专利名称：咖啡酸酯衍生物的单槽制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及咖啡酸酯衍生物的单槽制法(one port process)。
咖啡酸酯衍生物(如咖啡酸苯乙酯(CAPE))存在于天然物蜂胶中，可用一般已知的方法萃取出或者用数种已知方法化学合成。例如，Nakanishiet等人(Experientia，44230-232，1988)研究利用对甲苯磺酸当作催化剂，将咖啡酸和苯乙醇放入苯加热回流4天得到40％的产率。Rao等人(Chem.Biol.Interact.，84277-290，1992)，以六甲基磷酸三酰胺(HMPA)作溶剂、25％的NaOH作催化剂、用(2-苯乙基)苯取代苯乙醇，于室温反应2天，合成出CAPE。另外Chen等人(Cancer Lett，108211-214，1996)以二环己基碳化二亚胺(DCC)当作催化剂，于室温反应2天，合成CAPE。此外，可将咖啡酸上苯环上羟基用保护基(如联苯基二氯甲烷)保护羟基，在经酯化反应及用合宜酸(如醋酸)去保护，可得到CAPE。或者，将咖啡酸与卤化试剂(如SOCl2)反应，在与苯乙醇反应，合成出CAPE。
然而，上述已知方法具有产率不佳、耗时、耗材及需复杂步骤，及有不欲副产物发生等缺点，无法完全满足咖啡酸酯在商业上的制造。
本发明的目的是提供制备咖啡酸酯衍生物的单槽方法 其中Ar为芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；A为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基(alkenylene)或C2-6亚炔基(alkynylene)；m为0至6的整数；且B为C1-6烷基或芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；此方法包括于适合酯化溶剂中，将具有通式II的羧酸衍生物 (其中Ar为芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；A为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基)与卤化剂及具有通式III的醇反应HO-(CH2)m-B III(其中m为0至6的整数；且B为C1-6烷基或芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)。
文中“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
文中“芳基”一般是指含6至14员的芳族单环至三核芳环系，例如苯基、萘基及蒽基，优选为未经取代或经一或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及/或卤素取代的苯基，更优选为羟苯基，最优选为3，4-二羟苯基。
文中“卤化试剂”是关于使羟酸卤化成酸性卤化物的试剂，优选硫酰氯(SOCl2)、草酰氯(ClCOCOCl)、五氯化磷或三氯化磷。
文中“适合酯化溶剂”是指利于本发明方法中反应物酯化的溶剂，例如非极性溶剂，如二氯甲烷或苯；或极性溶剂，如三氯甲烷、丙酮、乙腈、硝基苯、THF、醚、二噁烷、DMF及DMSO，优选为极性溶剂，更优选为硝基苯。
详言之，本发明涉及一种制备具有通式I的咖啡酸酯衍生物的单槽方法，其反应流程为 (其中Ar，A，m，B定义如前述)。
上述反应物可于室温中反应或藉加热加速所欲酯形成。
意外地发现，本发明制备方法可在单槽中完成，且所需醇量较现有技术的方法低，反应时间缩减至2小时，且产率提高至50％以上。解决了现有技术中的制备咖啡酸酯衍生物方法的缺点。再者，其成本亦明显较现有技术的方法为低(请参考本发明方法与现有技术方法的比较)。
为了使本发明的目的、方法、特征及原理更清楚明了，兹以下列实施例配合附图
作详细叙述，而这些实施例并非对本发明范围作任何局限。
熔点127-128℃1H-NMR光谱(400 MHz，CDCl3)3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，4.42(2H，t，J＝7.2Hz)，5.98和6.14(2H，brs)，6.25(1H，d，J＝16.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝8，2.0Hz)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23-7.34(5H，m)，7.57(1H，d，J＝16.0Hz)13C NMR光谱(100MHz，CDCl3)δ35.3，65.2，114.3，115.2，115.4，122.4，126.5，127.3，128.4，128.8，137.6，143.7，145.1，146.3，167.6.
EIMS m/z(rel.int)284[M]+(21)，180(100)，163(44).
HRMSC17H16O4计算值284.1048.实测值284.1047.
C17H16O4分析计算值C，71.82；H，5.67；O，22.51.实测值C，71.55；H，5.60；O，22.75.本发明方法与现有技术方法的比较比较实施例ANakanishiet等人(Experientia，44230-232，1988)研究利用对甲苯磺酸当作催化剂，将咖啡酸和苯乙酯放入苯加热回流4天得到40％的产率。比较实施例B将咖啡酸(0.5g，2.7mmol)、二环己基碳化二亚胺(DCC)(0.372g，3.0mmol)和二甲胺基吡啶(DMAP)(0.459g，2.2mmol)放入25毫升的反应瓶内，打入10毫升DMF/CH2Cl2(1∶1)的溶液，再将苯乙醇(1ml，8.3mmol)缓慢加进反应瓶中，反应在室温下搅拌2天，会有沉淀物产生，过滤后取反应液点TLC片，展开液(乙醚∶己烷＝2∶1)，有产物生成时经由硅胶管柱分离，以乙醚∶己烷＝2∶1的冲提液收集产物，浓缩后经再结晶得到白色固体，产率46％。比较实施例C 将咖啡酸(0.5g，2.8mmol)和二氯联苯基甲烷(0.54g，2.8mmol，1.0eq)放入25ml的圆瓶内，在油浴中将温度加热到170-180℃持续搅拌15分钟，冷却至室温并溶于二氯甲烷内，经由3×30的硅胶管柱分离，以乙醚∶石油醚＝1∶1的冲提液收集产物，再经环己烷作再结晶得到白色产物(0.53g)。将纯化的酸放入过量的SOCl2(作溶剂用)加热至回流2小时，以减压浓缩并移除SOCl2。浓缩后的酸性氯化物在二氯甲烷下缓缓加入苯乙醇(183μl，15.40mmol)和吡啶(121μl，15.40mmol)在室温下搅拌2小时，取反应液点TLC片，展开液(乙醚∶己烷＝2∶1)，有产物生成时经由硅胶管柱分离，以乙醚∶己烷(2∶1)作冲提液收集产物，浓缩后可得白色固体，经醋酸作用生成咖啡酸苯乙酯，产率12％。比较实施例D 将咖啡酸(500mg，2.77mmol)放入过量的SOCl2加热至回流2小时，以真空浓缩并移除SOCl2。浓缩后的酸性氯化物在10ml的硝基苯下缓缓加入苯乙醇(1.65ml，13.8mmol)在50℃加热2小时，取反应液点薄层色层分析(TLC)片，展开液(乙醚∶二氯甲烷∶己烷＝2∶2∶1)，确定有产物生成，经由硅胶管柱分离，先以二氯甲当冲提液移除硝基苯，再以乙醚∶二氯甲烷∶己烷＝2∶2∶1的冲提液收集产物，浓缩后得到白色固体，经再结晶(二氯甲烷/己烷)得到产率50％。
本发明的单槽方法与现有技术的制备咖啡酸酯衍生物方法(如比较实施例A、B、C、D)的结果比较如下
由上表可知本发明的单槽方法于所需醇量、反应时间、价位及产率均优于现有技术的制备咖啡酸酯衍生物方法。
权利要求
1.一种制备具有通式I的咖啡酸酯衍生物的单槽方法， 其中Ar为芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；A为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；m为0至6的整数；且B为C1-6烷基或芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；此方法包括于适合酯化溶剂中，将具有通式II的羧酸衍生物 其中Ar为芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；A为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；与卤化试剂及具有通式III的醇反应HO-(CH2)m-B III其中m为0至6的整数；且B为C1-6烷基或芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
2.如权利要求1所述的方法，其中该卤化试剂是使羧酸卤化成酸性卤化物。
3.如权利要求2所述的方法，其中该卤化试剂是亚硫酰氯或草酰氯。
4.如权利要求1所述的方法，其中该反应于加热步骤进行。
5.如权利要求1所述的方法，其中该适合酯化溶剂为利于该反应中反应物酯化的溶剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中该适合酯化溶剂为非极性溶剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中该非极性溶剂是二氯甲烷或苯。
8.如权利要求1所述的方法，其中该适合酯化溶剂为极性溶剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中该极性溶剂为选自三氯甲烷、丙酮、乙腈、硝基苯、THT、醚、二噁烷、DMF及DMSO。
10.如权利要求9所述的方法，其中该极性溶剂为硝基苯。
11.如权利要求1所述的方法，其中Ar是含6至14员的芳族单环及三核芳环系。
12.如权利要求11所述的方法，其中Ar为选自苯基、萘基或蒽基。
13.如权利要求12所述的方法，其中该Ar为经羟基取代的苯基。
14.如权利要求13所述的方法，其中Ar为3，4-二羟基苯基，A是C2亚烯基，m是2且B是苯基。
15.如权利要求12所述的方法，其中Ar为经C1-6烷氧基取代的苯基。
16.如权利要求15所述的方法，其中Ar为3，4-二甲氧基苯基。
全文摘要
一种制备具有通式I的咖啡酸酯衍生物的单槽方法,包括于适合酯化溶剂中,将具有通式II的羧酸衍生物与卤化试剂及具有通式III的醇反应。其中,Ar为芳基,其未经取代或经卤素、羟基、C
文档编号C07C67/08GK1339430SQ0012363
公开日2002年3月13日 申请日期2000年8月24日 优先权日2000年8月24日
发明者李衍彰 申请人:麦迪肯化学制药股份有限公司