专利名称：光学活性酰胺的水解方法
技术领域：
本发明涉及一种使光学活性酰胺裂解的新方法。
分子中胺部分具有手性中心的光学活性酰胺的水解分裂根本不能或者只有在非常复杂的条件下才能实现，使所含手性中心得以保持。
Devant和Braun(《Chem.Berichte(化学学报)》119，2197-2207(1986))将从乙酰胺中去除手性胺而不破坏手性中心说成是不可能的(2194页)。另外，笔者发现，大量旨在在碱性或酸性条件下将酰胺水解为羧酸和光学活性胺的尝试均未获成功，只有按White的方法(《美国化学会志》77，6008(1955))采用四氧化二氮的反应才得出所要求的结果。然而，与N2O4的该反应过于复杂，因此不适合工业化。
WO 95/08636描述一种光学活性胺外消旋物拆分的酶催方法，其中用酯将胺对映体选择性地酰化，随后，酰化的胺(酰胺)与混合物中未反应的胺彼此分离，要求的话，通过酰胺裂解从酰化胺(酰胺)中释放出光学活性胺。然而，未指出实施酰胺裂解的工艺参数。
WO 97/10201描述一种光学活性酰胺裂解并保留手性中心的方法。在这种情况下，酰胺在多元醇或氨基醇存在下用碱金属或碱土金属氢氧化物进行水解。多元醇或氨基醇的用量介于混合物总重量的10～90，优选30～80％。
本发明的目的是在时空收率方面进一步优化WO 97/10201中描述的方法并降低该方法的成本。
我们发现，这一目的可通过一种将光学活性酰胺水解为羧酸和光学活性胺，同时保留手性中心的方法来实现，按该方法，酰胺在按酰胺用量计5～30wt％多元醇或氨基醇存在下用碱金属或碱土金属氢氧化物进行水解。
本发明方法适用于实际上所有可由光学活性伯或仲胺制备的酰胺。它尤其适合所含胺部分由光学活性芳烷基胺组成的酰胺。
在芳烷基伯胺的情况下该方法进行得尤其好，例如下列结构的那些 其中X是任何传统芳族取代基，特别是卤素、硝基、氰基、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基以及C1～C4-烷硫基。
本发明方法也适合裂解那些所含胺部分由通式(I)的氨基醇组成的酰胺 其中取代基具有下列含义R5、R6彼此独立地等于氢、支化和非支化C1～C10-烷基、C1～C4-烷氧羰基、苯基、苯基-C1～C4-烷基，其中苯基基团可取代上卤素、硝基、氰基、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基和C1～C4-烷硫基。还可能的是，R5和R6由一种可被氧、硫或氮隔断的碳链连接在一起，然后又可被取代而形成单-、双-或三环体系，R7等于氢、C1～C10-烷基、C1～C4-烷氧羰基，R8等于氢、C1～C10-烷基，n等于0、1或2，优选0或1。
当OR7或NHR8所取代的碳原子是立构中心时，本发明方法既涉及顺式也涉及反式异构体。
可举出的上述结构式(I)的氨基醇例子是2-氨基-1-丁醇；麻黄碱；假麻黄碱；降麻黄碱；降假麻黄碱；含羞草氨酸(tert.leucinol)；苯基缩水甘油；1，2-二苯基氨基乙醇；顺式-和反式-2-氨基环戊醇；顺式-和反式-1-氨基-2-羟基茚满；顺式-和反式-2-氨基环己醇、statin、2-羟基-3-氨基-苯基丙酸。
可举出的优选氨基醇是顺式-和反式-1-氨基-2-羟基茚满。
可用于本发明方法的多元醇是，二醇，例如乙二醇及其单醚，如二醇单甲醚。
另一些合适的多元醇是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、2，4-戊二醇、顺式-和反式-环己烷-1，2-二醇、顺式-和反式-环己烷-1，4-二醇、2-甲基-2，3-丁二醇、3-甲基-2，4-戊二醇、2，2-二甲基-1，3-丙二醇、1-苯基-1，2-乙二醇、3-甲氧基-1，2-丙二醇、3-苯氧基-1，2-丙二醇、3-丁烯-1，2-二醇、顺式-和反式-2-丁烯-1，4-二醇、三乙醇胺、三异丙醇胺。
还可使用聚亚烷基二醇，优选二亚烷基二醇及其醚，特别是二甘醇和二甘醇二甲醚，作为多元醇。
优选的多元醇是乙二醇和二甘醇。
适合用于本发明酰胺裂解的氨基醇是乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。三乙醇胺是尤其优选的氨基醇。
该多元醇或氨基醇应可溶于水或与水均匀地混溶。也可使用各种多元醇或氨基醇的混合物。
多元醇的用量，是酰胺用量的5～30，优选5～20，尤其优选8～15wt％。
另一种本发明裂解中需要的组分是碱金属或碱土金属氢氧化物，特别是钠和钾的氢氧化物。它们既催化水解反应，同时又被生成的酸中和，因此一般用量为按所用酰胺计，1～10当量。
氢氧化物以采用其水溶液形式为有利，因为在本发明的裂解反应终归需要一定量水。水量一般占溶剂总重量的5～90％。本发明的裂解反应优选在高于100℃的温度，尤其优选在100～180℃之间进行。
本发明的酰胺水解可不连续(间歇地)或者连续地进行。
在连续程序中，可使用，例如回路反应器或级联搅拌釜。
反应进程可方便地采用传统方法跟踪，例如通过气相色谱术。
水解反应完成以后，可以将生成的胺与盐形式的羧酸分开并将其分离出来。这优选地采用萃取来实施，其中作为萃取剂采用醚，例如二乙醚、甲基叔丁基醚和二丁基醚，卤代烃，例如二氯甲烷或三氯乙烯，或者诸如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯之类的烃。
分离出胺的另一优选的实施方案是水蒸气蒸馏。
尤其合适的本发明实施方案包括在高温下实施裂解，该温度足以高到使反应生成的产物(胺)随水蒸气蒸出，从而直接从反应混合物中移出，而酸，由于在碱性条件下处于解离形式，故依然留在原地。
为拆分伯和仲胺的外消旋物，本发明方法可作为WO 95/08636所描述的方法中的1个步骤(步骤3)以良好结果来使用。该方法包括下列步骤1.外消旋胺在水解酶的特殊催化作用下与某种酯起反应，该酯的酸组分具有键合在，相对于羰基碳原子而言，α、β或γ-位的碳原子上的氟、氮、氧、磷或硫原子，2.对映体选择性地酰化的胺与该胺的未反应的其他对映体分离，3.随后，该酰化的胺进行水解。
适合该方法的酯是那些在酯的酸组分中具有键合在相对于羰基碳而言，α、β或Y-位的碳原子上的富电子杂原子的。
该杂原子可以是氟、氮、氧、磷或硫原子。氧原子是优选的杂原子。
杂原子可任选地连接到其他基团上，例如烷基基团。倘若杂原子是，例如氧，则存在醚基团。
酯的醇组分可由支化或非支化C1～C10-醇组成，后者还可任选地带有取代基。
尤其合适的醇组分是2-丙醇、2-丁醇、2-戊醇、3-戊醇、3-甲基-2-丁醇、环戊醇、环己醇、2-甲基环己醇、1-氯-2-丙醇、1-溴-2-丙醇、4-甲基-2-戊醇、2，4-二甲基-3-戊醇、环丙基乙醇、1-苯基乙醇、1-苯氧基-2-丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、顺式-和反式-2-甲氧基环己醇、1-二甲氨基-2-丙醇、1-丁烯-3-醇、1-丁炔-3-醇、1-茚满醇、2-茚满醇、3-羟基四氢呋喃、5-羟基-2-甲基-1，3-二噁烷、4-羟基哌啶、(+)和(-)-薄荷醇、(+)和(-)-异薄荷醇、香芹醇、乳腈、丙酮合氰化氢、苯甲醛羟腈、pantolacton、乳酸叔丁酯、丙酮肟2-羟丙基醚。
另一些合适的醇组分是1，2-乙二醇、甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、2，4-戊二醇、顺式-和反式-环己烷-1，2-二醇、顺式-和反式-环己烷-1，4-二醇、2-甲基-2，3-丁二醇、3-甲基-2，4-戊二醇、2，2-二甲基-1，3-丙二醇、1-苯基-1，2-乙二醇、3-甲氧基-1，2-丙二醇、3-苯氧基-1，2-丙二醇、3-氯-1，2-丙二醇、3-溴-1，2-丙二醇、3-丁烯-1，2-二醇、顺式-和反式-2-丁烯-1，4-二醇、三乙醇胺、三异丙醇胺。
尤其合适的酯是下列结构式的那些， 其中R1＝C1～C10-烷基，R2＝C1～C10-烷基、H，R3＝H、C1～C10-烷基、任选取代上NH2、OH、C1～C4-烷氧基或卤素的苯基，X＝O、S、NR4，R4＝H、C1～C10-烷基、任选取代上NH2、OH、C1～C4-烷氧基或卤素的苯基，n＝0、1或2。
在这些当中，优选C1～C4-烷氧基乙酸的，例如甲氧基乙酸的C1～C4-烷基酯。甲氧基乙酸的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基酯，是特别优选的。
有许多种酶可用作所述方法中的水解酶。优选使用蛋白酶，特别是脂酶。尤其合适的脂酶是可从，例如酵母或细菌提取的微生物脂酶。尤其合适的脂酶是可取自假单胞菌(pseudomonas)的那些，例如Amano P.，或取自假单胞菌种的脂酶DSM 8246。另一些尤其合适的水解酶是由Novo Nordisk供应的酶(Enzyme Toolbox)，尤其是脂酶SP 523、SP 524、SP 525、SP 526和Novozym435。
也可并且有利的是，在本发明方法中使用脂酶“ChirazymesL1～L8”，一种市售产品(Boehringer Mannheim)。
所用的酶可以其天然形式或者固定化的形式使用。
固定化的酶Novozym435尤其合适。
合适的溶剂通常为有机溶剂。该反应在醚中进行得特别好，例如在MTBE(甲基叔丁基醚)或THF(四氢呋喃)中、在诸如己烷、环己烷、甲苯之类的烃中，或者在诸如二氯甲烷之类的卤代烃中。
然而，反应也可在没有溶剂存在的条件下进行。
倘若溶剂和原料处于尽可能的无水形式，则反应进行得特别好。
酯与外消旋胺或氨基醇的酶催反应通常在室温进行。该反应的时间介于1～48h，具体取决于被作用物和酶的数量。仲胺/氨基醇通常需要比伯胺/氨基醇更长的反应时间。仲胺较低的活性也可通过增加催化剂相对于伯胺的数量加以补偿。
每摩尔待反应被作用物优选加入1～6mol酯，即，1mol外消旋胺需要0.5～3mol酯。
酶的加入量取决于该水解酶的特性以及酶制剂的活性。反应使用的最佳酶量可通过简单初步试验很容易地加以确定。一般而言，每1mmol胺或氨基醇，加入1000单位脂酶。
反应的进程可通过传统方法方便地予以跟踪，例如采用气相色谱术。在外消旋物拆分的情况下，在50％外消旋胺或氨基醇转化率时终止反应是很灵敏的。这通常是通过从反应容器中移出催化剂实现的，例如滤除该酶。如果对映体选择性酰胺化是连续地进行的，则酶可保持在穿流式反应器内。
外消旋被作用物与酯之间的对映体选择性反应的结果是，从一种对映体生成对应的酰化产物(酰胺)，而另一种对映体则保持不变。仅存在的由胺和酰胺组成的混合物很容易通过传统方法分离。例如，萃取或蒸馏方法便非常适合分离混合物中的胺与酰胺。
随后，按上面描述的方法实施该光学活性酰胺的裂解。
下面的实例用于说明本发明。
实例1N-1-(4-氯苯基)-乙基-甲氧基乙酰胺的水解 66g酰胺(0.29mol)在85℃与7.3g三乙醇胺(11wt％，按酰胺计)彼此混合，并加热到120℃。加入29.0g(0.325mol)50％浓度氢氧化钠溶液，然后反应混合物在115～120℃搅拌2h，继而，水蒸气穿过反应混合物。当初馏份变得澄清以后，收集到的冷凝液冷却至室温并分离出下层有机相。该粗产物进行真空蒸馏。获得41.5g(92％)R-1-(4-氯苯基)乙胺，沸点，在110mbar下为141～144℃。光学纯度为95％ee(按GC(气相色谱术))。
实例2N-1-(4-甲基苯基)-乙基-甲氧基乙酰胺的水解 500g(2.4mol)R-N-1-(4-甲基苯基)-乙基-甲氧基乙酰胺和50g三乙醇胺(10wt％，按酰胺计)加热到115℃，然后加入290g(3.6mol)50％浓度氢氧化钠溶液。获得的悬浮体在115～120℃搅拌4h。加入250mL水，然后让混合物冷却至95℃，在加入500mL甲苯以后，在搅拌下冷却至室温。将各相分离，然后，上层有机相进行真空蒸馏。起初蒸出水与甲苯的共沸物，然后是甲苯，最后是产物R-1-(4-甲基苯基)乙胺。获得287g(88％)此种胺，24mbar下的沸点为98℃。光学纯度为99.5％ee(按GC)。
实例3N-1-(苯基)丙基-甲氧基乙酰胺的水解 207g(1mol)R-N-(1-苯基)-丙基甲氧基乙酰胺和50g二甘醇(24wt％，按酰胺计)加热到120～130℃，然后加入104g(1.3mol)50％浓度氢氧化钠。混合物在120～130℃搅拌5h，然后加入90mL水和200mL甲苯。混合物在搅拌下冷却至室温，然后将各相分离。上层有机相进行真空蒸馏。起初蒸出水与甲苯的共沸物，然后是甲苯，最后是产物。获得125g(93％)R-1-苯基丙基胺，在111mbar下的沸点为126℃。光学纯度为99.6％ee(按GC)。
权利要求
1.一种将光学活性酰胺水解为羧酸和光学活性胺同时保留手性中心的方法，按该方法，酰胺在按酰胺用量计5～30wt％多元醇或氨基醇存在下用碱金属或碱土金属氢氧化物进行水解。
2.权利要求1的方法，其中乙二醇、二甘醇或三乙醇胺被用作多元醇。
3.权利要求1的方法，其中乙二醇或二甘醇被用作多元醇。
4.权利要求1的方法，其中水解在高于100℃的温度进行。
5.权利要求1的方法，其中水解按连续或间歇方式实施。
全文摘要
本发明涉及一种将光学活性酰胺水解为羧酸和光学活性胺同时保留手性中心的方法。酰胺是在按酰胺用量计5～30wt%多元醇或氨基醇存在下用碱金属或碱土金属氢氧化物进行水解的。
文档编号C07B53/00GK1346342SQ00805429
公开日2002年4月24日 申请日期2000年3月17日 优先权日1999年3月24日
发明者K·蒂特里奇, W·拉德纳, J·P·梅尔德 申请人:Basf公司