中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备维生素队中间体的新方法。具体地，本发明涉及一种制备 〇-酰基卤代酮的新方法。
【背景技术】
[0002] 0-酰基卤代酮是合成维生素队的重要中间体。SU979344A和US2193858公 开了一种制备〇-酰基氯代酮的两步方法，该方法包括用硫酸或盐酸水解并脱羧化a-氯 代-a-乙酰基-y- 丁内酯然后将所得到的氯酮酰基化。
[0003] DE3013269公开了一种制备0-酰基氯代酮，1-乙酰氧-3-氯代-4-戊酮的一步方 法。在该方法中，<1-氯代-€[-乙酰-丫-丁内酯在11(：1存在下在70-100°(：与0.8-1.2摩尔 比的水和1-2摩尔比的乙酸反应，并通过蒸馏反应混合物分离终产品。然而，在所述反应条 件下该终产品并不稳定，因此所述方法会产生很多副产品例如3-氯代-5-羟基戊-2-酮。
[0004] 为了克服上述方法的不足，JohnM.Herbert等提供了一种改进方法，在该方法中， a_氯代_a-乙酰-y- 丁内酯与水、醋酸和浓盐酸混合并加热回流18h，随后冷却至室温； 加入乙酸酐，并将混合物加热到120°C，保持6h，然后冷却至室温并进一步搅拌72h，从而得 到 5-乙酰氧基 _3_ 氯代 _2_ 戊酮（参见JohnM.Herbert等，J.LabelCompel.Radiopharm 2011，54,89-92)。
[0005] 但是，该改进的方法也包括两个步骤，因此反应时间较长。此外，该方法不能通用 于生产各种〇-酰基卤代酮，例如对反应中存在的水敏感的〇-甲酰基氯代酮。
[0006] 因此，仍需要一种简单并可通用于制备各种0-酰基卤代酮的新方法。
[0007] 发明简述
[0008] 本发明提供了一种制备0-酰基卤代酮，式（I)的化合物的新方法，该方法包括在 酸性催化剂和有机溶剂的存在下将式（II)的a-卤代-a-酰基丁内酯与式（III)的化合 物反应：
[0009]
[0010] 其中：i。烷基或苯基，R^H或Cii。烷基，和X是卤素。
[0011] 发明详述
[0012] 在本发明中，所述i。烷基"是指直链或支链、环状或非环状的含1-10个碳原子 的饱和烷基。优选地，所述i。烷基"为q4烷基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、 环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基环丙基和环丁基。更优选地，所述i。烷基"为甲基或 乙基。
[0013] 在本发明中，所述"卤素"或"卤代"是指氟（F)、氯（C1)、溴（Br)或碘（I)，优选碘 ⑴。
[0014] 本发明提供了一种制备式（I)的化合物的方法：
[0015]
[0016] 其中：:。烷基或苯基，R^H或q:。烷基，和X是卤素。
[0017] 具体地，本发明提供了一种制备式（I)的化合物的新方法，该方法包括在酸性催 化剂和有机溶剂的存在下将式（II)的a-卤代-a-酰基丁内酯与式（III)的化合物反 应：
[0018]
[0019]其中：:。烷基或苯基，R^H或q:。烷基，和X是卤素。
[0020] 适用于所述反应的酸性催化剂可以是本领域公知的任何一种强酸，例如，SU 979344A和US2193858中所公开的那些。所述酸性催化剂的例子包括但不限于盐酸、硫酸、 对甲苯磺酸（TsOH)和酸性离子交换树脂等。优选地，所述酸性催化剂为浓硫酸或TsOH。
[0021] 所述有机溶剂可以是本领域公知的适用于本反应的任何一种。优选地，所述有机 溶剂是沸点高于80°C的溶剂。这种有机溶剂的例子包括但不限于甲苯、二甲苯、正庚烷、环 己烷、二甲氧基乙烷（DME)、二恶烷及其混合物。
[0022] 在所述反应中，每摩尔式（II)的a-卤代-a-酰基丁内酯可以加入1摩尔到5 摩尔，优选2摩尔到4摩尔，更优选3摩尔量的所述式（III)的化合物。
[0023] 所述反应中，每摩尔式（II)的a-卤代-a-酰基丁内酯可以加入0.5L到2L，优 选0. 8L到1. 5L，更优选1L量的所述有机溶剂。
[0024] 所述反应在60°C到140°C，或80°C到100°C，或优选地在回流温度下在标准大气压 下进行。
[0025] 本发明的方法优选在惰性气体中如氮气环境下进行。所获得的式（I)的化合物采 用本领域公知的方法例如过滤和蒸发来纯化，或不经纯化直接用于下一反应，例如，直接用 于合成维生素队。
[0026] 本发明的方法提供了一种制备0-酰基卤代酮的新的一步法。鉴于该方法在无水 有机体系中进行，因此其更容易控制并且更少副产物产生。另外，与现有方法相比，本发明 的方法采用了更少量的酸并缩短了反应时间。因此，本发明的方法更适合工业生产。
[0027] 本发明将通过以下实施例作进一步说明。这些实施例仅用作说明的目的，不应理 解为以任何方式限制本发明的范围。 实施例
[0028] 实施例1:利用硫酸作为催化剂合成3-氯代-4-氧戊基甲酸酯1
[0029]
[0030] 将a-氯代-a-乙酰基-丁内酯 2(30.28,94.44%，175臟〇1)、甲酸3(24.78， 98%，526mmol)和硫酸（95yL，98% )的甲苯（300mL)溶液在队气流中加热回流（90°C) 19 小时。然后再加入硫酸（48yL，98%)并且搅拌反应3小时。气相色谱分析显示大部分原 材料被消耗。将反应溶液冷却至室温并过滤以去除产生的黑色固体。蒸发滤液去除溶剂， 从而得到深色油的所述产物1 (32.lg)，气相色谱定量分析其纯度为73. 6%，产率为82%。
[0031] 'H-NMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 8. 19 (s, 1H), 4. 30 - 4. 08 (m, 2H), 3. 70-3. 52 (m, 1H), 3 .23 (d,J= 10. 1Hz, 1H), 2. 25 (s, 3H), 2. 25-2. 10 (m, 1H), 1. 90-1. 75 (m, 1H).
[0032] 实施例2:利用对甲苯磺酸作为催化剂合成3-氯代-4-氧戊基甲酸酯1
[0033]
[0034] 将a-氯代-a-乙酰基-丁内酯 2(31.468,94.44%，182.7臟〇1)、甲酸3(26.758， 98%，569. 9mmol)和Ts0H.H20(l. 73g)的甲苯（310mL)溶液在队气流中加热回流（96°C)20 小时。气相色谱分析显示反应完全。将反应溶液冷却至室温并添加水（150mL)。搅拌反应 混合物10分钟并分离有机相。水相用甲苯（100mLX2)反复萃取。用盐水（lOOmL)清洗合 并的有机相，用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩从而得到深色油的所述产物1 (31. 7g)，气相色 谱定量分析其纯度为82. 2 %，产率为86. 9 %。
[0035] 实施例3:利用二甲苯作为溶剂合成3-氯代-4-氧戊基甲酸酯1
[0036]
[0037]将a-氯代-a-乙酰基-丁内酯 2(3. 08g，94. 44%，17. 89mmol)、甲酸 3(2. 55g， 98%，54. 33mmol)和硫酸（18mg，98% )的二甲苯（15mL)溶液在队气流中于100°C加热22 小时。气相色谱分析显示大部分的原材料被消耗。将反应溶液冷却至室温并过滤去除产生 的黑色固体。蒸发滤液，从而得到深色油的所述产物1 (2. 89g)，气相色谱定量分析其纯度为 74%，产率为73%。
[0038] 实施例4-6:利用其它溶剂合成3-氯代-4-氧戊基甲酸酯1
[0039]
[0040]将a-氯代-a-乙酰基-丁内酯 2(lg，94. 44%，5. 8mmol)、甲酸 3(0. 82g，98%， 17.5mmol)和硫酸（3yL，98%)在下表所列的溶剂（lOmL)中的溶液在队气流中加热回流 16小时。气相色谱定量分析显示实验结果如下。
[0041 ]
[0042] 实施例7 :利用甲苯作为溶剂合成3-溴代-4-氧戊基甲酸酯5
[0043]
[0044] 将a-溴代-a-乙酰基-丁内酯 4(3.638,96.0%，17.89臟〇1)、甲酸3(2.558， 98%，54. 33mmol)和对甲苯磺酸（0? 17g，98% )的甲苯（15mL)溶液在队气流中于100°C加 热22小时。气相色谱分析显示大部分的原材料被消耗。将反应溶液冷却至室温并过滤去 除产生的黑色固体。蒸发滤液，从而得到深色油的所述产物5 (3. 45g)，气相色谱定量分析其 纯度为69. 3 %，产率为68. 6 %。
[0045] 'H-NMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 8. 05 (s, 1H), 4. 45 - 4. 25 (m, 3H), 2. 47-2. 38 (m, 1H), 2 .40 (s, 3H), 2. 28-2. 19 (m, 1H).
[0046] 实施例8:利用二甲苯作为溶剂合成3-氯代-4-氧戊基乙酸酯7
[0047]
[0048] 将a-氯代-a-乙酰基-丁内酯 2(3. 08g，94. 44%，17. 89mmol)、乙酸 6(3. 33g， 98%，54. 33mmol)和对甲苯磺酸（0? 17g，98% )的二甲苯（15mL)溶液在队气流中于140°C 加热5小时。气相色谱分析显示大部分的原材料被消耗。将反应溶液冷却至室温并过滤去 除产生的黑色固体。蒸发滤液，从而得到深色油的所述产物7 (3. 36g)，气相色谱定量分析其 纯度为70. 3 %，产率为67. 8 %。
[0049] iH-NMRQOOMHz，DMS0-d6) S 4. 35 (q，1H)，4. 30 - 4. 18 (m，2H)，2. 39-2. 31 (m，4H)，2 .16-2. 08 (m, 1H), 2. 05 (s, 3H).
[0050] 实施例9:利用甲苯作为溶剂合成3-氯代-4-氧戊基乙酸酯7
[0051]
[0052] 将a-氯代-a-乙酰基-丁内酯 2(3. 08g，94. 44%，17. 89mmol)、乙酸 6(3. 33g， 98%，54. 33mmol)和对甲苯横酸（0? 17g，98% )的甲苯（15mL)溶液在密封管中于140°C加 热5小时。气相色谱分析显示大部分的原材料被消耗。将反应溶液冷却至室温并过滤去除 产生的黑色固体。蒸发滤液，从而得到深色油的所述产物7 (3. 13g)，气相色谱定量分析其纯 度为89. 0%，产率为87. 2%。
【主权项】
1. 一种制备式（I)的化合物的方法，其包括在酸性催化剂和有机溶剂的存在下将式 (II)的a-卤代-a-酰基丁内酯与式（III)的化合物反应：其中：R^C1i。烷基或苯基，R^H或C1i。烷基，和X是卤素。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述酸性催化剂选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸（TsOH) 和酸性离子交换树脂，优选地，所述酸性催化剂是浓硫酸或TsOH。3. 如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自沸点高于80 °C的溶剂，例如甲苯、 二甲苯、正庚烷、环己烷、二甲氧基乙烷（DME)、二恶烷及其混合物。4. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其中每摩尔式（II)的a-卤代-a-酰基丁内 酯加入1摩尔到5摩尔，优选2摩尔到4摩尔，更优选3摩尔的量的所述式（III)的化合物。5. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其中每摩尔式（II)的a-卤代-a-酰基丁内 酯加入0. 5L到2L，优选0. 8L到I. 5L，更优选IL的量的有机溶剂。6. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述反应在60 °C到140 °C，或80 °C到 l〇〇°C，优选回流温度下在常压下进行。7. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述反应在不存在水的情况下进行。
【专利摘要】本发明涉及一种制备维生素B1中间体的方法。本发明提供一种制备O-酰基卤代酮的新方法，该方法包括在酸性催化剂和有机溶剂的存在下将α-卤代-α-酰基丁内酯与有机酸反应。
【IPC分类】C07C69/63, C07C67/00
【公开号】CN105037160
【申请号】CN201510201365
【发明人】赵立志, 曹伟峰, 朱志斌
【申请人】帝斯曼知识产权资产管理有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年4月24日
【公告号】EP2937331A1