专利名称：氨基化锂的制备方法以及由所述方法可得的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备氨基化锂的方法以及由所述方法可得的组合物。
氨基化锂是无机强碱，在有机合成化学中用作试剂(Encyclopaediaof Reagents for Organic Synthesis，第5卷，3031，L.A.Paquette，JohnWiley 1995)。
已知有多种制备氨基化锂的方法。一种公知方法包括使金属锂和气态氨在通常为400℃左右的高温下反应。
低温方法也是公知的，其中金属锂被溶解在液态氨中，随后在过渡金属化合物的催化作用下反应(例如，US4206191记载了使用钴，而Gmelin，Lithium，Supplementary Volume 20，279中记载了使用硝酸铁(III))。
US 5486343描述了制备氨基化锂的方法，其中金属锂在溶剂存在下溶解于氨中形成锂青铜，锂青铜随后热分解形成氨基化锂、氢气和氨。
这些方法的每一种都有如下缺点，即以反应副产物的形式生成了大量的氢气。
在EP 1238944中，描述了其中通过二烯或芳基烯烃的存在来抑制生成氢气的方法。但是，以申请人掌握的情况来看，发现根据EP1238944所述方法制备的氨基化锂缺乏活性，尤其当用于涉及通过某些羧酸酯的脱质子化作用来制备烯醇化物和反应烯醇化物的反应中时。
本发明的目标在于克服现有技术的缺点，尤其在于提供制备活性氨基化锂同时改善气态氢生成的方法。
相应地，本发明提供了制备氨基化锂组合物的方法，其中，在第一步中使金属锂和氨接触以形成锂青铜，在第二步中使锂青铜在溶剂存在下和1，3-二烯或者芳基烯烃反应，其中温度维持在氨的沸点或以下。
在第一步中金属锂和氨的接触可以通过将金属锂装到氨中来进行。更优选地，通过将氨装到金属锂中使金属锂和氨接触。
优选的1，3-二烯或者芳基烯烃是丁二烯、异戊二烯、1，3-戊二烯、二甲基丁二烯、己二烯、苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙烯基苯、萘或者蒽。
第一反应步骤可以在没有溶剂的条件下进行。但是，在第一反应步骤中也优选在溶剂中进行操作。优选的溶剂包括无环或者环状脂族烃、芳香烃、醚或其混合物。合适溶剂的例子包括戊烷、环戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲苯、二甲苯、枯烯、乙基苯、1，2，3，4-四氢化萘、二乙醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、四氢吡喃、二异丙醚、二丁醚、二烷、甲基·叔丁基醚或者乙二醇醚。
用于所述反应的金属锂的尺寸和物理形式可以在宽范围里变化。锂可以以得自分散工艺的粉末形式、颗粒形式(有时称作砂粒或者散粒，具体取决于尺寸)、或者大块金属形式使用，意味着可以是任何市售形式锂的一部分。
无水氨的用量是1-10或以上当量每摩尔当量金属锂。优选1-6当量氨，最优选4-5等量。尽管可以采用10或以上当量的氨，但这对转化和测定似乎并没有明显的好处，并会导致需要回收和循环利用的大量过量氨。
引入氨的方法并不重要。氨可以引入到反应器中溶剂-锂相的表面上方或者下方。将氨引入到溶剂-锂相的下方，产生了对反应混合物的有用搅拌。
优选地，在两个反应步骤中温度均保持在-33℃至-78℃，更优选-35℃至-65℃。最优选地，温度保持在-40℃。
第一反应步骤中，可以例如通过调整向锂中加入氨的速率来控制反应热。
当在第一反应步骤中采用溶剂时，由锂和氨反应形成的锂青铜浮在溶剂上，并可以任选地分离开以便纯化。
第二反应步骤中，可以例如通过调整向锂青铜中装入1，3-二烯或者芳基烯烃的速率来控制反应热。形成的氨基化锂不溶解并比反应溶液重。1，3-二烯或芳基烯烃氢化形成的副产物通常溶于反应溶剂。
通常，每摩尔当量锂采用0.5当量的1，3-二烯或者芳基烯烃。但是，对于具有多个烯键的某些芳基烯烃例如二乙烯基苯而言，通常要求0.25当量的芳基烯烃。
过量的氨可以任选地以气体形式排放，通常，过量的氨被循环利用或者回收。过量氨的排放优选在-33℃至-78℃通过减压蒸馏实施。
氨基化锂组合物通常以溶剂浆料的形式隔离。有利的是，可以通过本发明第一方面的方法获得的氨基化锂组合物的活性得到改善，并可直接用于有机反应中。例如，可通过本发明第一方面的方法获得的氨基化锂组合物在对醋酸叔丁酯进行脱质子化处理时，活性水平提高。通过观察在用氨基化锂处理等份醋酸叔丁酯后形成的烯醇化物自缩合产物的量，可以很容易比较氨基化锂组合物(来自各种来源)对形成烯醇化物的活性。
可通过本发明第一方面的方法获得的氨基化锂组合物优选包含氨基化锂、氨并任选地包含一种或多种溶剂。
氨基化锂组合物中的氨可以以游离氨的形式存在，或者可以是以和氨基化锂缔合的某种形式，例如以配合物形式存在。
任选的溶剂包括本发明第一方面中描述的那些溶剂，也包括通过1，3-二烯或者芳基烯烃的氢化形成的副产物。
优选地，可通过本发明第一方面的方法形成的氨基化锂组合物包含摩尔比大于1∶0.5的氨基化锂∶氨(LiNH2∶NH3)，更优选包含摩尔比大于1∶1的氨基化锂∶氨(LiNH2∶NH3)。
通过下列实施例对本发明进行举例说明。
实施例1锂青铜的形成以及转化成氨基化锂(在THF中的4％重量/重量锂，采用苯乙烯)1、用氩气吹扫反应容器(1L的套层容器)，以去除空气并防止冷却时出现冷凝。
2、冷却到-65℃。
3、将所需的THF(60.90g)装入容器。
4、用氩气冲洗容器和装料管线，以创建惰性气氛。(注意由于锂青铜和N2反应，所以需要氩气)。
5、将锂(4.0g)在几分钟内逐步装入容器。
6、打开阀门，用以将氨加入容器。
7、使所需的氨冷凝进入容器，以完成锂青铜(39g)的制备。(注意在反应混合物上表面上形成青铜层。有明显放热。温度不允许超过-33℃)。
8、一旦加氨完成后，停止供给氨。(温度维持在-40℃)。
9、将10％的苯乙烯等分部分(3-33ml的99％苯乙烯)经由注射泵以0.8ml/min装入容器。(请注意放热峰表明形成了氨基化锂；这一放热峰比由于NH3冷凝出现的放热峰大)。
10、如果没有检测到放热峰，则打开氨的进料阀并进一步冷凝氨，直到开始形成氨基化锂为止(即，一般需要1-2g才能检测到放热峰)。
11、一旦开始形成氨基化锂，则关闭所述对氨的进料阀和主阀。
12、经由注射泵以0.8ml/min向容器中进一步装入30.00ml的99％苯乙烯(请注意形成了灰色悬浮液。预计有明显的放热，并伴有温度上升。添加速率由容器的传热性质决定，以便保持温度接近-40℃)。
实施例2锂青铜的形成以及转化成氨基化锂(在己烷中的1％重量/重量锂，采用二乙烯基苯)1、用氩气吹扫反应容器以防止在1L的套层容器中冷凝。
2、冷却到-65℃。
3、将所需的己烷(171.8g)装入容器。
4、用氩气冲洗容器和装料管线，以创建惰性气氛。(注意由于锂青铜和N2反应，所以需要氩气)。
5、将锂(2.0g)在几分钟内逐步装入容器。
6、打开阀门，用以将氨加入容器。
7、使所需的氨冷凝进入容器，以完成锂青铜(20g)的制备。(注意在反应混合物上表面上形成青铜层。有明显放热。温度不允许超过-33℃)。
8、一旦加氨完成后，停止供给氨。(温度维持在-40℃)。
9、将10％的二乙烯基苯等分部分(1.27ml的80％二乙烯基苯)经由注射泵以0.4ml/min装入容器。(请注意放热峰表明形成了氨基化锂；这一放热峰比由于NH3冷凝出现的放热峰大。二乙烯基苯有两个反应键，所以和苯乙烯相比，需要一半的量)。
10、如果没有检测到放热峰，则打开氨的进料阀并进一步冷凝氨，直到开始形成氨基化锂为止(即，一般需要1-2g才能检测到放热峰)。
11、一旦开始形成氨基化锂，则关闭所述对氨的进料阀和主阀。
12、经由注射泵以0.4ml/min向容器中进一步装入11.4ml的80％二乙烯基苯(请注意形成了白色悬浮液。预计有明显的放热，并伴有温度上升。添加速率由容器的传热性质决定，以便保持温度接近-40℃)。
对比实施例1在己烷中采用苯乙烯形成锂青铜并转化成氨基化锂(如EP 1238944所述)1、用氩气吹扫反应容器(1L的套层容器)以去除空气并防止冷却时出现冷凝。
2、确保反应容器保持为20℃。
3、将己烷(153.2g)装入容器。
4、用氩气冲洗容器和装料管线，以创建惰性气氛。(注意由于锂青铜和N2反应，所以需要氩气)。
5、将锂(4.0g，0.576mol)在几分钟内逐步装入容器。
6、打开阀门，用以将氨加入容器。
7、将氨鼓入容器，在三小时内完成锂青铜(40g，2.35mol，4.07当量)的制备。(注意在反应混合物上表面上形成青铜层。有明显放热)8、一旦加氨完成后，停止供给氨。
9、将苯乙烯等分部分(33.3ml的99％苯乙烯)经由注射泵以0.28ml/min装入容器。(请注意放热峰表明形成了氨基化锂；这一放热峰比由于NH3冷凝出现的放热峰大。形成了灰色悬浮液。预计有明显的放热，并伴有温度上升。)。
氨基化锂的活性测试——醋酸烷基酯烯醇化物的自缩合向氨基化锂中加入醋酸烷基酯以形成烯醇化物的过程，能够在混合时间内有效完成。少量的未反应醋酸烷基酯对所述自加成反应(self-addition)起到催化作用，这是因为所得的产物比初始烯醇化物的酸性强(参见方案)。因而，加热到环境温度时的所述自加成产物和游离TBA的比值表明了该烯醇化物的活性。
方案1醋酸烷基酯烯醇化物的自缩合方法将TBA(1.05当量)加入到氨基化锂浆料(1当量)中。取1等份加入水中，用醋酸乙酯萃取并通过GCMS进行分析。通过和已知标准以及记录的峰面积比进行比较，对化合物进行鉴定。
A、氨基化锂购自FisherTM。(在-40℃和20℃测试等份试样)结果没有检测到TBAA。
B、氨基化锂购自FisherTM。在添加TBA之前，将氨基化锂悬浮在1当量的液氨中。
结果没有检测到TBAA。
C、氨基化锂来自对比实施例1。
结果没有检测到TBAA。
D、来自对比实施例1的氨基化锂。在添加TBA之前，加入另外的氨(4当量)，静置1小时。
结果检测出痕量的TBAA。
E、氨基化锂来自实施例1。将1等份试样保持在-40℃，加入TBA，立刻测试TBAA是否存在。
结果TBA∶TBAA是2.5∶1。
F、氨基化锂来自实施例2。将1等份试样保持在-40℃，加入TBA，立刻测试TBAA是否存在。
结果TBA∶TBAA是2.5∶1。
权利要求
1.制备氨基化锂组合物的方法，其中在第一步骤中金属锂和氨接触以形成锂青铜，在第二步骤中在溶剂存在下所述锂青铜和1，3-二烯或者芳基烯烃反应，其中温度保持在氨的沸点或以下。
2.权利要求1的方法，其中在所述第一步骤中，通过将所述氨进料到金属锂中实现所述金属锂和氨的接触。
3.权利要求1或2的方法，其中所述1，3-二烯或者芳基烯烃是丁二烯、异戊二烯、1，3-戊二烯、二甲基丁二烯、己二烯、苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙烯基苯、萘或者蒽。
4.权利要求3的方法，其中所述1，3-二烯或芳基烯烃是苯乙烯、甲基苯乙烯或二乙烯基苯。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述溶剂是戊烷、环戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲苯、二甲苯、枯烯、乙基苯、1，2，3，4-四氢化萘、二乙醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、四氢吡喃、二异丙醚、二丁醚、二烷、甲基·叔丁基醚或者乙二醇醚。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中在所述第一步骤中，存在着4-5当量的无水氨/摩尔当量金属锂。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中两个反应步骤的温度都保持在-33至-78℃，更优选-35至-65℃，最优选为-40℃。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中过量的氨在-33℃至-78℃通过减压蒸馏排放，和其中所得氨基化锂组合物包含摩尔比大于1∶0.5(LiNH2∶NH3)的氨基化锂∶氨，更优选包含摩尔比大于1∶1(LiNH2∶NH3)的氨基化锂∶氨。
9.可通过权利要求1-8中任一项的方法制备的氨基化锂组合物。
全文摘要
本发明提供了制备氨基化锂组合物的方法，其中在第一步骤中金属锂和氨接触以形成锂青铜，在第二步骤中在溶剂存在下所述锂青铜和1，3－二烯或者芳基烯烃，比如丁二烯、异戊二烯、1，3－戊二烯、二甲基丁二烯、己二烯、苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙烯基苯、萘或者蒽发生反应，和其中温度保持在氨的沸点或以下。溶剂的例子包括戊烷、环戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲苯、二甲苯、枯烯、乙基苯、1，2，3，4－四氢化萘、二乙醚、四氢呋喃(THF)、2－甲基－THF、四氢吡喃、二异丙醚、二丁醚、二噁烷、甲基·叔丁基醚或者乙二醇醚。可通过本方法制备的氨基化锂组合物的活性提高，尤其在涉及形成烯醇化物的反应中活性提高。
文档编号C01B21/092GK1922105SQ200580005398
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月14日 优先权日2004年2月19日
发明者I·V·J·阿彻尔, N·A·哈米尔 申请人:艾夫西亚药品有限公司