专利名称：近临界水介质中异烟腈无催化水解制备异烟酸的方法
技术领域：
本发明涉及羧酸类，尤其涉及一种近临界水介质中异烟腈无催化水解制备 异烟酸的方法。
背景技术：
异烟酸(Isonicotinic acid， 4-Picolinic acid， Pyridine-4-carboxylic acid, CAS No.: 55-22-p，又名异尼古丁酸，化学名称吡啶-4-羧酸，分子式为C6HsN02，结构式 为白色针状结晶性粉末，无味；熔点319°C， 260'C(2kPa)升华；溶 于热水，微溶于冷水，几乎不溶于苯、醚等。该物质是两性化合物，既溶于酸， 也溶于碱，与酸反应生成吡啶盐，与碱反应生成羧酸盐。吡啶羧酸在水溶液中 都以内盐，即以两性离子的形式存在。
异烟酸是一种广泛应用的中间体，主要作为异烟肼(雷米封)、特非那丁和 异烟酸酯等一线抗结核药的原料，也可作为抗腐蚀剂、电镀添加剂、感光树脂 稳定剂、聚氯乙烯热稳定剂和有色金属浮选药剂等。将异烟酸与水合肼縮合、 熔融脱水即可制得异烟肼，异烟肼对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好， 用量较小，毒性相对较低，用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转 期，也可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等，制剂有片剂、注射剂等。
合成异烟酸从反应原料看，可分为4-甲基吡啶法、烟碱法、喹啉法、2-甲基 -5-乙基吡啶法等。从合成方法看，主要有液相氧化和气相催化氧化两大方法。 液相氧化法又主要分为试剂氧化和催化氧化，气相催化氧化则分为氨氧化-水解 法和直接催化氧化法。目前常用的合成方法主要包括高锰酸钾氧化法、硝酸氧 化法、氨氧化-水解法、臭氧氧化法、电氧化法等，其中氨氧化-水解法是在工业 上普遍应用的方法。
氨氧化-水解法主要是以4-甲基吡啶为原料，在以五氧化二钒为主的催化剂 作用下，与氨和空气的混合物进行高温氧化，生成4-氰基吡啶，然后在碱性条件 下水解得到酸。该工艺过程明显的缺点是工艺复杂，加大了设备投资，反应过 程使用大量强碱催化剂造成严重的环境污染，过氧化严重，且在金属催化剂的 制备、选择和回收上尚不完善。
近临界水通常是指温度在200 35(TC之间的压縮液态水。水在这一区域拥 有以下三个重要特性
1)自身具有酸催化与碱催化的功能在饱和蒸气压下，近临界水的电离常数在275。C附近有一极大值约为1(T"(moLkg)2，其值是常温常压水的1000倍， 且电离常数随压力的增加而增大，近临界水中的[H30+]和
已接近弱酸或弱 碱，自身具有酸催化与碱催化的功能，因此可使某些酸碱催化反应不必加入酸 碱催化剂，从而避免酸碱的中和、盐的处理等工序；
2) 同时溶解有机物和无机物在饱和蒸气压下，2(TC水的介电常数为80.1， 而275'C时只有23.5。尽管近临界水的介电常数仍较大，可溶解甚至电离盐，但 已足够小以溶解有机物，加上近临界水的密度大(275'C饱和蒸气压下水的密度为 0.76 g/cm3，近临界水的介电常数、密度与丙酮相近)，因此近临界水具有非常好 的溶解性能，具有能同时溶解有机物和无机物的特性。这使许多近临界水介质 中的合成反应能在均相中进行，从而消除传质阻力，提高反应速度，同时反应 后只需简单降温就可实现蜡水分离，水相可循环使用；
3) 物性可调性近临界水的介电常数、离子积常数、密度、粘度、扩散系 数、溶解度等物理化学性质随温度、压力在较宽的范围内连续可调，即近临界 水的物性具有可调节性，因此作为反应介质，近临界水在不同的状态具有不同 的溶剂性质和反应性能。
近临界水中反应的应用研究包括废弃物处理、高分子材料循环利用、无机 材料合成、煤液化以及生物质资源化等。在对近临界水三大特性深入认识的基 础上，本发明将近临界水的特性应用在异烟腈(化学名称4-氰基吡啶，英文名 4-Cyano^^ridine、 Isonicotinonitrile， CAS No.: 100-48-1 ，分子式为(:6114]^2，结构
式为的水解上，其反应过程中不用酸碱催化，原料及各产物均不会 对环境造成污染，从而实现异烟腈的无催化、快速、绿色水解，制备高纯度异 烟酸，使近临界水的应用领域不断得到扩大。近临界水中异烟腈无催化水解制
备异烟酸的反应式如下
NCW /\NCW / N, /)-CN - N、 /)——CONH2-^N、 ——COOH
发明内容
本发明的目的是提供一种近临界水介质中异烟腈的无催化、绿色、高效水 解制备异烟酸的方法。 方法的步骤如下
1)在高压反应釜中加入去离子水和异烟腈，去离子水与异烟腈的质量比为
42:1 8:1，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2 5分钟；
2) 关闭排气阀，继续升温至200 30(TC水解30 600min;
3) 水解产物经冷却、调pH值至3 4,结晶后得到粗异烟酸；
4) 粗异烟酸经热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得异烟酸产
口
叩o
步骤l)中所述的去离子水与异烟腈的质量比的较佳范围为3:1 6:1;步骤 2中所述的水解温度的较佳范围为240 280°C;步骤3)中所述的调pH值所用 的试剂为HC1或H2S04溶液。
本发明步骤l)中"常压下升温至沸腾，打开排气阀2-5分钟"的目的是利 用水蒸气带走釜内的氧气，以减少副反应的发生，提高产物的收率；反应釜内 搅拌的转速为400转/min。
步骤3)中若水解产物的pH值己在3 4之间，那么调pH步骤可以省去。 调pH值的原因是异烟酸在水中的溶解度在pH值3 4范围内最小，而反应中 间产物异烟酰胺在水中的溶解度在碱性条件下小，在酸性条件下大。
步骤3)和步骤4) 二步都涉及冷却结晶，结晶时的温度为0'C 室温，结
晶温度越低产物收率越高。
本发明在反应过程中不需加入任何催化剂，利用近临界水的自身酸碱催化 特性与能溶解有机物的特性使异烟腈在近临界水中水解生成异烟酸，解决了酸 碱催化水解对环境造成的污染难题，反应过程简单，产物纯度和收率高，且实 现了生产过程的绿色化。
附图是近临界水介质中异烟腈无催化水解制备异烟酸的工艺流程简图。
具体实施例方式
本发明中，产品采用高效液相色谱法(AgilentllOOseries)进行分析，具体分 析条件如下色谱柱采用KNAUER-C18柱(4mmlDx250mm)，柱温为35°C; 流动相为0.3。/。(v/v)醋酸水溶液-甲醇-乙腈(70:15:15, v/v/v)，流速为0.6mL/min; 检测波长为268nm。采用外标法定量。
以下用实施例对本发明的工艺方法作进一步的说明。本发明的保护范围不 受实施例的限制，本发明的保护范围由权利要求书决定。 实施例1
在500mL间歇高压反应釜中加入300 g去离子水和150 g异烟腈(去离子水 与异烟腈的质量比为2:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5min，利用水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至20(TC反应600 min;反应产 物冷却后加入HCl溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得133.5g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为98.1°/。(wt%)，收率为73.8%。 实施例2
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和120g异烟腈(去离子水 与异烟腈的质量比为3:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4min，利 用水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至21(TC反应550min;反应产 物冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品 经热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得110.1g异烟酸产品，产品 经HPLC分析纯度为98.2%(wt%)，收率为76.2%。 实施例3
在500rnL间歇高压反应釜中加入320g去离子水和80g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为4:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3min,禾拥 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至220'C反应500min;反应产物 冷却后加入HCl溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热 水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得76.0g异烟酸产品，产品经HPLC 分析纯度为98.8%(wt%)，收率为79.3%。 实施例4
在500mL间歇高压反应釜中加入350g去离子水和70g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为5:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2min，禾lj用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至23(TC反应450min;反应产物 冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得67.9g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为99.3%(wt%)，收率为81.5°/。。 实施例5
在500mL间歇高压反应釜中加入320g去离子水和80g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为4:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5min，利用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至24(TC反应400min;反应产物 冷却后加入HC1溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热 水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得84.1g异烟酸产品，产品经HPLC 分析纯度为98.9%(wt%)，收率为87.9%。实施例6
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和60g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为6:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4min，禾U用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至24(TC反应370min;反应产物 冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得61.4g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为99.1%(wt%)，收率为85.7%。 实施例7
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和45g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为8:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3min，禾拥 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至240"C反应340min;反应产物 冷却后加入HCl溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热 水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得45.4g异烟酸产品，产品经HPLC 分析纯度为99.2%(wt%)，收率为84.6%。 实施例8
在500 mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和120g异烟腈(去离子水 与异烟腈的质量比为3:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2min，利 用水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至25(TC反应310min;反应产 物冷却后加H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得127.5g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为98.1% (wt%)，收率为88.1%。 实施例9
在500mL间歇高压反应釜中加入350g去离子水和70g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为5:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5min，禾, 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至250'C反应295min;反应产物 冷却后加入HC1溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热 水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得72.9g异烟酸产品，产品经HPLC 分析纯度为98.5%(wt%)，收率为86.7%。 实施例10
在500mL间歇高压反应釜中加入350g去离子水和50g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为7:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4min,利用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至25(TC反应270min;反应产物冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得51.3g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为99.iy。(wt。/。)，收率为85.9%。 实施例11
在500mL间歇高压反应釜中加入300g去离子水和150g异烟腈(去离子水 与异烟腈的质量比为2:1)，幵搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3min，利 用水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至26(TC反应240min;反应产 物冷却后加入HC1溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得161.8g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为98.3%(wt%)，收率为89.7%。 实施例12
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和90g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为4:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阔2min，禾拥 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阔，继续升温至26(TC反应220min;反应产物 冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得95.5g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为98.6°/。(wt%)，收率为88.5%。 实施例13
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和60g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为6:1)，开搅f半，常压下升温至沸腾，打开排气阀5min，禾U用 水蒸气排除釜内空气；关闭排、阀，继续升温至26(TC反应200min;反应产物 冷却后加入HC1溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热 水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得62.6g异烟酸产品，产品经HPLC 分析纯度为98.9%(wt%)，收率为87.2%。 实施例14
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和120g异烟腈(去离子水 与异烟腈的质量比为3:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4min，利 用水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至27(TC反应180min;反应产 物冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品 经热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得130.4g异烟酸产品，产品 经HPLC分析纯度为98.4°/。(wt%)，收率为90.4%。 实施例15在500mL间歇高压反应釜中加入350g去离子水和70g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为5:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3min，禾U用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至270'C反应165min;反应产物 冷却后加入HC1溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热 水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得74.9g异烟酸产品，产品经HPLC 分析纯度为98.9%(wt%)，收率为89.5%。 实施例16
在500mL间歇高压反应釜中加入350g去离子水和50g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为7:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2min，禾U用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至270"C反应150min;反应产物 冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得52.9g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为99.1%(wt%)，收率为88.6%。 实施例17
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和90g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为4:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5min，利用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至28(TC反应110min;反应产物 冷却后加入HC1溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热 水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得94.6g异烟酸产品，产品经HPLC 分析纯度为98.5%(wt%)，收率为87.6%。 实施例18
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和60g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为6:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀4min，利用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至28(TC反应100min;反应产物 冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经 热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得62.1g异烟酸产品，产品经 HPLC分析纯度为98.8%(wt%)，收率为86.4%。 实施例19
在500mL间歇高压反应釜中加入360g去离子水和45g异烟腈(去离子水与 异烟腈的质量比为8:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀3min，禾U用 水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至28(TC反应90min;反应产物冷 却后加入HCl溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得45.5g异烟酸产品，产品经HPLC分析纯度为99.2%(wt%)，收率为84.9%。实施例20
在500mL间歇高压反应釜中加入350g去离子水和70g异烟腈(去离子水与异烟腈的质量比为5:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2min，禾U用水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至29(TC反应60min;反应产物冷却后加入H2S04溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得69.3g异烟酸产品，产品经HPLC分析纯度为98.7%(wt°/0)，收率为82.6%。实施例21
在500 mL间歇高压反应釜中加入350g去离子水和50g异烟腈(去离子水与异烟腈的质量比为7:1)，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀5min，利用水蒸气排除釜内空气；关闭排气阀，继续升温至30(TC反应30min;反应产物冷却后加入HC1溶液调pH值至3 4，结晶后得异烟酸粗品。异烟酸粗品经热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得47.0g异烟酸产品，产品经HPLC分析纯度为98.9%(wt%)，收率为78.6%。
10
权利要求
1. 一种近临界水介质中异烟腈无催化剂水解制备异烟酸的方法，其特征在于，方法的步骤如下1)在高压反应釜中加入去离子水和异烟腈，去离子水与异烟腈的质量比为2∶1～8∶1，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2～5分钟；2)关闭排气阀，继续升温至200～300℃水解30～600min；3)水解产物经冷却、调pH值至3～4，结晶后得到粗异烟酸；4)粗异烟酸经热水溶解、活性碳脱色、二次结晶、真空干燥后得异烟酸产品。
2. 根据权利要求1所述的一种近临界水介质中异烟腈无催化水解制备异烟 酸的方法，其特征在于步骤1)中所述的去离子水与异烟腈的质量比为3:1 6:1。
3. 根据权利要求1所述的一种近临界水介质中异烟腈无催化水解制备异烟 酸的方法，其特征在于步骤2)中所述的水解温度为240 28(TC。
4. 根据权利要求1所述的一种近临界水介质中异烟腈无催化水解制备异烟 酸的方法，其特征在于步骤3)中所述的调pH值所用的试剂为HC1或H2S04 溶液。
全文摘要
本发明公开了一种近临界水介质中异烟腈无催化水解制备异烟酸的方法。方法的步骤如下1)在高压反应釜中加入去离子水和异烟腈，去离子水与烟腈的质量比为2∶1～8∶1，开搅拌，常压下升温至沸腾，打开排气阀2～5分钟；2)关闭排气阀，继续升温至200～300℃水解30～600min；3)水解产物经冷却、调pH值至3～4，结晶后得到粗异烟酸；4)粗异烟酸经热水溶解、活性炭脱色、二次结晶、真空干燥后得异烟酸产品。本发明在反应过程中不需加入任何催化剂，解决了酸、碱催化水解的污染难题，过程简单、绿色，产物纯度和收率高。
文档编号C07D213/803GK101463004SQ20091009545
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月15日 优先权日2009年1月15日
发明者任浩明, 吕秀阳 申请人:浙江大学