂的量。因此，递送治疗有效量的奥昔布宁、哌仑西平、MT7、毒蕈碱受体拮抗剂及其类似物而给药的所述药物组合物的量为约O.Olg、约〇.〇5g、约O.lg、约0.2g、约0.3g、约0.4g、约0.5g、约0.6g、约0.7g、约0.8g、约0.9g、约lg、约1.lg、约1.2g、约1.3g、约1.4g、约1.5g、约1.6g、约1.7g、约1.8g、约1.9g、约2g、约2.lg、约2.2g、约2.3g、约2.4g、约2.5g、约2.6g、约2.7g、约2.8g、约2.9g、约3g、约3.1g、约3.2g、约3.3g、约3.4g、约3.5g、约3.6g、约3.7g、约3.8g、约3.9g、约4g、约4.lg、约4.2g、约4.3g、约4.4g、约4.5g、约4.68、约4.78、约4.88、约4.98、约58、约5.]^、约5.28、约5.38、约5.48、约5.58、约5.68、约5.7g、约5.8g、约5.9g、约6g、约6.lg、约6.2g、约6.3g、约6.4g、约6.5g、约6.6g、约6.7g、约6.88、约6.98、约78、约7.]^、约7.28、约7.38、约7.48、约7.58、约7.68、约7.78、约7.88、约7.98、约88、约8.]^、约8.28、约8.38、约8.48、约8.58、约8.68、约8.78、约8.88、约8.98、约9区、约9.]^、约9.28、约9.38、约9.48、约9.58、约9.68、约9.78、约9.88、约9.98或约10区。[0139]提供以下实施例来更充分描述本发明，并且提供以下实施例用于非限制性说明的目的。实施例[0140]基本假设是，使用毒蕈碱受体拮抗剂阻断内源性胆碱能约束会促进确诊的周围神经病变患者的神经细胞的重新生长。这通过AMPK和PGC-la的激活和线粒体功能的后续增强而发生。这个包含近端步骤(proximalstep)，其涉及CaMKKf3(或CaMKK2)的Ml受体拮抗剂依赖性活化。通过使用体外和体内模型系统的广泛的临床前数据来支持这种假设。实验显示毒蕈碱受体拮抗剂剂量依赖性地促进成年啮齿动物的感觉神经元的神经突起生长（图1)。MIRK0小鼠的感觉神经元的增多的神经突起生长证实了对于Ml受体拮抗作用的具体要求。[0141]实施例1:[0142]在之前的工作中，我们显示了哌仑西平能够防止和逆转糖尿病中的小纤维神经病变。现在，我们证实哌仑西平还能够防止链脲霉素诱导(STZ诱导）的糖尿病大鼠中大纤维运动神经传导速度(MNVC)减缓（图2(A))和感觉神经传导速度(SNCV)减缓（图2(B))。所述STZ大鼠是1型糖尿病的模型。按照Calcutt等(2003,在实验糖尿病神经病变中sonichedgehog蛋白的治疗功效(Therapeuticefficacyofsonichedgehogproteininexperimentaldiabeticneuropathy)，J.Clin.Invest.Ill:507-514)教导的方法将大鼠用5mg/kg(s.c.)哌仑西平治疗8周。按照Mizisin等(2004,睫状神经营养因子提高糖尿病大鼠的神经传导和改善再生障石导（CiliaryNeurotrophicFactorImprovesNerveConductionandAmelioratesRegenerationDeficitsinDiabeticRats),Diabetes53:1807-12)教导的方法测定神经传导速度(NCV)。数据显示糖尿病诱导的大纤维运动和感觉NCV的时间依赖性减缓（均为P〈〇.01对比糖尿病8周时的对照）并且哌仑西平治疗使这些病症减弱（均为p〈0.05对比赋形剂治疗(vehicle-treated)的糖尿病大鼠）。所有数据是组平均值土SEM(N=5-6组）。采用带有Dunnett's事后化〇81：-11〇(3)检验的单因素方差分析(〇1161^74勵\^)进行统计分析。这些数据显示哌仑西平能够保护运动和感觉神经的大直径有髓纤维的功能。[0143]实施例2:[0144]年龄匹配的对照大鼠或3-5个月STZ诱导的糖尿病大鼠的培养的成年感觉神经元亚群用Ι.ΟμΜ哌仑西平-HC1剂量治疗。马上处理第一亚群，而来自对照大鼠和糖尿病大鼠的神经元的第二、第三和第四亚群用哌仑西平治疗之后，再分别于15分钟、30分钟、60分钟之后进行处理。将细胞培养物溶解，然后用来制备Western印迹，之后将其用抗磷酸化的AMPK(P-AMPK)、总的AMPK(T-AMPK)和总的ERK(T-ERK)的抗体探测。图3(A)显示年龄匹配的对照大鼠的培养物所产生的凝胶，而图3(C)显示糖尿病大鼠的培养物所产生的凝胶。数据显示在图3(B)和3(D)中，其中Y轴表示(A)和(C)中印迹定量的并相对于对照标准化的蛋白质水平，显示出哌仑西平明显激活了正常大鼠（图3(B))和1型糖尿病大鼠（图3(D))的培养物中的P-AMPK。数值是平均值SEM，N=3/组。采用带有Tukey's事后检验的单因素方差分析AN0VA来分析统计显著性。[0145]实施例3:[0146]按照RoyChowdhury等（2012)教导的操作将STZ诱导糖尿病大鼠的成年感觉神经元培养物用1.ΟμΜ哌仑西平治疗，用AMPK的两种腺病毒过表达显性负性突变体即AMPK亚单位1和2突变体，称为"AdDNl"和"AdDN2"（所述腺病毒过表达显性负性突变体由UniversityofAlberta的JasonDyck博士赠送)治疗后转导两天。图4(A)和4(B)为用对照腺病毒载体表达仅GFP转导的成年大鼠感觉神经元培养物的GFP荧光显微照片，其中图4(A)没有接受哌仑西平治疗而图4(B)接受了哌仑西平治疗。图4(C)和4(D)是用"AdDN"显性负性AMPK突变体转导的成年大鼠感觉神经元的GFP荧光显微照片，其中图4(C)没有接受哌仑西平治疗而图4(D)接受了哌仑西平治疗。图5(A)和5(B)中的数据显示使用腺病毒递送的显性负性突变体的AMPK信号的堵塞完全抑制了哌仑西平诱导的神经突起生长。[0147]实施例4:[0148]按照ΑΜΑΧΑ?NUCLEOFECTOR?nManual(www.amaxa.com;AMAX和NUCLE0FECT0R是AmaxaGmBHCorp·的注册商标，Koln，Fed·Rep·Germany)和Saleh等（2013，睫状神经营养因子激活NF-kB来增强线粒体生物能学和预防链脲霉素诱导的糖尿病的啮齿动物的感觉神经元中的神经病变（CiliaryneurotrophicfactoractivatesNF-κΒtoenhancemitochondrialbioenergeticsandpreventneuropathyinsensoryneuronsofstreptozotoein-induceddiabeticrodents),Neuropharmacology65:65-75)所教导的方法，使用荧光素酶报告基因质粒转染2天来在STZ诱导的糖尿病大鼠的解离的成年感觉神经元中测定PGC-la转录活性(所述焚光素酶报告基因质粒由UniversityofManitoba的MichaelCzubryt博士赠送）。图6显示ΙμΜ哌仑西平增强了STZ诱导的糖尿病大鼠的培养的成年感觉神经元中的PGC-la的转录活性(平均值土SEM，N=3个复制的培养物，带有Tukey's事后检验的单因素方差分析AN0VA，将值标准化来控制报告基因(PGL3)的表达）。然而，在这一试验中，突变体PGC-la质粒展现出零活性。因此，这些数据显示出哌仑西平信号通过AMPK/PGC-la轴的活化来驱动神经突起生长。[0149]实施例5:[0150]按照RoyChowdhury等（2012)教导的方法进行评价来自野生型对照小鼠、Ml受体基因敲除小鼠（MIRK0)和接受给药ΙμΜ的VU0255035三个小时的糖尿病小鼠的成年小鼠感觉神经元培养物中的线粒体呼吸。M1R敲除小鼠由JurgenWess博士(MolecularSignalingSection,LaboratoryofBioorganicChemistry,NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases，NationalInstitutesofHealth(分子信号部门，生物有机化学实验室，糖尿病和消化及肾脏疾病研究所，美国国家卫生研究院））赠送。[0151]图7(A)中的数据显示Ml受体敲除小鼠(MIRK0)的神经元培养物中耗氧速率(OCR)显著增强，同时图7(B)中的数据显示用VU0255035的治疗导致STZ诱导糖尿病大鼠的神经元培养物中OCR提高。图8(A)和8(B)中的数据表明野生型小鼠、MIRK0小鼠和接受VU0255035给药的糖尿病小鼠的神经元培养物中的偶联效率(coup1ingefficiency)不同，同样它们的呼吸控制率也不同（图8(C)和8(D))。然而，与对照相比，MIRK0小鼠的神经元培养物和糖尿病大鼠的用VU0255035治疗的培养物中的备用呼吸能力（sparerespiratorcapacity)明显提高（图8(E)和8(F))(图8(A)-8(F)中数据是平均值±SEM，N=4-5个复制的培养物，使用T检验（Student'st-test)进行组比较）。在糖尿病中下降的生物能学参数与应激或高ATP需求条件下细胞控制呼吸的能力有关。针对这一点，我们提出应激是存在高的细胞内葡萄糖浓度。因此，我们提出毒蕈碱受体拮抗作用增强AMPK/PGC-la信号传导来增强线粒体的功能，所述线粒体的功能是提供ATP(来自氧化磷酸化作用)形式的能量用于诱导轴突再生。[0152]实施例6:[0153]非常高效的Ml受体拮抗剂MT7(毒蕈碱毒素7)促进了培养的成年大鼠感觉神经元中的神经突起生长（图9(A)、图9(B)和图10)。图10中的数据是平均值±SEM，9个复制的培养物。通过带有Dunnett's事后(post-hoc)检验的单因素方差分析AN0VA测定显著差异。[0154]图11(A)和11(B)中的数据显示来自STZ诱导的糖尿病大鼠的培养的成年感觉神经元中MT7治疗激活了PGC-la的转录，而与〇.3μΜ的CompoundC(CC)(AMPK的药理抑制剂)共治疗阻断了MT7的刺激作用（图11中的数据点是平均值土SEM，N=3个复制的培养物，通过带有Tukey's事后（post-hoc)检验的单因素方差分析测定显著差异）。这些数据确定了AMPK/PGC-la通路是由Ml受体调节的，Ml受体的特异性阻断导致AMPK/PGC-la活性的增强。[0155]图12中的数据显示来自大鼠的培养的成年感觉神经元中的哌仑西平诱导的神经突起生长被CaMKK抑制剂ST0-609剂量依赖性地抑制(数据为平均值土SEM，N=8-10个复制的培养物，通过单因素方差分析AN0VA和随后的Dunnett's事后检验测定显著差异）。[0156]图13(A)-13(D)中的数据显示使用1.ΟμΜST0-609阻断CaMKK抑制了来自年龄匹配对照大鼠的培养的成年感觉神经元中的AMPK磷酸化作用的哌仑西平诱导或MT7诱导的增强(数据为平均值土SEM，N=3个复制的培养物，通过单因素方差分析AN0VA和随后的Dunnett's事后检验测定显著差异）。这些数据确定CaMKK特别是CaMKKi3(或CaMKK2)的诱导是从Ml受体的阻断到AMPK的激活的通路中近端步骤。[0157]实施例7:[0158]图14中的数据显示奥昔布宁，宽范围的Ml、M2和M3受体拮抗剂，其促进了培养的成年感觉神经元的神经突起生长。这确定了较少的毒蕈碱受体的选择性拮抗剂对促进体外轴突再生是有效的（数据是平均值土SEM，N=6个复制的培养物，通过单因素方差分析AN0VA和随后的Dunnett's事后检验测定显著差异）。[0159]测试毒蕈碱受体拮抗剂奥昔布宁对2型糖尿病的db/db小鼠模型中感觉神经病变的功能评分的功效（图15)。按照Calcutt等(2004,通过醛糖还原酶抑制或采用睫状神经营养因子的治疗防止糖尿病Sprague-Dawley大鼠中感觉障碍（PreventionofsensorydisordersindiabeticSprague-Dawleyratsbyaldosereductaseinhibitionortreatmentwithciliaryneurotrophicfactor)，Diabetologia47:718-24)的教导来分析热潜伏期。使雌性db/db小鼠患上糖尿病并且当与年龄匹配的非糖尿病C57小鼠比较，爪子热痛觉减退显示出小纤维感觉神经病变(P〈〇.01)。然后将奥昔布宁(〇xy:2%的水凝胶）施用于右爪20分钟/天，一周5天来治疗某些糖尿病小鼠，而其它小鼠只用水凝胶赋形剂治疗。奥昔布宁治疗8周逆转了db/db小鼠中的爪子热痛觉减退从而使数值明显(p〈0.01)低于赋形剂处理的小鼠，尽管它们明显(P〈〇.05)高于非糖尿病C57小鼠。数据是组平均值土SEM，N=8-9/组。第8周时，通过单因素方差分析ANOVA和随后的Dunnett's事后检验，所有其它组=ρ〈0·01对比db/db组。[0160]这些数据显示用局部奥昔布宁在4-8周内治疗的成年2型糖尿病(db/db)小鼠中的热痛觉减退被逆转。因此，目前被人类用来治疗膀胱过度活动综合征的这种药物对逆转2型糖尿病中的小纤维神经病变是有效的。[0161]在相同的研究中，使用奥昔布宁的治疗对防止表皮内神经纤维（IENF;图16(A))和角膜神经（图16(B))的缺失也是有效的。通过Beiswenger等(2008,糖尿病神经病变的评价中的表皮神经纤维定量(Epidermalnervefiberquantificationintheassessmentofdiabeticneuropathy)，ActaHistochem.110:351-63)教导的方法将IENF水平定量。图16(A)中显示的数据是组平均值土SEM，N=6-8/组。通过单因素方差分析ANOVA和随后的Dunnett's事后检验来测定显著差异。赋形剂治疗的糖尿病(db/db)小鼠显示出爪子皮肤中的IENF密度明显(p〈0.05)降低，这种明显降低被奥昔布宁治疗削弱从而使数值与对照没有明显不同。图16(B)中的数据显示奥昔布宁对db/db糖尿病小鼠的眼角膜内的神经纤维水平(以神经纤维占据眼角膜的百分比占有率来计算)的影响。用局部奥昔布宁治疗8周后，按照Chen等(2013,通过共聚焦显微镜反复监测角膜神经作为1型糖尿病啮齿类动物中周围神经病变的指示和局部用胰岛素的影响（Repeatedmonitoringofcornealnervesbyconfocalmicroscopyasanindexofperipheralneuropathyintype-1diabeticrodentsandtheeffectsoftopicalinsulin)，J.Periph.Nerv.Syst.18;306_315)教导的方法，使用角膜共聚焦显微镜来评价眼睛。赋形剂治疗的糖尿病(db/db)小鼠显示出眼角膜中神经纤维占有率明显(P〈〇.05)降低，并且这种明显降低的情况被奥昔布宁治疗削弱从而使数值与对照没有明显不同。[0162]这些数据确认通过局部途径递送的奥昔布宁能够逆转或防止2型糖尿病小鼠中一系列小纤维的短缺。在患有STZ诱导的1型糖尿病的SwissWebster小鼠中，开始的8周没有治疗糖尿病后，系统递送3mg/kgs.c.或10mg/kgs.c.的奥昔布宁9周时间也能够逆转热痛觉减退（图17)。这些数据共同支持了除其它成分包含哌仑西平、VU0255035、MT7和奥昔布宁的选择性M1R拮抗剂能够来逆转确诊糖尿病中的小纤维神经病变并且防止大纤维神经病变的功能性指标(图2)。[0163]实施例8:[0164]鉴于糖尿病和化疗药剂诱导的周围神经病变之间的表型相似，我们已经证明了当体外接触紫杉醇（图18(A))或奥沙利铂（图18(B))时降低的感觉神经元的神经突起生长被哌仑西平阻止。在(A)紫杉醇(ΡΧ;0.1μΜ或0.3μΜ)或⑶奥沙利铂(0Χ;3.0μΜ)的存在下将来自正常大鼠的成年感觉神经元培养24小时。从平皿接种开始，用0.1、1.0或10μΜ哌仑西平(ΡΖ)治疗一些培养物。测定总的神经突起生长水平，表示为平均值土SEM，N=6-8/组，通过(A)T检验和(B)带有Dunnett's事后检验的单因素方差分析AN0VA进行评价显著差异。[0165]将SwissWebster小鼠用紫杉醇（紫杉醇(taxol);第1、3、5和7天5mg/kg)来诱导周围神经病变。紫杉醇治疗之后，也用哌仑西平(Pz:lOmg/kg/days.c.)治疗某些紫杉醇治疗的小鼠4周，同时其它小鼠仅用赋形剂(vehicle)治疗。图19显示用紫杉醇土哌仑西平(PZ)治疗的小鼠中爪子热响应潜伏期（左图）和爪子50%触觉响应阈值(右图）。紫杉醇治疗之后4周，小鼠患上明显(p〈0.01)爪子热痛觉过敏和触刺激诱发痛，表明小和大的感觉纤维分别转导了疼痛神经病变。数据点是组平均值土SEM，n=9-12/组。通过单因素方差分析AN0VA和随后的Dunnett's事后检验来测定显著差异。图19中的数据显示出紫杉醇(taxol)治疗的小鼠患上了特征为触刺激诱发痛和热痛觉过敏的周围神经病变，每天以lmg/kg/天s.c.给药哌仑西平进行治疗可以防止这种神经病变。[0166]实施例9:[0167]还研究了另一种化疗药剂，二氯乙酸盐(DCA)，并显示出诱导小鼠的周围神经病变，特征为感觉缺失。按照Calcutt等（2009，接触二氯乙酸盐的大鼠中的周围神经病变(Peripheralneuropathyinratsexposedtodich1oroacetate)，J·Neuropath·Exp·Neurol·68:985-93)的教导的方法，将SwissWebster小鼠用DCA(lmg/kg/天s.c.)治疗8周来诱导周围神经病变。一些DCA治疗的小鼠也用哌仑西平(Pz:10mg/kg/天s.c.)治疗历经该研究的持续时间，而其它小鼠只用赋形剂治疗。DCA治疗8周后，小鼠患上了明显(p〈0.01)爪子热痛觉减退（图20(A))表明小感觉纤维功能障碍，伴随着爪子皮肤IENF的明显(p〈0.01)缺失（图20(B))。采用哌仑西平的治疗防止了这两种病症。接触4周，而不是8周后，哌仑西平还延迟了DCA治疗的小鼠中MNCV减缓(大纤维功能障碍的指标)的发病(图20(C))。图20(A)-20(C)中的数据表示组平均值土SEM，n=9-12/组。通过单因素方差分析AN0VA和随后的Dunnett's事后检验来测定显著差异。[0168]总体来看，这些数据表明采用哌仑西平的治疗防止了示例为热痛觉过敏和触刺激诱发痛的疼痛周围神经病变的指标和示例为热痛觉减退、IENF缺失和MNCV减缓的退行性神经病变。因此，在化疗诱导周围神经病变(CIPN)的两种不同模型中，采用哌仑西平的系统治疗能够防止小纤维和大纤维功能障碍和/或纤维缺失。[0169]实施例10:[0170]为了扩展我们对毒蕈碱受体拮抗剂的研究，我们用广谱药物阿托品治疗STZ诱导糖尿病小鼠。已知阿托品阻断所有毒蕈碱受体的活性。[0171]用STZ使成年SwissWebster小鼠组患上糖尿病，然后用阿托品局部递送至一只眼睛（2%溶液)或局部递送至一只爪子(2%凝胶)每周5天持续12周。在治疗和未治疗的后爪上进行测量。测量大运动纤维功能(MNCV;图21)和感觉感觉纤维功能(爪子热潜伏期；图22)的指标，并与以等同方式治疗的年龄匹配的对照小鼠进行比较。与对照小鼠相比，糖尿病小鼠显示出明显(p〈0.01)降低的大纤维MNCV(图21)，而用递送至眼睛或脚的阿托品治疗的糖尿病小鼠具有的值与以相同方式治疗的对照组没有不同（图21)。与对照小鼠相比，糖尿病小鼠还显示出明显(p〈0.01)爪子小感觉纤维介导的热痛觉减退（图22)，而用递送至眼睛或脚的阿托品治疗的糖尿病小鼠具有的值与以相同方式治疗的对照组没有不同（图22)。图21和22中所显示的数据是组平均值土SEM，N=6-10/组。在每种条件(赋形剂、施用阿托品至眼睛、施用阿托品至脚)下通过非配对T检验测定显著差异来对比对照和糖尿病动物。[0172]这些数据确定通过眼睛（滴入)或通过皮肤（以水凝胶的形式局部施用）递送阿托品可以防止1型糖尿病小鼠的大纤维和小纤维功能障碍。因此，诸如哌仑西平、VU0255035和MT7等的选择性的Ml受体拮抗剂，以及诸如奥昔布宁和阿托品等的广谱毒蕈碱受体拮抗剂对于防止和逆转周围神经病变是有效的。[0173]实施例11:[0174]为了进一步扩展我们针对毒蕈碱受体拮抗剂对神经生长的作用的研究，我们使用Ml受体特异性拮抗剂MT7每天递送至眼睛持续11天治疗正常的小鼠并使用共聚焦显微镜来提供角膜神经密度的非侵入性的和由此的重复评价。[0175]一组(n=8)成年Webster小鼠每天接受MT7治疗，其通过含在生理盐水中的滴眼剂(20μ1体积)进行给药。在治疗的第2天与第11天，测定角膜的子基底神经丛(SBNP1-5)和上基质(基质1-10)区域的神经占有率（图23)。当与第2天(黑条)的测量值对比时，第11天（白条)在两个区域中神经占有率明显(Ρ〈〇.05,配对检验)提高。数据是组平均值(Ν=8)土SEM。[0176]这些数据表明ΜΤ7对体内角膜的小感觉神经元的生长的功效。[0177]实施例12:[0178]为了进一步扩展我们针对毒蕈碱受体拮抗剂对神经生长的作用的研究，培养的成年感觉神经元用重组蛋白gpl20(HIV的外壳蛋白）处理24小时，所述重组蛋白gpl20引起HIV神经病变中感觉神经元的毒性(图24)。[0179]这种毒性导致轴突变性和神经元细胞死亡。培养物用ΙμΜ哌仑西平治疗并测定总的神经突起生长。哌仑西平治疗对gpl20诱导的轴突变性提供全面的保护（Ρ〈0.05,带有Tukey's事后检验的单因素方差分析ANOVAhfflT也展现出约50%水平的保护gpl20处理(没有显示）。数值为平均值土SEM，η=6。【主权项】1.用于治疗所需对象中周围神经病变的组合物，所述组合物包含：有效量的药剂，所述药剂选自哌仑西平、奥昔布宁、毒蕈碱毒素7毒蕈碱受体拮抗剂和它们的组合；以及药物可接受的载体和/或赋形剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是可注射的。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物通过局部施用进行给药。4.如权利要求3所述的组合物，其中所述组合物是洗剂、乳膏、凝胶、粘性流体中的一种。5.如权利要求3所述的组合物，其还包含一种或多种渗透促进剂、润滑剂、乳化剂、水溶性溶剂、醇和它们的混合物。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物采用经皮贴剂进行给药。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物通过口服剂量进行给药。8.如权利要求1所述的组合物，其中所述周围神经病变是系统性疾病诱导的周围神经病变、代谢性疾病诱导的周围神经病变、化疗诱导的周围神经病变、压迫诱导的周围神经病变、接触二氯乙酸盐诱导的周围神经病变、免疫介导的周围神经病变、感染诱导的周围神经病变和基因获得的周围神经病变。9.权利要求1所述组合物的用于治疗所需对象中周围神经病变的用途。10.如权利要求9所述的用途，其中所述周围神经病变是系统性疾病诱导的周围神经病变、代谢性疾病诱导的周围神经病变、化疗诱导的周围神经病变、压迫诱导的周围神经病变、接触二氯乙酸盐诱导的周围神经病变、免疫介导的周围神经病变、感染诱导的周围神经病变和基因获得的周围神经病变中的一种。11.用于治疗所需对象中周围神经病变的方法，所述方法包括给药至少一个剂量的权利要求1的组合物。12.如权利要求10所述的方法，其中通过注射进行给药。13.如权利要求11所述的方法，其中通过皮下注射进行给药。【文档编号】A61P25/02GK106061497SQ201480075321【公开日】2016年10月26日【申请日】2014年12月17日【发明人】保罗·弗尼豪,奈吉尔·卡尔库特【申请人】曼尼托巴大学