专利名称：环胺衍生物和它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及环胺衍生物和它们的用途。这些衍生物对药用组合物例如抗肥胖药和糖尿病的预防或治疗药物是有用的。
背景领域现在，当饮食生活丰富且生活环境变得便利，肥胖症患者不断增加。随着这种增加，其它的多种循环系统疾病例如糖尿病、高血压和高脂血症也作为生活习惯疾病不断蔓延。作为肥胖症的基本疗法，饮食疗法和功能疗法已被采用。当它们的疗法并不如此有效或者患者属于过度肥胖类型时，医学疗法即给予拒食剂例如5-HT拮抗剂已被进行。然而，拒食剂基本不能改善肥胖物质组成，因为它不分解肥胖细胞中的脂质。此外，当把拒食剂给予患者以致于过度抑制患者的食欲时，日常生活中营养物的摄取量减至导致健康控制问题的最低水平以下。另外，因为拒食剂作用于中枢神经系统，对大脑的副作用受到关注。因此，拒食剂通常用作基本疗法的补充。另一方面，研究初始，人们把肥胖基因产生的蛋白质leptin的药理作用看作拒食作用。然而，最近研究揭示其主要作用是通过脂肪细胞中产生发热来加速脂质分解。即人们期待刺激leptin释放导致基本治疗肥胖症。(Halaas，J.L.等(1995)肥胖基因编码的血液蛋白的减少体重的作用。Science，269543-546)。
另外，通常把糖尿病分为两类伴随产生胰岛素细胞减少的胰岛素依赖型(I型，IDDM)和其被认为经减少胰岛素敏感性而产生的非胰岛素依赖型(II型，NIDDM)。就临床状况而言，90％或更多的糖尿病患者包括在后者当中。在非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)中，当胰岛素的血浓度高时，由于胰岛素抗性，体细胞对胰岛素的敏感性受到削弱。因此，存在于血液中的葡萄糖摄取进入到体细胞受到抑制。作为能够改善胰岛素抗性的II型糖尿病治疗药物，噻唑烷衍生物等处于开发之中。
在J.Pharm.Pharmacol.1962，14，16中，描述一些四氢吡啶衍生物，它们具有抗高血压作用而没有任何其它的已公开的用途。
因此，要求开发新的抗肥胖药物，优选的是它们能够安全使用而没有过度的拒食作用。另外需要新的用于预防或治疗糖尿病特别是II型糖尿病的药物，II型糖尿病为与肥胖症有关的疾病之一。
(1)一种用作抗肥胖药的组合物，其含有式(I)化合物、它的药学上可接受的盐、前药或水合物 其中A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X为O、S、NR，其中R为氢或低级烷基或单键；m为0至4的整数；n为1至5的整数；p为1至3的整数。
(2)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并噻吩基或任选取代的苯并呋喃基。
(3)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基或任选取代的苯并噻吩基。
(4)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为用相同或不同的一至三个选自以下的基团取代的苯基，包括卤素、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、哌啶基(低级)烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳基(低级)烷氧基。
(5)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中X为O或NR，其中R为甲基或乙基。
(6)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含其中X为O的化合物。
(7)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含其中m为0的化合物。
(8)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含其中n为2或3的化合物。
(9)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含其中p为2的化合物。
(10)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基或任选取代的苯并噻吩基；X为O或NR，其中R为甲基或乙基；m为0；n为2或3；且p为2。
(11)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基；X为O；m为0；n为2或3；且p为2。
(12)用作预防或治疗糖尿病的药物的组合物包含在以上(1)至(11)的任何一项中描述的化合物。
(13)用作增加血中leptin浓度的药物的组合物包含在以上(1)至(11)的任何一项中描述的化合物。
(14)一种式(II)的化合物、它的药学上可接受的盐、前药或水合物 其中B为 其中R1、R2和R3每一个独立为氢、卤素、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、哌啶基(低级)烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或任选取代的芳基(低级)烷氧基；Z1为CH或N；Z2为O或S；X为O、S、NR，其中R为氢或低级烷基或单键；m为0至4的整数；n为1至5的整数；p为1至3的整数。条件是当B为(a)，X为O，m为0且p为2时，不包括以下(1)和(2)(1)n为2且B为3，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-(叔丁基-CH2C(CH3)2)苯基、4-异戊基苯基、2-异丙基-5-甲基苯基、3-甲氧基苯基或2-Cl-4-Br-苯基，(2)n为3且B为2，6-二甲基苯基。
(15)在以上(14)中描述的化合物不包括X为O；m为0；n为2或3；p为2；B为(a)；R1、R2和R3中一个或两个为低级烷基且另一个为氢。
(16)在以上(14)中描述的化合物不包括化合物，其中X为O；m为0；n为2；p为2；B为(a)；R1为低级烷氧基，R2和R3为氢。
(17)在以上(14)至(16)的任何一项中描述的化合物，其中B为(a)或(e)。
(18)在以上(14)至(16)的任何一项中描述的化合物，其中R1为卤素；R2和R3每一个独立为氢、卤素或低级烷基。
(19)在以上(18)中描述的化合物，其中R1为卤素；R2和R3每一个独立为氢或卤素。
(20)在以上(14)至(16)的任何一项中描述的化合物，其中R1为卤代低级烷基，R2为氢或卤代低级烷基，R3为氢。
(21)在以上(14)至(16)的任何一项中描述的化合物，其中X为O或NR，其中R为甲基或乙基。
(22)在以上(21)中描述的化合物，其中X为O。
(23)在以上(14)至(16)的任何一项中描述的化合物，其中m为0。
(24)在以上(14)至(16)的任何一项中描述的化合物，其中n为2或3。
(25)在以上(24)中描述的化合物，其中p为2。
(26)在以上(14)中描述的化合物，其中B为(a)且R1为卤素，R2和R3每一个独立为氢、卤素或低级烷基；X为O；m为0；n为3；p为2。
(27)在以上(26)中描述的化合物，其中B为(a)且R1为卤素；R2和R3每一个独立为氢或卤素；X为O；m为0；n为3；p为2。
(28)在以上(14)中描述的化合物，其中B为(a)且R1为卤代低级烷基，R2为氢或卤代低级烷基，R3为氢，X为O；m为0；n为3；p为2。
(29)一种药用组合物包含在以上(14)至(28)的任何一项中描述的化合物。
(30)一种用作抗肥胖药的组合物包含在以上(14)至(28)的任何一项中描述的化合物。
(31)一种用作预防或治疗糖尿病的组合物包含在以上(14)至(28)的任何一项中描述的化合物。
(32)一种用作增加血中leptin浓度的药物的组合物包含在以上(14)至(28)的任何一项中描述的化合物。
(33)一种用于预防或治疗肥胖的方法，该方法包括给予在以上(1)至(11)或(14)至(28)的任何一项中描述的化合物。
(34)一种用于预防或治疗糖尿病的方法，该方法包括给予在以上(1)至(11)或(14)至(28)的任何一项中描述的化合物。
(35)一种用作增加血中leptin浓度的方法，该方法包括给予在以上(1)至(11)或(14)至(28)的任何一项中描述的化合物。
(36)在以上(1)至(11)或(14)至(28)的任何一项中描述的化合物用于生产抗肥胖药的用途。
(37)在以上(1)至(11)或(14)至(28)的任何一项中描述的化合物用于生产预防或治疗糖尿病的药物的用途。
(38)在以上(1)至(11)或(14)至(28)的任何一项中描述的化合物用于生产增加血中leptin浓度的药物的用途。
在此使用的术语解释如下。除非另外指明，通过其本身或作为另一个的一部分，每一个术语具有以下含义。
低级烷基的实例包括直链或支链的C1至C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基等，且优选为C1至C4烷基，更优选为甲基或乙基。
低级烷氧基包括与以上低级烷基连接的氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
卤素意指F、Cl、Br和I。
卤代低级烷基优选为三卤代甲基(例如，-CF3)等。
卤代低级烷氧基优选为三卤代甲氧基(例如，-OCF3)等。
芳基意指单环或稠合芳烃基团，例如苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基、茚基、菲基等且优选为苯基。
杂芳基意指含有相同或不同的、选自O、S和N的杂原子的芳族单环或多环基团。
单环基团包括含有1至4个杂原子的5-至6-元环基团，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基(thiaziazolyl)、噁嗪基、三嗪基等，且优选为吡啶基(例如，2-吡啶基)、呋喃基(例如，2-呋喃基)或噻吩基(例如，2-噻吩基)。
多环基团包括含有1至5个杂原子的2-或3-环杂环基团且优选为8-至14-元环基团，例如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、indorydinyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吖啶基、菲啶基等，且优选为喹啉基(例如，4-喹啉基)、异喹啉基(例如，5-异喹啉基)、苯并噻吩基(例如，5-苯并噻吩基)、苯并呋喃基(例如，5-苯并呋喃基)。
当以上芳基或杂芳基被取代时，取代基的实例包括选自以下的相同或不同基团，包括卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、哌啶基(低级)烷基、羧基(低级)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基(低级)烷氧基等。这些基团可位于1至5，优选1至3的范围内的任何可取代的位置上。此外，作为任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳基(低级)烷氧基的每一个取代基，其实例为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基等。
A优选为由以上B中(a)至(e)举例说明的基团，例如任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并噻吩基或任选取代的苯并呋喃基。更优选的基团为任选取代的苯基(取代基为相同或不同的、一至三个选自以下的基团卤素、羟基、低级烷基(例如，甲基、t-Bu)、卤代低级烷基(例如，-CF3)、哌啶基(低级)烷基(例如，1-哌啶基甲基)、低级烷氧基(例如，甲氧基)、卤代低级烷氧基(例如，-OCF3)、羧基低级烷氧基(例如，羧基甲基)、任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基(取代基p-Br))、任选取代的芳氧基(例如，任选取代的苯基(取代基三卤代低级烷基(例如，-CF3)))和任选取代的芳基(低级)烷氧基(例如，任选取代的苄氧基(取代基卤素(例如，F)、低级烷基(例如，甲基)、三卤代低级烷基(例如，-CF3)))。
X优选为O或其中R为甲基或乙基的NR，更优选为O。
m优选为0。
n优选为1～4，更优选为3。
p优选为2。
化合物(I)包括新化合物，一般是化合物(II)。
如下显示如化合物(II)的B定义的(a)至(e)每组的优选键合形式。 B优选为(a)组，更优选为(a’)组。Z1优选为CH且R1优选为卤素，R2和R3每一个优选独立为氢或卤素。更优选R1和R2为间位和对位的卤素(尤其是Cl)，R3为氢。当Z1为CH时，Z1可由R1、R2和R3中每一个取代。作为(a’)的其它优选实施方案，举例说明的是一种化合物，其中Z1为CH，R2为氢，R1为选自以下的基团，包括氢、卤素(例如，F、Cl、Br)、低级烷基(例如，甲基、叔丁基)、低级烷氧基(例如，甲氧基)和卤代低级烷氧基(例如，CF3)，其在2-或3-位取代)、R3为任选取代的苯氧基，其中取代基为相同或不同的、一或两个选自以下的基团，包括氢、卤素(例如，F、Cl、Br)、低级烷基(例如，甲基、叔丁基)、低级烷氧基(例如，甲氧基)和卤代低级烷氧基(例如，CF3)，其在2-至6-位的任何位置可被取代)。
化合物(II)的优选实施方案之一包括其中p＝2，n＝3，X＝O，m＝0，B＝(a’)，R2＝氢和R3＝任选取代的苯氧基，例如由实施例52中式(II-a)显示的化合物。包括在化合物(I)范围中的下文中的化合物(II)可称作化合物(I)。
以下举例说明化合物(I)的制备且能够同样制备化合物(II)。(制备1) 其中，Y1为离去基团，例如卤素，其它的符号为如上描述的相同含义。
化合物(III)和化合物(IV)反应，如果必要在碱的存在下反应，得到化合物(I)。作为碱，能够使用碳酸盐(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、叔胺等。另外，KI可与它们一起使用。作为溶剂，能够使用CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。反应温度通常在大约10至200℃，优选为室温至大约110℃，反应时间为数小时至数十小时，优选为大约1至20小时，更优选为大约3至15小时。化合物(III)和化合物(IV)通过已知反应制备或可为市场上可得到的产品。(制备2) 其中Y2为卤素等，在X＝O、S或离去基团(例如，卤素、-COCF3等)的情况下，Y3为氢，在X＝NR的情况下，其它的符号为如上描述的相同含义。
化合物(V)和化合物(VI)反应，如果必要在碱的存在下反应，得到化合物(I)。作为碱，能够使用碳酸盐(K2CO3、Na2CO3等)、NaOH、叔胺等。此外，KI可与它们一起使用。作为溶剂，能够使用CH3CN、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。反应温度通常在大约10至200℃，优选为室温至大约110℃。反应时间为数小时至数十小时，优选为大约1至20小时，更优选为大约3至15小时。化合物(V)和化合物(VI)通过已知反应制备或可为市场上可得到的产品。
在以上每一个反应之前，通过本领域技术人员熟知的方法，可保护官能团且如果必要反应后脱除保护。
化合物(I)的药学上可接受的盐的实例包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤离子等形成的盐和内分子盐。无机碱的实例包括碱金属(例如，Na、K)和碱土金属(例如，Ca、Mg)。有机碱的实例包括三甲胺、三乙胺、胆碱、普鲁卡因、乙醇胺等。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。有机酸的实例包括对-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸和马来酸等。碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸等。化合物(I)可为水合物。
前药意指本发明化合物的衍生物，其具有化学上或代谢上可分解基团且通过水解或在生理条件下转化为本发明化合物，它在体内具有药理活性。在例如Design of Pro agents，Elsevier，Amsterdam 1985中描述适宜的前药衍生物的制备。当本发明化合物具有羧基时，前药的实例包括经适宜的醇与原来的酸化合物反应制备的酯衍生物或经适宜的胺与原来的酸化合物反应制备的酰胺衍生物。当本发明化合物具有羟基时，前药的实例包括经适宜的酰卤或适宜的酸酐与含有羟基的化合物反应制备的酰氧基衍生物。当本发明化合物具有氨基时，前药的实例包括经适宜的酸性卤代化合物或适宜的混合酸酐与含有氨基的化合物反应制备的酰胺衍生物。
本发明化合物作为药用组合物，尤其是抗肥胖药或预防或治疗糖尿病的药物能够口服或非肠道给予动物，包括人。给药形式的实例包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂等。在制剂中，能够使用多种添加剂，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、着色剂、如果必要使用包衣剂。尽管本发明化合物剂量可依患者的年龄、体重、疾病和给药途径等变化，对口服给予成人的每天剂量一般可为大约20至1000mg。对非肠道给药，每天剂量可为大约2至10mg。
由于本发明化合物显著增加血中leptin浓度，期待它们对多种与leptin有关的疾病具有预防和治疗作用。根据最近的研究结果，已知leptin活化交感神经以分解肥胖细胞中的脂质。此外，据报道如果leptin浓度增加，将改善胰岛素抗性至较低的胰岛素浓度。从这些结果，提示本发明化合物和含有用于增加血中leptin浓度的本发明化合物的药物用作抗肥胖药和/或预防和治疗糖尿病的药物。本发明更优选的化合物显示有效的抗肥胖作用而不过度抑制拒食作用。
以下显示本发明的实施例。以下显示实施例1至7中的流程。 实施例1(1)制备2a1-(3-氯丙氧基)-2，4-二氟代-苯向(1a)(22.7g)、1-溴-3-氯丙烷(74.2g)和NaOH(11.8g)的混合物中加入250mL水，且把混合物回流7小时。将反应混合物冷却并用乙醚提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并减压下蒸发溶剂。减压下蒸馏生成的油状产物，得到27.6g(77％)化合物(2a)，沸点58～61℃/1mmHg。IR(CHCl3).3085，3022，2967，2883，1604，1514，1470，1437，1422，1389，1300，1284，1259，1230NMR(CDCl3)δ(200MHz)2.247(t，J＝6Hz，2H)；3.770(t，J＝6Hz，2H)；4.153(t，J＝6Hz，2H)；6.70～7.00(m，3H)(2)制备3a；1-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-1，2，3，6-四氢吡啶向20ml CH3CN中加入(2a)(1.0g)、1，2，3，6-四氢吡啶(0.41g)、K2CO3(1.34g)和KI(0.40g)，且把混合物回流13小时。冷却后，将反应溶液倾入到水中并用乙酸乙酯提取该混合液。用水和饱和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并减压下蒸发溶剂。经硅胶层析法(甲苯/乙酸乙酯＝1/1～乙酸乙酯)纯化生成的油状产物，得到0.9g(73％)化合物(3a)。产物用异丙醇-乙醚重结晶，得到为白色结晶的相应盐酸盐(3as)。(熔点；105.5～107.0℃)。IR(CHCl3)元素分析(％)C14H17F2NO·HCl计算值C＝58.03，H＝6.26，N＝4.83，Cl＝12.24，F＝13.11实测值C＝57.85，H＝6.23，N＝4.89，Cl＝12.09，F＝13.07IR(液体石蜡)(HCl盐)3415，2685，2590，2561，2425，1789，1661，1605，1503，1469，1430，1409，1384，1295NMR(CDCl3)δ(300MHz)(游离)2.024(五重峰，J＝7Hz，2H)；2.15～2.25(m，2H)；2.55～2.63(m，4H)；2.95～3.02(m，2H)；4.072(t，J＝6Hz，2H)；5.66～5.80(m，2H)；6.72～7.00(m，3H)
(缩写)Me甲基n-Pr正丙基t-Bu叔丁基实施例12 元素分析(％)C13H15Cl2NO·HCl计算值C＝50.59，H＝5.23，N＝4.54，Cl＝34.46，实测值C＝50.43，H＝5.12，N＝4.63，Cl＝34.60，
在以上表中，*显示显著性差异的可信度为95％或更高。**显示显著性差异的可信度为99％或更高。本发明化合物具有减轻体重的作用，因此用作抗肥胖药。在更优选的化合物(3bs、3cs、3fs等)的情况下，食物摄取几乎不被抑制。
另外，本发明化合物显著减少血中胰岛素和葡萄糖的浓度。因为所述化合物能够改善胰岛素抗性，其用于预防和治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。实验实施例2将实施例3的化合物3cs(40mg/kg)皮下给予KK-Ay小鼠。24小时后，经使用小鼠leptin RIA测量试剂盒(Linco)，测量血浆中leptin的浓度。经含有50U肝素的注射器从腹主动脉收集血并以12,000xg下离心5分钟，得到血浆。结果当给予生理盐水组的血浆leptin浓度为26.7±1.9ng/ml时，给予本发明化合物的组的浓度为44.8±5.2ng/ml，其显示明显增加。本发明化合物增加血中leptin的浓度。制剂实施例1将实施例3的化合物3c、结晶纤维素、硬脂酸镁等每一种以适宜的量混合且将混合物压片，得到片剂。制剂实施例2将实施例3的化合物3c、乳糖、硬脂酸镁等每一种以适宜的量混合后，将混合物挤压，得到颗粒剂。制剂实施例3将制剂实施例2的颗粒装胶囊，得到胶囊剂。
工业实用性本发明化合物用作抗肥胖药、预防和治疗糖尿病的药物等。
权利要求
1.一种用作抗肥胖药的组合物，其含有式(I)化合物、它的药学上可接受的盐、前药或水合物 其中A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X为O、S、NR，其中R为氢或低级烷基或单键；m为0至4的整数；n为1至5的整数；p为1至3的整数。
2.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并噻吩基或任选取代的苯并呋喃基。
3.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基或任选取代的苯并噻吩基。
4.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含一种化合物，其中A为用相同或不同的一至三个选自以下的基团取代的苯基，包括卤素、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、哌啶基(低级)烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳基(低级)烷氧基。
5.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含一种化合物，其中X为O或NR，其中R为甲基或乙基。
6.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含其中X为O的化合物。
7.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含其中m为0的化合物。
8.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含其中n为2或3的化合物。
9.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含其中p为2的化合物。
10.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基或任选取代的苯并噻吩基；X为O或NR，其中R为甲基或乙基；m为0；n为2或3；且p为2。
11.在权利要求1中描述的用作抗肥胖药的组合物，其包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基；X为O；m为0；n为2或3；且p为2。
12.一种用作预防或治疗糖尿病的药物的组合物，其包含在权利要求1至11的任何一项中描述的化合物。
13.一种用作增加血中leptin浓度的药物的组合物，其包含在权利要求1至11的任何一项中描述的化合物。
14.一种式(II)化合物、它的药学上可接受的盐、前药或水合物 其中B为 其中R1、R2和R3每一个独立为氢、卤素、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、哌啶基(低级)烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或任选取代的芳基(低级)烷氧基；Z1为CH或N；Z2为O或S；X为O、S、NR，其中R为氢或低级烷基或单键；m为0至4的整数；n为1至5的整数；p为1至3的整数，条件是当B为(a)，X为O，m为0且p为2时，不包括以下(1)和(2)(1)n为2且B为3，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-(叔丁基-CH2C(CH3)2)-苯基、4-异戊基苯基、2-异丙基-5-甲基苯基、3-甲氧基苯基或2-Cl-4-Br-苯基，(2)n为3且B为2，6-二甲基苯基。
15.在权利要求14中描述的化合物不包括X为O；m为0；n为2或3；p为2；B为(a)；R1、R2和R3中的一个或两个为低级烷基且另一个为氢。
16.在权利要求14中描述的化合物，其不包括化合物，其中X为O；m为0；n为2；p为2；B为(a)；R1为低级烷氧基，R2和R3为氢。
17.在权利要求14至16的任何一项中描述的化合物，其中B为(a)或(e)。
18.在权利要求14至16的任何一项中描述的化合物，其中R1为卤素；R2和R3每一个独立为氢、卤素或低级烷基。
19.在权利要求18中描述的化合物，其中R1为卤素；R2和R3每一个独立为氢或卤素。
20.在权利要求14至16的任何一项中描述的化合物，其中R1为卤代低级烷基，R2为氢或卤代低级烷基，R3为氢。
21.在权利要求14至16的任何一项中描述的化合物，其中X为O或NR，其中R为甲基或乙基。
22.在权利要求21中描述的化合物，其中X为O。
23.在权利要求14至16的任何一项中描述的化合物，其中m为0。
24.在权利要求14至16的任何一项中描述的化合物，其中n为2或3。
25.在权利要求24中描述的化合物，其中p为2。
26.在权利要求14中描述的化合物，其中B为(a)且R1为卤素，R2和R3每一个独立为氢、卤素或低级烷基；X为O；m为0；n为3；p为2。
27.在权利要求26中描述的化合物，其中B为(a)且R1为卤素；R2和R3每一个独立为氢或卤素；X为O；m为0；n为3；p为2。
28.在权利要求14中描述的化合物，其中B为(a)且R1为卤代低级烷基，R2为氢或卤代低级烷基，R3为氢，X为O；m为0；n为3；p为2。
29.一种药用组合物，其包含在权利要求14至28的任何一项中描述的化合物。
30.一种用作抗肥胖药的组合物，其包含在权利要求14至28的任何一项中描述的化合物。
31.一种用作预防或治疗糖尿病的药物的组合物，其包含在权利要求14至28的任何一项中描述的化合物。
32.一种用作增加血中leptin浓度的药物的组合物，其包含在权利要求14至28的任何一项中描述的化合物。
33.一种用于预防或治疗肥胖症的方法，该方法包括给予在权利要求1至11或14至28的任何一项中描述的化合物。
34.一种用于预防或治疗糖尿病的方法，该方法包括给予在权利要求1至11或14至28的任何一项中描述的化合物。
35.一种用于增加血中leptin浓度的方法，该方法包括给予在权利要求1至11或14至28的任何一项中描述的化合物。
36.在权利要求1至11或14至28的任何一项中描述的化合物用于生产抗肥胖药的用途。
37.在权利要求1至11或14至28的任何一项中描述的化合物用于生产预防或治疗糖尿病的药物的用途。
38.在权利要求1至11或14至28的任何一项中描述的化合物用于生产增加血中leptin浓度的药物的用途。
全文摘要
由通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐和前药或其水合物,它们用作抗肥胖药、预防和治疗糖尿病的药物等,其中A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;X为O、S、NR(其中R为氢或低级烷基)或单键;m为0至4的整数;n为1至5的整数;p为1至3的整数。
文档编号C07D211/70GK1346347SQ00806021
公开日2002年4月24日 申请日期2000年1月28日 优先权日1999年2月8日
发明者矢野利定, 阪口沙子, 胜浦五郎 申请人:盐野义制药株式会社