专利名称：β-取代的-γ-丁内酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备通式(I)的β-取代的-γ-丁内酯的方法及制得的β-取代的-γ-丁内酯 其中R1是氢，乙酰基，苄基，苯甲酰基，2-或4-硝基苯基羰基，2-或4-溴苯基羰基，2-或4-氯苯基羰基，或1-或2-萘基羰基。
本发明的化学式(I)的β-取代的-γ-丁内酯在β-位具有手性中心。因此，本发明的化合物以(S)-异构体(I-1)，(R)-异构体(I-2)及其外消旋混合物的形式存在。这些化合物均在本发明的范围之内。
其中R1如上所定义。
可列举的本发明的化合物有，例如，(S)-β-羟基-γ-丁内酯(Ia)，(R)-β-羟基-γ-丁内酯(Ib)，(S)-β-乙酸基-γ-丁内酯(Ic)，(R)-β-乙酸基-γ-丁内酯(Id)，(S)-β-苄氧基-γ-丁内酯，(R)-β-苄氧基-γ-丁内酯，(S)-β-苯甲酸基-γ-丁内酯(Ie)，(R)-β-苯甲酸基-γ-丁内酯(If)，(S)-β-[2-硝基(或4-硝基)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-硝基(或4-硝基)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[2-氯-(或4-氯)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-氯-(或4-氯)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[2-溴-(或4-溴)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-溴-(或4-溴)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[1-萘基-(或2-萘基)]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[1-萘基-(或2-萘基)]羰氧基-γ-丁内酯，或其外消旋体。
在上述化合物中，化合物(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)是已知的化合物，而化合物(Ie)和(If)等是新型化合物。
上述的β-取代的-γ-丁内酯是制备许多药物，农用化学品，调料和香料的重要中间体。
根据本发明新制备的新型化合物(Ie)，(If)，(S)-β-[2-硝基(或4-硝基)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-硝基(或4-硝基)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[2-氯-(或4-氯)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-氯-(或4-氯)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[2-溴-(或4-溴)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-溴-(或4-溴)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[1-萘基-(或2-萘基)]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[1-萘基-(或2-萘基)]羰氧基-γ-丁内酯，或其外消旋体，具有不同于已知化合物(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)的非常好的物理和化学性质。因此，本发明的新型化合物可用作制备许多药物，农用化学品，调料和香料的重要中间体。
这些内酯的通用制备方法公开于下列美国专利中Klein等的3,024,250，Smith的3,868,370，Powell的3,997,569，De Thomas等的4,105,674，Ramioulle等的4,155,919，Rao的4,772,729，Fisher等的4,940,805，Hollingsworth的5,292,939，Hallingsworth的5,319,110，Hollingsworth的5,374,773，Fuchikami等的5,502,217，及Denis M.Bailey等，J.Org.Chem.35，10，3574(1970)，Alan J.McAlees等，J.C.S.Perkin I.2037(1977)，Glenn J.McGarvey等，J.Am.Chem.Soc.，1986，108，4943-4952，E，J，Corey等，J.Am.Chem.Soc.，100，1942-1943(1978)。
所有这些专利和文献公开了制备内酯的多种方法。
发明内容
在1982年，D.H.R.Barton等发表了一篇文章，该文章是关于从1-苹果酸开始的(S)-(-)-β-苄氧基-γ-丁内酯的首次合成方法(Terahedron Lett.1982，651)。Hollingsworth还使用1-苹果酸作为制备(S)-β-羟基-γ-丁内酯的前体(U.S.P.5,808,107)。然而，氢硼化锂是在原位由氢硼化钠制得的，氯化锂仍然很昂贵并且难以测定还原所需的精确量。多余的氢硼化锂可将酯5过度还原为三醇7(反应路线1)。
反应路线1 条件(a)CH3OH，H+；(b)LiBH4；(c)H+因此，需要进一步改进由1-苹果酸4制备(S)或(R)-β-羟基-γ-丁内酯的方法。特别是，本发明的目的是发现由1-苹果酸制备(S)或(R)-β-羟基和其它取代的-γ-丁内酯的改进方法。
使用碱金属氢硼化物，特别是氢硼化钠作为将酸酐转化为内酯的还原剂，在现有技术中是众所周知的。由1-苹果酸4制得的(S)-β-乙酸基-琥珀酸酐2可被氢硼化钠还原成(S)-β-乙酸基-γ-丁内酯Ic，产率较高(反应路线II)。
反应路线II
条件 (b)NaBH4，(c)HCl，H2O； 但是，γ-丁内酯Ia和Ic都是粘性糖浆状产品。将其纯化至商业上满意的质量需要大量的劳动力。当1-苹果酸的β-羟基被苯甲酰基封端时，得到的(S)-β-苯甲酸基-琥珀酸酐3是结晶化合物，并可被氢硼化钠还原成结晶的(S)-β-苯甲酸基-γ-丁内酯Ie。该产品易于满足在用于制备药物的重结晶时所需的质量。
同时，我们发现，氢硼化锌是将(S)-β-乙酸基-琥珀酸酐2和(S)-β-苯甲酸基-琥珀酸酐3还原为相应的γ-丁内酯Ic和Ie的较好的还原剂，所得产品具有较好的质量和较高的产率(反应路线II)。与其它碱金属氢硼化物相比，氢硼化锌还比较便宜。
也可用适用于(S)-型的同样的化学方法制备(R)-型的β-取代的-γ-丁内酯。在产率和纯度方面，用氢硼化锌还原酸酐优于氢硼化钠。
(S)或(R)-β-羟基-γ-丁内酯粗品是水溶性的粘性化合物。用常规方法如简单蒸馏或高真空蒸馏极难纯化这些化合物。根据我们的发明，当(S)或(R)-β-羟基-γ-丁内酯被苯甲酰化时，得到的(S)或(R)-β-羟基-γ-丁内酯Ie和If变为结晶化合物，其在合适的溶剂中易于通过重结晶进行纯化(反应路线III)。
反应路线III R芳基，例如2或4-硝基苯基，2或4-氯苯基，2或4-溴苯基以及α或β-萘基。
具体实施例方式
实施例1(S)-β-乙酸基琥珀酸酐2的制备在氮气气氛下，边搅拌边向1-苹果酸(5克，37.3毫摩尔)中加入乙酰氯(8.8克，111.9毫摩尔)，并在55-60℃回流3小时。当停止发出氯化氢气体时，将反应混合物冷却到室温，用四氢呋喃(THF)(10毫升)处理，然后搅拌10分钟。在旋转蒸发仪中除去溶剂和过量的乙酰氯。向该反应混合物中加入乙醚(20毫升)，搅拌得到白色固体，5.5g(产率为92.2％)；m.p.56-57℃。
IR(KBr)1871和1792cm-1(C＝O，酸酐)和1746cm-1(C＝O，乙酸基)。
实施例2(S)-β-苯甲酸基琥珀酸酐3的制备在室温下，边搅拌边向1-苹果酸(5.0克，37.3毫摩尔)在10毫升无水THF中的溶液中加入苯甲酰氯(15.7克，111.9毫摩尔)，并在80-85℃加热3小时。当停止发出氯化氢气体时，用旋转蒸发仪蒸馏掉THF，加入乙醚(20毫升)并搅拌。过滤出白色固体，用5毫升乙醚洗涤并干燥，得到6.5g(产率为79.1％)固体；m.p.159-160℃。
IR(KBr)1862和1789cm-1(C＝O，酸酐)和1708cm-1(C＝O，苯甲酰基)。
实施例3(S)-β-乙酸基-γ-丁内酯Ic的制备在5℃以下，用1小时的时间向在24毫升THF中的Zn(BH4)2(1.44克，15.8毫摩尔)溶液中加入在20毫升THF中的(S)-β-乙酸基-γ-琥珀酸酐2(5.0克，31.6毫摩尔)溶液，并在室温下搅拌3小时。将该反应混合物再次冷却到5℃以下，用5毫升6N HCl处理并搅拌半小时。用旋转蒸发仪除去THF，并用50毫升乙酸乙酯萃取油水层两次。用硫酸钠干燥合并后的乙酸乙酯，过滤并蒸发得到4.8克(85％)黄色油状物。
IR(KBr)1738(C＝O，乙酸基)和1784cm-1(C＝O，内酯)。
实施例4(S)-β-苯甲酸基-γ-丁内酯Ie的制备在5℃以下，用1小时的时间缓慢地向在10毫升THF中的Zn(BH4)2(0.62克，6.8毫摩尔)溶液中加入溶解在20毫升THF中的(S)-β-苯甲酸基-γ-琥珀酸酐(3.0克，13.6毫摩尔)溶液，并在室温下搅拌3小时。将该反应混合物再次冷却到5℃以下，用5毫升6N HCl溶液处理并搅拌半小时。用旋转蒸发仪除去20毫升THF，并在冰箱中保持在5℃过夜。
得到0.2克不知道纯度的白色固体。浓缩滤液得到2.8克白色固体。将该固体溶解在100毫升二氯甲烷中，并用20毫升1N HCl溶液萃取三次。蒸发二氯甲烷，得到白色固体，2.6克(产率为88.0％)；m.p.73-74℃。
IR(KBr)1716(C＝O，苯甲酸基)和1770cm-1(C＝O，内酯)。
实施例5(R)-β-苯甲酸基-γ-丁内酯If的制备使用(R)-β-苯甲酸基-γ-琥珀酸酐代替实施例4的(S)-β-苯甲酸基-γ-琥珀酸酐，得到标题化合物。
其它化合物可按照实施例3或4的类似方法、采用合适的起始原料制得。
应该理解，前面的描述仅仅是用于说明本发明的，本发明只由后附的权利要求所限定。
权利要求
1.一种制备化学式(I)的(S)-或(R)-β-取代的-γ-丁内酯或其外消旋混合物的方法，其特征在于，在合适的溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷和乙酸乙酯中，用氢硼化锌将化学式(2)的β-取代的-γ-琥珀酸酐转化为相应的化学式(I)的β-取代的-γ-丁内酯 其中R1是氢，乙酰基，苄基，苯甲酰基，2-或4-硝基苯基羰基，2-或4-溴苯基羰基，2-或4-氯苯基羰基，或1-或2-萘基羰基。
2.化学式(I’)的(S)或(R)-β-取代的-γ-丁内酯或其外消旋混合物 其中R1是苯甲酰基，2-或4-硝基苯基羰基，2-或4-溴苯基羰基，2-或4-氯苯基羰基，或1-或2-萘基羰基。
3.权利要求2的(S)或(R)-β-取代的-γ-丁内酯，其中(S)或(R)-β-取代的-γ-丁内酯选自(S)-β-苯甲酸基-γ-丁内酯(Ie)，(R)-β-苯甲酸基-γ-丁内酯(If)，(S)-β-[2-硝基(或4-硝基)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-硝基(或4-硝基)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[2-氯-(或4-氯)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-氯-(或4-氯)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[2-溴-(或4-溴)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[2-溴-(或4-溴)苯基]羰氧基-γ-丁内酯，(S)-β-[1-萘基-(或2-萘基)]羰氧基-γ-丁内酯，(R)-β-[1-萘基-(或2-萘基)]羰氧基-γ-丁内酯。
4.根据权利要求2或3的(S)-β-苯甲酸基-γ-丁内酯(Ie)。
全文摘要
本发明涉及一种制备通式(I)的β－取代的－γ－丁内酯的方法及制得的β－取代的－γ－丁内酯其中R
文档编号C07D307/60GK1483730SQ0214293
公开日2004年3月24日 申请日期2002年9月16日 优先权日2002年9月16日
发明者鱼洪善 申请人:鱼洪善