专利名称：治疗性的核苷化合物的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇和它在医学治疗中的应用。
本发明背景乙型肝炎病毒(HBV)是一种感染人类的含小DNA的病毒。它是称为嗜肝DNA病毒的一类密切相关的病毒中的一员，这类病毒中的每个成员都选择性地感染哺乳动物或禽类宿主，如土拨鼠和鸭子。近来对嗜肝DNA病毒基因组复制机理的洞察表明了一种RNA中间体的反转录的重要性，这意味着所述反转录是一个逻辑化疗目标。HBV是一种在世界范围内具有重要影响的病毒的病原体。这种病毒在病原学上主要与肝细胞癌有关，被认为引起了世界上80％的肝癌。HBV感染的临床表现包括头痛、发烧、不适、恶心、呕吐、厌食和腹痛。所述病毒的复制通常受免疫反应控制，对人类来说有持续数周或数月的恢复期，但感染也可能更为严重而引起持续的上述慢性肝病。
美国专利4,916,224公开了双脱氧碳环核苷和它们在HIV治疗中的应用。Wang等(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 8，1585-1588页，1998)公开了L-碳环2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧腺苷的合成和它在HIV感染中的应用。
本发明概述本发明一方面涉及(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇在乙型肝炎感染治疗中的应用。
本发明详述本发明的特征是用于预防和治疗乙型肝炎感染的式(I)的化合物 其也称为(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇，以及它的药学上可接受的盐。
(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的生理学上可接受的盐包括有机羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸，有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸以及无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。
对于治疗用途来说，(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的盐应当是生理学上可接受的，即它们应当是衍生自生理学上可接受的酸的盐。但是，也发现生理学上不可接受的酸的盐用于例如，制备或提纯生理学上可接受的化合物。所有的盐，无论是否衍生自生理学上可接受的酸，都包括在本发明的范围之内。
优选的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的盐是琥珀酸盐。
(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇可以通过已知的三步法顺序合成(参见，如Y.F.Shealy和J.D.Clayton，J.Amer.Chem.Soc.1969，913075-3887和其中的参考文献)，该方法包括在过量的非亲核碱如三乙胺的存在下，在回流的正丁醇中，(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇或其盐(4)与5-氨基-6-氯嘧啶的缩合。 产生的嘧啶中间体(5)可以在催化量的酸的存在下，通过原甲酸三乙酯被转化为6-氯代嘌呤中间体(6)。(6)与氨的胺化作用能以良好的收率和纯度提供(I)。
(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇能以三个步骤由(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮合成，例如实施例1。
本发明另一方面提供用于医学治疗，特别是用于治疗乙型肝炎病毒感染的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇或其药学上可接受的盐。
本发明的特征为治疗宿主体内乙型肝炎病毒感染的方法，包括给予所述宿主治疗有效量的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇或其药学上可接受的盐。优选所述宿主为人类。
本发明另一方面的特征是(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇或其药学上可接受的盐在生产用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇，在本文中也称为有效成分，可以通过任何适当的途径，包括口腔、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药。应当领会优选的给药途径随受者的状态和年龄、感染的性质和所选择的有效成分的不同而不同。
所需的有效成分的量取决于包括需要治疗的病症的严重程度以及受者本身在内的几个因素，最终由临床主治医师或兽医决定。但是，通常对于每一种这些应用和适应征来说，式(I)化合物的适当的有效剂量为每天每千克受者体重0.01-100mg，较为有利的是每天每千克体重1-70mg，优选每天每千克体重1-50mg。
优选将所需剂量在一天中以适当的时间间隔以一、二、三或四个或更多个亚剂量给药。这些亚剂量能以单位剂型给药，例如每单位剂型含约25-2000mg，优选约25、50、100、150、200或250mg的有效成分。
尽管有效成分可以单独给药，但优选其以药物组合物的形式存在。本发明另一方面的特征是含(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇或其药学上可接受的盐以及用于它们的药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的组合物含至少一种上述有效成分及其一种或多种药学上可接受的载体和任选的其他治疗剂。从与所述组合物的其他成分相容以及不伤害其受者的意义上说，每种载体必须是“可接受的”。组合物包括那些适用于口腔、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的组合物。
本发明的组合物可以方便地以由任何药学领域熟知的方法制备的单位剂型存在。这些方法包括将有效成分与由一种或多种辅助成分组成的载体结合的步骤。通常，所述组合物是通过下述步骤制备的将所述有效成分和液态载体或细碎的固体载体或两者均匀和紧密地结合，然后如果需要，对产品进行成形。
适用于口服给药的本发明的组合物能以独立单元如胶囊、扁囊剂、袋装颗粒或片剂(如可吞咽的、可分散的或可咀嚼的片剂)的形式存在，每种含有预定量的有效成分；也可以作为粉末或颗粒；作为溶液或在含水液体或非含水液体中的悬浮液；或作为水包油的液体乳液或油包水的液体乳液。所述有效成分也可以以丸剂、干药糖剂或糊剂存在。
片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分压制或模压来制备。压制片可以通过将自由流动形式(如粉末或颗粒)的有效成分在一个适当的机器中压缩来制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物在一个适当的机器中模压来制备。任何可以配制的片剂可以任选被包衣或刻痕，以使其中的所述有效成分缓释或控释。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的矫味基质中，含所述有效成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中含所述有效成分的软锭剂；以及在适当的液体载体中含所述有效成分的漱口剂。
用于直肠给药的组合物可以以含适当基质的栓剂存在，这种基质包括例如椰子油或水杨酸酯。
适用于阴道给药的组合物可以以阴道栓、阴道塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂存在，这些制剂中除所述有效成分外还含有适当的本领域中已知的载体。
适合于非肠道给药的组合物包括含水和不含水的等渗无菌注射溶液，其可以含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和溶质，所述注射液也包括含水和不含水无菌悬浮液制剂，其中可以包含悬浮剂和增稠剂。所述组合物可以以单剂量或多剂量的密封容器(例如安瓿和管形瓶)提供，并且可以在冷冻干燥(冻干)状态下贮藏，该状态仅要求在使用之前即时加入无菌液体载体例如注射用水。可以由上述物质的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。
所述有效成分也能以含微米或纳米大小有效成分颗粒的组合物提供。
优选的单位剂量组合物为那些含日剂量或单位日亚剂量(如上文所述)或其适当部分的活性组分的组合物。
应当理解除上面特别提到的成分之外，本发明的组合物也可以包括其他与所讨论制剂类型有关的该领域常规的试剂，例如那些适用于口服给药的组合物可以含调味剂或掩蔽剂。
本发明的另一方面涉及在治疗病毒感染患者时使用的试剂盒。这些试剂盒包括一个或多个口服剂量的式(I)的化合物，并可以包括一种或多种附加的治疗剂。作为例子，本发明的试剂盒可以包括一种或多种含式(I)的化合物的片剂、胶囊、caplets、gelcaps或液体制剂，和一种或多种含上述范围内剂量的式(I)的化合物的片剂、胶囊、caplets、gelcaps或液体制剂。所述试剂盒也包括提供同时给药的剂量信息的印刷插页。
所述有效成分也可以以含微米或纳米大小有效成分颗粒的组合物存在。
(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇可以与其他治疗剂一起给药。其他治疗剂可以包括那些对治疗病毒感染或相关病症有效的药物，如核苷反转录酶抑制剂，例如齐多夫定或abacavir、2′，3′-双脱氧胞苷、2′，3′-双脱氧腺苷、2′，3′-双脱氧肌苷、2′，3′-双脱氢胸苷；(1α，2β，3α)-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514]；氧环烷菌素-G(3，4-双-(羟甲基)-2-氧杂环丁酰(oxetanosyl)]鸟嘌呤)；无环核苷(如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦)；无环核苷膦酸酯(如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧丙基)胞嘧啶(HPMPC)或PMEA)；蛋白酶抑制剂如indinavir、ritonavir、nelfinavir、amprenavir、沙奎那韦(sanquinayir)；氧硫杂戊环(oxathiolane)核苷类似物如拉米夫定、顺-1-(2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、利巴韦林、9-[4-羟基-2-(羟甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、二氧戊环G、L-FMAU；tat抑制剂如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮杂_-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氢-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮杂_-2-胺(Ro24-7429)；干扰素如α-干扰素；肾分泌抑制剂如丙磺舒；核苷转移抑制剂如双嘧达莫；己酮可可碱、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、Procysteine、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸，以及免疫调节剂如白细胞介素11或胸腺素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素、可溶的CD4和它们的基因工程衍生物；或非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIs)如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺(α-APA)和delavuridine(BHAP)和乙膦甲酸以及1，4-二-氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(L-743，726或DMP-266)，和喹喔啉NNRTIs如(2S)-7-氟-3，4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲酸异丙酯(HBY1293)。包括(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的所述治疗剂可以同时、按顺序或作为同一组合物的一部分给药。
以下实施例仅用于说明，而并非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1(+)-(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(a)(1S，4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁酯将(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(Chiroscience，英国剑桥；54.565g，0.500mol)溶解干燥的四氢呋喃(350mL)中。向该搅拌的混合物中加入碳酸二叔丁基酯(Aldrich，114.87g，0.510mol，97％)和4-二甲基氨基吡啶(Aldrich，600mg)。将产生的溶液在环境温度下搅拌2小时。在减压条件下蒸发出溶剂，将橙色固体残余物从甲苯-己烷中结晶，以白色晶体的形式得到标题化合物(95.72g，91％)，m.p.为85-86℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.24(表观AB q，J＝8.4Hz，2H)，3.39(br s，1H)，4.96(m，1H)，6.66(m，1H)，6.89(m，1H)。
分析对于C11H15NO3的计算值C，63.14；H，7.21；N，6.69。实测值C，63.20；H，7.26；N，6.65。
(b)(+)-(1S，4R)-N-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯在10分钟内，将在四氢呋喃(500mL)-水(50mL)中的(1S，4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁酯(该实施例的a部分，95.50g，0.456mol)加入到剧烈搅拌的硼氢化钠(Aldrich，21.96g，0.580mol，99％)在水(100mL)中的溶液中。将温度保持在低于35℃。经2小时之后，将溶液冷却，保持在低于25℃的温度，同时在10分钟内加入浓盐酸(50mL)。另外加入水(100mL)以溶解固体，将溶液用甲苯(4×300mL)萃取。将合并的有机层用9∶1的饱和硫酸钠/饱和碳酸钠(200mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。在减压条件下蒸发出溶剂，剩下无色糖浆，将其在搅拌条件下用己烷(200mL)结晶，以白色细粉的形式得到标题化合物(87.16g，90％)，m.p.为72-73℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80和5.60(两个m，2H)，4.58(t，J＝5.25Hz，2H)，4.45(m，1H)，3.35(m重叠水)，2.60(m，1H)，2.30(m，1H)，1.38(s，9H)，1.20(m，1H)；[α]589+2.80°(c 5.0，甲醇)。
分析对于C11H19NO3的计算值C，61.95；H，8.98；N，6.57。实测值C，61.87；H，8.97；N，6.55。
(c)(+)-(1R，4S)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐将(+)-(1S，4R)-N-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(该实施例的b部分，10.66g，50.0mmol)在无水乙醇(25mL)中与浓盐酸(5.0mL，60毫克当量)一起回流2.5小时。蒸发出挥发性物质，剩下作为白色固体的标题化合物。质谱(ES)114(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.9(m，3H)，6.03和5.75(两个m，2H)，4.11(m，1H)，3.41(d，J＝5.4Hz，2H)，2.8(m，1H)，2.36(m，1H)，1.4(m，1H)。该固体立即被用于下述
(d)(1R，4S)-4-[(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯-1-甲醇将(+)-(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐(如本实施例的c部分所述，来自10.66g，50.0mmol的(+)-(1S，4R)-N-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的脱保护)、5-氨基-4，6-二氯嘧啶(Aldrich，16.40g，0.100mol)和三乙胺(15.2g，0.150mol)在1-丁醇(25mL)中的溶液在氮气下回流18小时。将该溶液冷却并加入1N的氢氧化钠(100mL)。在减压下蒸发出挥发性物质，将残余固体在硅胶柱上层析。用5％甲醇-氯仿洗脱标题化合物，为淡黄色玻璃状物(10.8g)。将该试样从乙酸乙酯中结晶，以白色针状物的形式得到标题化合物，m.p.为151-154℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，6.76(d，J＝6.8Hz，1H)，5.93和5.82(两个m，2H)，5.11(m，3H)，4.66(t，J＝5.3Hz，1H)，3.40(brt，J＝6.1Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.20(m，1H)，1.38(m，1H)。
(e)(1R，4S)-4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇将(1R，4S)-4-[(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-环戊烯-1-甲醇(来自该实施例的d部分，9.63g，40.0mmol)、原甲酸三乙酯(150mL)和浓盐酸(14mL)搅拌3小时。蒸发除去挥发性物质，使残余固体分配在氯仿(300mL)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)中。用氯仿(2×100mL)萃取含水层。将合并的氯仿层干燥(硫酸钠)。在减压下蒸发出挥发性物质，将黄色玻璃状残余物在硅胶柱上层析。用乙酸乙酯进行洗脱以白色针状物的形式从乙酸乙酯中得到标题化合物(7.45g，74％)，m.p.为121-124℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.64(s，1H)，6.24和6.21(两个m，2H)，5.75(m，1H)，4.75(t，J＝5.4Hz，1H)，3.34(m，2H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，1.75(m，1H)。
分析对于C11H11N4ClO的计算值C，52.70；H，4.42；N，22.35；Cl，14.14。实测值C，52.81；H，4.46；N，22.31；Cl，14.22。
(f)(+)-(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇将在液态氨(50mL)中的(1R，4S)-4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(来自本实施例的e部分，2.00g，7.98mmol)，在25℃下，在Parr氏釜中搅拌18小时。蒸发出挥发性物质，残余固体在甲醇-乙腈中结晶，以白色棱晶的形式得到标题化合物(1.61g，87％)，m.p.为195-200℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.21(br s，2H)，6.15和5.95(两个m，2H)，5.61(m，1H)，4.76(t，J＝5.4Hz，1H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，2.92(m，1H)，2.71(m，1H)，1.67(m，1H)，[α]589+4.5°(c0.5，甲醇)。
分析对于C11H13N5O的计算值C，57.13；H，5.67；N，30.28。实测值C，57.25；H，5.67；N，30.33。
实施例2乙型肝炎病毒活性方法如Jansen.R.等人在1993年的Antimicrobial Agents andChemotherapy，第37卷，第3期，第441-447页中所述，对抗乙型肝炎病毒的化合物的活性进行评估。
结果抗乙型肝炎病毒的(+)-(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的IC50为1.0μM(n＝2)。发现其细胞毒性为＞200μM。
实施例3片剂制剂通过将下述成分与聚乙烯吡咯烷酮的溶液湿法造粒，之后加入硬脂酸镁并压片制备下述制剂A、B和C。制剂Amg/片有效成分 250乳糖B.P. 210聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15羟基乙酸淀粉钠 20硬脂酸镁 5500制剂Bmg/片有效成分 250乳糖B.P. 150微晶纤维素PH 101 60聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15羟基乙酸淀粉钠 20硬脂酸镁 5500制剂Cmg/片有效成分 250乳糖B.P. 200淀粉 50聚乙烯吡咯烷酮 5硬脂酸镁 4359
通过将混合的下述成分直接压片来制备下述制剂D和E。制剂E中的乳糖为直接压制型(Dairy Crest″Zeparox″)。
制剂Dmg/片有效成分 250预胶凝淀粉NF15 150400制剂Emg/片有效成分 250乳糖B.P. 150微晶纤维素 100500制剂F(控释制剂)通过将下述成分与聚乙烯吡咯烷酮的溶液湿法造粒，之后加入硬脂酸镁并压片制备该制剂。
mg/片有效成分 500羟丙基甲基纤维素 112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P. 53聚乙烯吡咯烷酮B.P. 28硬脂酸镁 7700
药物释放发生在约6-8小时期间，在12小时之后完成。
实施例4胶囊制剂制剂A将上述实施例3中制剂D的成分混合，并将其装入两节的硬明胶胶囊中来制备胶囊制剂。制剂B(下述)以类似方式制备。
制剂Bmg/胶囊有效成分 250乳糖B.P. 143羟基乙酸淀粉钠 25硬脂酸镁 2420制剂Cmg/胶囊有效成分 250大粒凝胶4000 B.P. 350600将大粒凝胶4000 B.P.熔化，将所述有效成分分散在熔化物中，并将熔化物装入两节的硬明胶胶囊中来制备制剂C的胶囊。
制剂Dmg/胶囊有效成分 250卵磷脂100花生油100450将有效成分分散在卵磷脂和花生油中，并将分散体装入软的弹性明胶胶囊中来制备制剂D的胶囊。
制剂Emg/胶囊有效成分 150.0维生素E TPGS 400.0聚乙二醇400NF 200.5丙二醇USP 39.5将4kg的维生素E TPGS(得自Eastman Chemical Co.)在50℃加热直至液化。向该液化的维生素E TPGS中加入加热到50℃的2.005kg的聚乙二醇400(PEG400)(低级醛，＜10ppm，得自Union Carbide或Dow Chemical Co.)，并进行搅拌直到形成均匀溶液。将产生的溶液加热至65℃。将1.5kg的有效成分溶解在维生素E TPGS和PEG400的液化溶液中。在室温下加入0.395kg的丙二醇并进行搅拌，直到形成均匀溶液。将溶液冷却至28-35℃。然后将溶液脱气。优选使用胶囊填充设备，在28-35℃将该混合物装入12号椭圆形、白色、不透明的软明胶胶囊中，该混合物的填充量与150mg不含挥发性物质的化合物相当。将胶囊外壳干燥至3-6％水的恒定填充湿度，外壳硬度为7-10牛顿，并将其放置在合适的容器中。
制剂F(控释胶囊)通过用挤压机挤压成分a、b和c，之后将挤出物粒状化并进行干燥来制备下述控释胶囊制剂。然后将干燥后的颗粒用控释薄膜(d)包衣，并将其装入两节的硬明胶胶囊中。
mg/胶囊(a)有效成分250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖B.P.125(d)乙基纤维素 13513实施例5注射制剂制剂Amg有效成分200适量0.1M盐酸溶液或0.1M氢氧化钠溶液，使pH为4.0-7.0适量无菌水，使达到 10ml将所述有效成分溶解在大部分的水(35-40℃)中，用适量的盐酸或氢氧化钠将pH调节到4.0-7.0之间。加水使该批料达到所要求体积，并通过一个无菌微孔过滤器将其过滤到一个10ml的无菌琥珀色玻璃管形瓶中(类型1)，用无菌瓶塞封口并加封。
制剂B有效成分125mg适量无菌、无热原的pH为7的磷酸盐缓冲液，使达到 25ml
实施例6肌内注射有效成分 200mg苄醇 0.10gGlycofurol 75 1.45g适量注射用水使达到3.00ml将所述有效成分溶解在glycofurol中。然后加入苄醇，并使其溶解，并加入水使体积达到3ml。然后将混合物通过一个无菌微孔过滤器过滤，并密封在无菌的3ml琥珀色玻璃管形瓶中(类型1)。
实施例7糖浆有效成分 250mg山梨糖醇溶液 1.50g丙三醇 2.00g苯甲酸钠 0.005g调料，Peach 17.42.3169 0.0125ml适量纯水以达到 5.00ml将所述有效成分溶解在丙三醇与大部分纯水的混合物中。然后向该溶液中加入苯甲酸钠的水溶液，之后加入山梨糖醇溶液，最后加入调料。用纯水调整体积，并将其充分混合。
实施例8栓剂Mg/胶囊栓剂有效成分250硬脂，B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 17702020
将五分之一的Witepsol H15在最高45℃的蒸汽夹套锅中熔化。将所述有效成分用一个200μm的筛子过筛，使用安装有切割头的Silverson，在混合下将其加入到熔化的基质中，直到形成平滑的分散体。将混合物维持在45℃，向悬浮液中加入剩余的Witepsol H15，并进行搅拌以保证均匀混合。将整个悬浮液通过250μm的不锈钢滤网，在连续搅拌条件下使其冷却到45℃。在38-40℃下，将2.02g的混合物装入适当的2ml塑料模中。使栓剂冷却到室温。
实施例9阴道栓mg/阴道栓有效成分 250脱水葡萄糖 380马铃薯淀粉 363硬脂酸镁 71000直接将上述成分混合。
权利要求
1.一种治疗人体乙型肝炎病毒感染的方法，包括给予所述患者有效抗乙型肝炎治疗量的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的治疗方法，其中所述药学上可接受的盐为(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸盐。
3.一种药物组合物，其包含有效抗乙型肝炎病毒量的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇或其药学上可接受的盐，以及用于它的药学上可接受的载体。
4.权利要求3的药物组合物，还含有一种不同于(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的抗病毒剂。
5.权利要求3或4的药物组合物，为片剂或胶囊形式。
6.权利要求3或4的药物组合物，为溶液、悬浮液或糖浆形式。
7.(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇在生产治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及(1R,4S)－4－(6－氨基－9H－嘌呤－9－基)－2－环戊烯－1－甲醇和它在治疗乙型肝炎感染医学治疗中的应用。
文档编号C07D473/34GK1346356SQ00806018
公开日2002年4月24日 申请日期2000年2月11日 优先权日1999年2月12日
发明者S·M·达卢格 申请人:葛兰素集团有限公司