专利名称：取代的二氢3-卤代-1h-吡唑-5-羧酸酯其制备及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的3-卤代-1-芳基取代的二氢-1H-吡唑类与吡唑类的羧酸衍生物。这些化合物可用于制备某些邻氨基苯甲酰胺化合物，后者作为杀虫剂具有重要价值(例如参见PCT公开WO 01/070671)。
背景技术：
Tetrahedron Letters，1999，40，2605-2606描述了1-苯基-3-溴吡唑-5-羧酸衍生物的制备，其中牵涉到活性溴腈亚胺(bromonitrilimine)中间体的生成。这一中间体与丙烯酸酯通过环加成产生1-苯基-3-溴-2-吡唑啉-5-羧酸酯，随后通过氧化生成需要的1-苯基-3-溴-2-吡唑-5-羧酸酯。另一方面，与丙炔酸环加成可以直接得到1-苯基-3-溴-2-吡唑-5-羧酸酯。
USP 3,153,654公开了将某些任选取代的芳基(例如任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基或萘基)肼与某些富马酸或马来酸缩合生成3-吡唑烷酮羧酸衍生物的方法。
日本未审专利公开9-316055和9-176124分别公开了吡唑羧酸酯衍生物和吡唑啉衍生物的制备，这些化合物在1位上被烷基取代。
J.Med.Chem.2001，44，566-578公开1-(3-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸的制备及其在制备凝血因子Xa抑制剂中的应用。
本发明提供了一种可用于制备3-卤代-5-羧酸酯-1-芳基-取代的二氢-1H-吡唑与吡唑类化合物的简便方法。
发明概述本发明涉及式I化合物
其中R1为卤素；各R2独立地为C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4卤代链烯基，C2-C4卤代炔基，C3-C6卤代环烷基，卤素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C3-C6(烷基)环烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R3为H或C1-C4烷基；X为N或CR4；R4为H或R2；和n为0-3，条件是当X为CH时，则n至少为1。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，包括(1)用卤化剂处理式4化合物 (其中X，R2和n如上面式I所述，而R3为C1-C4烷基)，生成式I化合物；以及当制备其中R3为H的式I化合物时，(2)将(1)中生成的化合物转化成其中R3为H的化合物。
本发明也涉及其中R1为卤素(且X，R2，R3和n如上面式I所定义)的式II化合物 和制备式II化合物的方法。该方法包括(3)任选在酸存在下，用氧化剂处理式I化合物，生成式II化合物；并且当使用其中R3为C1-C4烷基的式I化合物制备其中R3为H的式II化合物时，(4)将(2)中生成的化合物转化为R3为H的式II化合物。
本发明还提供了其中X为N的式4化合物，以及它们在制备其中X为N(且R2，R3和n如上面式I所定义)的式I和II化合物中的应用。
本发明还涉及使用其中R6为H的式II化合物制备式III化合物的方法 其中X，R1，R2和n如上面式II所定义；R6为CH3，Cl或Br；R7为F，Cl，Br，I或CF3；且R8为C1-C4烷基。该方法的特征在于用上文所述方法制备式II化合物。
发明详述在上面的描述中，单独使用或用于复合词如“烷硫基”或“卤代烷基”中的术语“烷基”包括直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基，或不同的丁基、戊基或己基异构体。“链烯基”可以包括直链或支链的烯烃，如1-丙烯基，2-丙烯基，以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“链烯基”还包括多烯烃，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链的炔烃，如1-丙炔基、2-丙炔基以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”也包括由多条三键构成的基团，如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷氧基烷基”表示取代在烷基上的烷氧基。“烷氧基烷基”的实例包括CH3OCH2，CH3OCH2CH2，CH3CH2OCH2，CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。“烷硫基”包括直链或支链的烷硫基基团，如甲硫基，乙硫基，以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“环烷基烷基”表示被环烷基取代的烷基，并且包括，例如，环丙基甲基，环丁基乙基，环戊基丙基和环己基甲基。“环烷基氨基”是指氨基氮原子连接在环烷基基团和氢原子上，并且包括诸如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基之类的基团。“(烷基)环烷基氨基”是指其中氢原子被烷基置换的环烷基氨基；其实例包括诸如(烷基)环丙基氨基、(烷基)环丁基氨基、(烷基)环戊基氨基和(烷基)环己基氨基之类基团。优选(烷基)环烷基氨基中的烷基为C1-C4烷基，而环烷基氨基和(烷基)环烷基氨基中的环烷基为C3-C6环烷基。
本申请中的术语“芳基”是指芳族环或环系或杂芳族环或环系，各环或环系任选被取代。术语“芳族环系”表示完全不饱和的碳环和杂环，其中多环体系中至少一个环是芳香性的。芳香性表示每个环原子基本上处于同一平面，具有垂直于环平面的的p-轨道，并且其中与环相关的(4n+2)π电子(n为0或正整数)遵循Hückel规则。术语“芳族碳环体系”包括全芳香性碳环和多环体系中至少一个环为芳香性的碳环(例如苯基和萘基)。术语“杂芳族环或环系”包括全芳香性杂环和多环体系中至少一个环为芳香性的杂环，它们中至少一个环原子不是碳，并含有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，条件是每个杂芳环含有不多于4个的氮、不多于2个氧和不多于2个的硫原子(此处芳香性表示满足Hückel规则)。杂环环系可经任何可利用的碳或氮通过置换这种碳或氮上的氢而进行连接。更具体地说，术语“芳基”是指基团 其中R2和n如上定义，且“3”表示取代基在该基团的3位。
术语“卤素”，无论是单独使用还是用在复合词如“卤代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。而且，当用在复合词如“卤代烷基”中时，所述烷基可以是部分或全部被相同或不同的卤原子取代。“卤代烷基”的实例包括F3C，ClCH2，CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤代链烯基”、“卤代炔基”、“卤代烷氧基”等的定义类似于术语“卤代烷基”。“卤代链烯基”的实例包括(Cl)2C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。“卤代炔基”的实例包括HC≡CCHCl，CF3C≡C，CCl3C≡C和FCH2C≡CCH2。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O，CCl3CH2O，HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。
“烷基羰基”的实例包括C(O)CH3，C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)，CH3CH2OC(＝O)，CH3CH2CH2O(C＝O)，(CH3)2CHOC(＝O)以及不同的丁氧基-或戊氧基羰基异构体。术语“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”包括例如CH3NHC(＝O)，CH3CH2NHC(＝O)和(CH3)2NC(＝O)。
取代基中的碳原子总数用“Ci-Cj”前缀给出，其中的i和j为1-8的数值。例如，C1-C3烷基磺酰基代表甲磺酰基到丙磺酰基。在上面的描述中，当式I化合物含有杂芳环时，所有的取代基都是经任何可利用的碳或氮通过置换这种碳或氮上的氢而与所述环连接。
当基团包含可以是氢的取代基时(例如R4)，那么当这种取代基被视为氢时，可以认为这种情形与所述基团为未取代的情形一样。
本发明的某些化合物可能存在一种或多种立体异构体。这些立体异构体包括对映体，非对映体，阻转异构体和几何异构体。本领域技术人员应当理解，当一种立体异构体相对于其它异构体含量更高或当从其它立体异构体中分离出来的时候，这种立体异构体可能具有更高的活性和/或显示出有益的效果。另外，专业技术人员也晓得如何来分离、富集、和/或选择性制备所述立体异构体。因此，本发明化合物可以以立体异构体的混合物、单一的立体异构体、或以光学活性体的形式存在。
考虑到成本、合成的容易性和/或最大程度的实用性，优选的化合物为以下各优选组优选1组.式I化合物，其中R1为Cl或Br；各R2独立地为Cl或Br，且一个R2位于3位；和X为N。
优选2组.式I化合物，其中R1为Cl或Br；X为N；和n为0。
其中n为1-3的式I化合物(包括但不限于优选1组)是重要的。
优选3组.式II化合物，其中X为N。
优选4组.式II化合物，其中R1为Cl或Br；各R2独立地为Cl或Br，且一个R2位于3位；和X为N。
优选5组.式II化合物，其中R1为Cl或Br；X为N；和n为0。
其中n为1-3的式II化合物(包括但不限于优选3组和优选4组)是重要的。
优选6组.其中各R2独立为Cl或Br，且一个R2位于3位的式4化合物(其中R3为C1-C4烷基)。
优选7组.其中X为N；和n为0的式4化合物(其中R3为C1-C4烷基)。
重要的是其中n为1-3的式4化合物(其中R3为C1-C4烷基)，包括但不限于优选6组。
3-位用上面式I、式II和式4中包含的芳基部分所示的“3”标记。
重要的是这些式II化合物，其中当R1为Cl或Br，n为1，且选自Cl或Br的R2位于3位上时，则X为N。其中n为1-3的化合物包括在内。
重要的是这些式II化合物，其中当R1为Cl或Br，n为1，且选自Cl或Br的R2位于3位上时，则X为CR4。其中n为1-3的化合物包括在内。
优选的方法为包括上述优选化合物的那些方法。重要的方法为包括上述重要化合物的那些方法。特别重要的是制备其中n为1-3的式I化合物的方法；以及制备其中n为1-3的式II化合物的方法。
本文提供的制备式I和式II化合物的分步法包括(a)在碱存在下，用式3化合物R3O2CHC＝CHCO2R33其中R3为C1-C4烷基，处理式2化合物 生成式4化合物
其中X，R2和n如上定义，且R3为H或C1-C4烷基。其中R3为C1-C4烷基的式4化合物然后可以(1)用卤化剂处理，生成式I化合物；以及当制备其中R3为H的式I化合物时，(2)将(1)中生成的化合物转化成其中R3为H的化合物。
(1)或(2)中制备的式I化合物然后(3)任选在酸存在下，用氧化剂处理，生成式II化合物；以及当使用其中R3为C1-C4烷基的式I化合物来制备其中R3为H的式II化合物时，(4)将(3)中生成的化合物转化成其中R3为H的式II化合物 流程1举例说明步骤(a)。
流程1 在步骤(a)中，式2化合物是在有碱和溶剂存在的情形下用其中R3为C1-C4烷基的式3化合物(可以使用富马酸酯或马来酸酯或它们的混合物)加以处理。碱典型地为金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂等。相对于式2化合物，应使用大于0.5当量的碱，优选0.9-1.3当量。应当使用大于1.0当量的式3化合物，优选1.0-1.3当量。可以使用极性质子溶剂和极性非质子有机溶剂，例如醇类、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。优选的溶剂为醇类，例如甲醇和乙醇。尤为优选的是所述醇与形成富马酸酯或马来酸酯以及醇盐碱用的醇相同。反应通常通过在溶剂中混合式2化合物与碱来进行的。加热或冷却混合物到需要温度，在一定时间内加入式3化合物。典型的反应温度介于0℃到所用溶剂的沸点之间。为了提高溶剂的沸点，反应可以在大于大气压的压力下进行。通常优选约30-90℃的温度。加料时间可以和所允许的热传递的时间同样短暂。典型的加料时间为1分钟-2小时。最适宜的反应温度和加料时间随式2和式3化合物的不同而变化。加毕后，反应混合物可以在反应温度下保持一定时间。依据反应温度，需要的保持时间为0-2小时。典型的保持时间为大约10-60分钟。然后可以通过加入有机酸(如乙酸等)或无机酸(例如盐酸、硫酸等)将反应物料加以酸化。依据反应条件和分离方式，可以制备其中R3为H的式4化合物或其中R3为C1-C4烷基的式4化合物。例如，当反应混合物中存在水时，其中R3为C1-C4烷基的式4化合物可以在原位水解生成其中R3为H的式4化合物。利用本领域公知的酯化方法，可以很容易地将其中R3为H的式4化合物转化成其中R3为C1-C4烷基的式4化合物。优选其中R3为C1-C4烷基的式4化合物。所需产物，即式4化合物，可以用本领域技术人员已知的方法例如结晶、萃取或蒸馏进行分离。
在流程2所示的步骤(1)中，式4化合物通常是在有溶剂存在的情形下用卤化剂处理。可以使用的卤化剂包括三卤化氧化磷、三卤化磷、五卤化磷，亚硫酰氯、二卤代三烷基正膦、二卤代二苯基正膦、草酰氯和光气。优选三卤化氧化磷和五卤化磷。为实现完全转化，相对于式4化合物，应使用至少0.33当量的三卤化氧化磷，优选使用0.33-1.2当量。为实现完全转化，相对于式4化合物应使用至少0.20当量的五卤化磷，优选使用约0.20-1.0当量。其中R3为C1-C4烷基的式4化合物优选用于这一反应。
流程2 用于该卤化反应的典型溶剂包括卤代烷烃，例如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等，芳族溶剂，例如苯、二甲苯、氯苯等，醚，例如四氢呋喃、对-二氧六环、乙醚等，以及极性非质子溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任选的是，可以加入有机碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。同样任选的是也可以加入催化剂，例如N，N-二甲基甲酰胺。优选其中使用的溶剂为乙腈且不存在碱的方法。典型的是，当使用乙腈溶剂时，既不需要碱，也不需要催化剂。优选方法通过在乙腈中混合式4化合物进行。然后在适当时间内加入卤化剂，混合物随后在需要的温度下保持到反应完成。反应温度通常为20℃-乙腈的沸点，反应时间常少于2小时。反应物料然后用无机碱如碳酸氢钠、氢氧化钠等，或用有机碱如乙酸钠中和。需要产物即式I化合物可以采用本领域技术人员已知的方法(包括结晶、萃取和蒸馏)进行分离。
在步骤(2)中，其中R3为C1-C4烷基的式I化合物(酯)可以水解成其中R3为H的式I化合物(羧酸)。水解可以用酸、金属离子或用酶催化。三甲基碘硅烷可作为用于催化水解反应的酸的实例，(参见Advanced Organic Chemistry，第3版，Jerry March，John Wiley&Sons，Inc.New York，1985，pp.334-338，方法综述部分)。对于式I化合物的水解，不推荐使用碱催化水解方法，这种方法能引起分解。羧酸可以采用本领域技术人员已知的方法(包括结晶、萃取和蒸馏)进行分离。
在流程3所示的步骤(3)中，式I化合物任选在酸存在下用氧化剂处理。优选使用其中R3为C1-C4烷基的式I化合物(即步骤(1)的优选产物)作为步骤(3)的起始原料。氧化剂可以是过氧化氢，有机过氧化物，过硫酸钾，过硫酸钠，过硫酸铵，过硫酸氢钾(例如Oxone_)或高锰酸钾。为实现完全转化，相对于式I化合物应使用至少一当量的氧化剂，优选约1-2当量。该氧化反应通常是在溶剂存在下进行。溶剂可以是醚，例如四氢呋喃、对-二氧六环等，有机酯，例如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等，或是极性非质子有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。适合氧化步骤用的酸包括无机酸，例如硫酸、磷酸等，以及有机酸，例如乙酸、苯甲酸等。使用酸的话，酸的用量相对于式I化合物应大于0.1当量。为实现完全转化，可以使用1-5当量的酸。对于其中X为CR2的式I化合物，优选的氧化剂为过氧化氢，而且氧化优选在无酸存在的情形下进行。对于其中X为N的式I化合物，优选的氧化剂为过硫酸钾，且氧化反应优选在有硫酸存在的情形下进行。反应可以通过在需要的溶剂和酸(如果使用的话)中混合式I化合物进行。然后以适当速率加入氧化剂。为了获得完成反应需要的合理反应时间，反应温度通常在低至大约0℃直至高达溶剂沸点之间变化，优选少于8小时。所需产物，即其中R3为C1-C4烷基的式II化合物可以采用本领域技术人员已知的方法(包括结晶、萃取和蒸馏)分离。
流程3 在流程4所示的步骤(4)中，其中R3为C1-C4烷基的式II化合物(酯)可以转化成其中R3为H的式II化合物(羧酸)。用于将酯转化成羧酸的方法是本领域技术人员公知的。式II化合物(其中R3为C1-C4烷基)可以用多种方法转化成式II化合物(其中R3为H)，包括在无水条件下的亲核裂解或使用酸或碱的水解方法(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley &Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269方法综述部分)。对于流程4的方法，优选碱催化水解法。适宜的碱包括碱金属(如锂、钠或钾)的氢氧化物。例如，可以将酯溶解在水与醇(例如乙醇)的混合物中。通过用氢氧化钠或氢氧化钾处理，酯皂化生成羧酸的钠或钾盐。继用强酸如盐酸或硫酸酸化，生成羧酸。羧酸可以采用本领域技术人员已知的方法(包括结晶、萃取和蒸馏)分离。
流程4 II(R3是C1-C4烷基) II(R3是H)应当指出，其中R1为卤素的某些式I化合物可以用其中R1为不同卤素或者为磺酸酯基(sulfonate group)如对-甲苯磺酸酯、苯磺酸酯和甲磺酸酯的其它式I化合物制备。例如，其中R1为Br的式I化合物可以通过用溴化氢处理其中R1为Cl或对-甲苯磺酸酯的相应式I化合物来制备。反应在适当溶剂如二溴甲烷、二氯甲烷或乙腈中进行。反应可以在大气压或接近大气压下进行，或者在加压容器中于高于大气压下进行。当式I起始化合物中的R1为卤素如Cl时，反应优选以能用喷雾(sparging)或其它合适方式除去反应中产生的卤化氢的方式进行。反应可以在大约0℃-100℃下进行，最方便的是在接近室温(例如约10-40℃)下进行，更优选在大约20-30℃下进行。加入路易斯酸催化剂(例如三溴化铝用于制备其中R1为Br的式I化合物)有利于反应。式I产物可以用本领域技术人员已知的普通方法分离，包括萃取、蒸馏和结晶方法在内。
其中R1为卤素的式I起始化合物可如上面流程2所述制备。其中R1为磺酸酯基的式I起始化合物同样可以以相应的式4化合物为原料按标准方法制备，例如在适当溶剂如二氯甲烷中用磺酰氯(如对甲苯磺酰氯)和碱如叔胺(例如三乙胺)处理。
无需进一步解释，可以相信，利用前面的描述，本领域的技术人员能够最大程度地应用本发明。因此，以下实施例应被认为仅用于举例说明，不会以任何方式构成限制发明内容。下列实施例用的起始原料可以不必一定用记载在其它实施例中的具体制备方法制得。除色谱用溶剂混合物或另有说明外，百分比指重量百分数。除另有说明外，用于色谱溶剂混合物的份数和百分比是指体积比。1H NMR光谱以距离四甲基硅烷的ppm低磁场给出“s”表示单重峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰；“m”表示多重峰，“dd”表示双二重峰，“dt”表示双三重峰，以及“br s”表示宽单峰。
实施例1使用马来酸二乙酯制备5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名为1-苯基-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)在配置有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口管的300-mL四颈烧瓶内加入80mL无水乙醇、80.0mL(0.214mol)21％的乙醇钠乙醇溶液、和20.0mL(0.203mol)苯肼。用大约18分钟逐滴加入40.0mL(0.247mol)马来酸二乙酯处理所形成的橙色溶液。加料的头5分钟反应物料的温度从25℃升高到38℃。在其余的加料过程中间歇使用水浴，用以调节反应温度介于38-42℃之间。将形成的橙红色溶液在环境条件下保持30分钟。然后加到含有20.0mL(0.349mol)冰乙酸和700mL水的分液漏斗内。混合物用250mL二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，然后利用旋转蒸发器浓缩。所得黄黑色油状物(52.7g)用100mL乙醚稀释，产物迅速结晶引起微沸。浆液在环境条件下保持2小时。之后冷却到大约0℃。过滤分离产物，用2×20mL冷乙醚洗涤，尔后在滤器中风干大约15分钟。产物为29.1g(61％)的高度结晶白色粉末。1H NMR未观测到明显的杂质。浓缩滤液得20.8g棕色油状物。分析该油状物显示其中另外存在6.4g(13％)所需产物。因此，反应的总收率为74％。1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，7.32(t，2H)，7.15(d，2H)，7.00(t，1H)，4.61(dd，1H)，4.21(q，2H)，2.95(dd，1H)，2.45(dd，1H)，1.25(t，3H)。
实施例2使用富马酸二乙酯制备5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名为1-苯基-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)在配置有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口管的500-mL四颈烧瓶内加入150mL无水乙醇、15.0g(0.212mol)96％的乙醇钠乙醇溶液、和20.0mL(0.203mol)苯肼。向该橙色混合物中滴加40.0mL(0.247mol)富马酸二乙酯，加料时间75分钟。加料期间反应物料的温度从28℃最高升到37℃，且最终温度为32℃。将所得的略微浑浊橙色溶液在环境条件下保持135分钟。然后将反应混合物倒入含有15.0mL(0.262mol)冰乙酸和700mL水的分液漏斗内。混合物用150mL二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸镁干燥，过滤，然后利用旋转蒸发器浓缩。所得棕黄色油状物(41.3g)再用100mL乙醚稀释。加入少许晶种。混合物在环境条件下保持30分钟。然后冷却到大约0℃。过滤分离产物，用2×10mL冷乙醚洗涤，之后在滤器中风干大约15分钟。产物为9.5g(20％)的高度结晶白色粉末。1H NMR未观测到明显的杂质。浓缩滤液得31g棕色油状物。分析该油状物表明其中另外存在7.8g(16％)所需产物。因此，反应的总选择性为36％。
实施例35-氧代-2-(2-吡啶基)-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名为1-(2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)的制备在配置有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口管的200-mL四颈烧瓶内加入18mL无水乙醇、18.0mL(0.0482mol)21％的乙醇钠乙醇溶液、和5.00g(0.0458mol)2-肼基吡啶。加热所得溶液至34℃。然后用20分钟滴加9.0mL(0.056mol)马来酸二乙酯进行处理。加料期间反应物料的温度最高升温到48℃。将形成的橙色溶液在环境条件下保持85分钟。然后倒入含有4.0mL(0.070mol)冰乙酸和300mL水的分液漏斗内。混合物用2×50mL二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸镁干燥，过滤，然后利用旋转蒸发器浓缩。将所得橙色油状物(10.7g)在200g硅胶柱上进行快速层析，使用4％甲醇/氯仿作为洗脱剂(50mL馏分)。在旋转蒸发器上蒸发馏分9-12，得3.00g橙色油状物，其中包含77％的需要产物，15％的氯仿和8％的2-乙氧基丁二酸二乙酯。浓缩馏分13-17，得4.75g橙黄色油状物，其中包含94％的所需产物和6％的氯仿。浓缩馏分18-21得到1.51g橄榄绿色油状物，其中包含80％的所需产物和20％的氯仿。所需产物的总收率为8.0g(74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(br，1H)，8.22(d，1H)，7.70(t，1H)，6.90(m，2H)，5.33(dd，1H)，4.17(q，2H)，3.05(dd，1H)，2.48(dd，1H)，1.21(t，3H)。
实施例42-(2-氯苯基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名为1-(2-氯苯基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)的制备在配置有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口管的250-mL四颈烧瓶内加入40mL无水乙醇、40.0mL(0.107mol)21％的乙醇钠乙醇溶液、和14.5g(0.102mol)(2-氯苯基)肼。加热该紫色溶液到35℃。然后用大约23分钟滴加19.0mL(0.117mol)马来酸二乙酯进行处理。加料期间断续使用水/冰浴，用以调节反应温度介于35-40℃之间。反应混合物在这一温度下保持30分钟。然后加到含有10.0mL(0.175mol)冰乙酸和400mL水的分液漏斗内。混合物用2×100mL二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发器浓缩。所得棕黑色油状物(31.0g)放置结晶。将该物质悬浮在100mL乙醚中，搅拌浆液大约1小时。过滤分离产物，用50mL乙醚洗涤，然后在室温下真空干燥过夜。产物为12.5g(46％)的结晶粉末。1H NMR未观测到明显的杂质。浓缩滤液得16.3g棕色油状物。分析该油状物显示其中另外存在6.7g(25％)所需产物。因此，反应的总选择性为71％。1H NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.47(6，1H)，7.32(m，2H)，7.14(t，1H)，4.39(d，1H)，4.19(q，2H)，3.07(dd，1H)，2.29(d，1H)，1.22(t，3H)。
实施例52-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)的制备在配置有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口管的2-L四颈烧瓶内加入250mL无水乙醇和190mL(0.504mol)21％的乙醇钠乙醇溶液。混合物在大约83℃下加热回流。然后用68.0g(0.474mol)3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(或者称为3-氯-2-肼基吡啶)处理。混合物再加热回流5分钟。然后用5分钟向黄色浆液中滴加88.0mL(0.544mol)马来酸二乙酯处理。加料过程中蒸出速率明显增大。加料结束时所有的起始原料都已溶解。将生成的橙红色溶液在回流状态下保持10分钟。待冷却到65℃后将反应混合物用50.0mL(0.873mol)冰乙酸处理。有沉淀生成。混合物用650mL水稀释，沉淀因此溶解。在冰浴中冷却橙色溶液。产物在28℃下开始沉淀。浆液在大约2℃下保持2小时。过滤分离产物，用3×50mL 40％的含水乙醇洗涤，然后在滤器中风干大约1小时。产物为70.3g(55％)的高度结晶亮橙色粉末。1H NMR未观测到明显的杂质。1H NMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.27(d，1H)，7.92(d，1H)，7.20(dd，1H)，4.84(d，1H)，4.20(q，2H)，2.91(dd，1H)，2.35(d，1H)，1.22(t，3H)。
实施例63-氯-4，5-二氢-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-苯基-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制备实施例6A在无碱存在的情形下在乙腈中使用磷酰氯在配置有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口管的500-mL四颈烧瓶内加入150mL乙腈、25.0g(0.107mol)5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯和11.0mL(0.118mol)磷酰氯。加热该亮黄色溶液到78-80℃保持45分钟。待冷却到54℃后，滴加25.0g(0.298mol)碳酸氢钠在250mL水中的溶液处理所生成的深蓝绿色混合物。在15分钟加料过程中有橙色油状物析出。搅拌大约5分钟后，混合物的pH为大约1。用大约3分钟再加入10.0g(0.119mol)固体碳酸氢钠，得到最终的pH为大约6。混合物加400mL水稀释，橙色油状物发生结晶。用尖勺捣碎结晶块。过滤分离产物，用4×100mL水洗涤，然后在滤器上风干大约2小时。产物为24.5g(91％)的亮黄色蓬松结晶粉末。1H NMR未观测到明显的杂质。1H NMR(DMSO-d6)δ2.74(t，2H)，6.88(d，2H)，6.83(t，1H)，5.02(dd，1H)，4.14(q，2H)，3.68(dd，1H)，3.34(d，1H)，1.16(t，3H)。
实施例6B在无碱存在的情形下在氯仿中使用磷酰氯在配置有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的100-mL两颈烧瓶内加入50mL氯仿、5.00g(0.0213mol)5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯、2.10mL(0.0225mol)磷酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺。64℃下加热回流该红橙色溶液60分钟。将生成的混合物即黄棕色液体和深绿色胶状固体在回流状态下保持140分钟。然后加100mL二氯甲烷稀释，转移到分液漏斗中。溶液用50mL 6％的碳酸氢钠水溶液洗涤两遍。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩。粗产物为1.50g橙色油状物，放置随即发生结晶。1H NMR分析粗产物，显示为大约65％的所需产物和35％的起始原料。所需产物的收率因此为大约18％。
实施例6C在三乙胺存在的情形下在氯仿中使用磷酰氯在配置有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的100-mL两颈烧瓶内加入20mL氯仿、2.00g(0.00854mol)5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯、1.30mL(0.00933mol)三乙胺、2滴N，N-二甲基甲酰胺和0.0850mL(0.00912mol)磷酰氯。当磷酰氯加入时立刻发生剧烈反应。64℃加热回流混合物25分钟。生成的黄色溶液用50mL水稀释，然后用3.0g(0.036mol)固体碳酸氢钠处理。在环境条件下搅拌该两相混合物50分钟。然后转移到分液漏斗内，用100mL二氯甲烷稀释。分出有机层，然后依次用50mL 5.5％的盐酸水溶液和50mL 3.8％的碳酸钠水溶液洗涤。洗涤过的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩。粗产物为1.90g黄色油状物，放置随即发生结晶。1H NMR分析粗产物，显示其中为大约94％的所需产物、2％的起始原料和2％的未鉴定杂质。所需产物的收率因此为大约83％。
实施例73-氯-4，5-二氢-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-(2-吡啶基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制备在配置有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的250-mL四颈烧瓶内加入50mL乙腈、4.70g(0.0188mol)5-氧代-2-(2-吡啶基)-3-吡唑烷羧酸酯和2.00mL(0.0215mol)磷酰氯。混合物从22℃自动加热升温到33℃。在环境条件下保持60分钟之后，取样，1HNMR分析显示70％的起始原料转化成所需产物。将混合物在85℃下加热回流80分钟。移去加热套。所生成的橙黄色溶液用50mL水稀释。然后滴加3.9g(0.049mol)50％的苛性碱液处理，结果得到大约7.5的pH值。搅拌20分钟后，混合物的pH下降到大约3。再加入3.0g(0.038mol)50％的苛性碱液，pH于是又增高到大约9.0。加入少量浓盐酸调节pH至大约7.5。将中和后的混合物转移到含有300mL水和100mL二氯甲烷的分液漏斗内。分出有机层，硫酸镁干燥，过滤，然后，利用旋转蒸发器浓缩。产物为4.10g(84％)的淡黄色油状物，放置随即发生结晶。1H NMR观测到的仅有的可见杂质为1.0％的起始原料和0.6％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，1H)，8.63(t，1H)，8.13(d，1H)，7.80(t，1H)，5.08(dd，1H)，4.11(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.27(dd，1H)，1.14(t，3H)。
实施例83-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制备在配置有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的2-L四颈烧瓶内加入1000mL乙腈、91.0g(0.337mol)2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯和35.0mL(0.375mol)磷酰氯。加入磷酰氯后混合物立刻从22℃自动加热升温到25℃，并有沉淀产生。于83℃加热回流该亮黄色浆液35分钟，沉淀溶解。形成的橙色溶液在回流状态下保持45分钟，溶液此时变为深绿色。用蒸馏头替换回流冷凝器，通过蒸馏移出650mL溶剂。在第二个配置有机械搅拌器的2-L四颈烧瓶内放入130g(1.55mol)碳酸氢钠和400mL水。用15分钟将上述浓缩反应混合物加到该碳酸氢钠浆液中。剧烈搅拌形成的两相混合物20分钟，此时不再有气体逸出。混合物用250mL二氯甲烷稀释，然后搅拌50分钟。混合物用11g Celite 545_硅藻土处理，之后滤除阻碍相分离的黑色焦油物质。由于滤液分离成清晰相的速率很慢，故再加入200mL二氯甲烷和200mL水进行稀释，并另用15g Celite545_进行处理。过滤混合物，将滤液转移到分液漏斗内。分离出较重的深绿色有机层。再次过滤50mL碎屑层，然后加到有机层中。有机溶液(800mL)用30g硫酸镁和12g硅胶处理，并磁力搅拌有机溶液(800mL)30分钟。过滤浆液以除去已变为深蓝绿色的硫酸镁和硅胶。滤饼用100mL二氯甲烷洗涤。利用旋转蒸发器浓缩滤液。产物为92.0g(93％)深琥珀色油状物。1H NMR观测到的仅有的可见杂质为1％的起始原料和0.7％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，1H)，7.84(d，1H)，7.00(dd，1H)，5.25(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.58(dd，1H)，3.26(dd，1H)，1.15(t，3H)。
实施例93-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制备实施例9A使用三溴氧化磷在配置有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的1-L四颈烧瓶内加入400mL乙腈、50.0g(0.185mol)2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯和34.0mL(0.119mol)三溴化氧化磷。于83℃加热回流该橙色浆液20分钟，然后将形成的橙色浑浊溶液在回流状态下保持75分钟，此时有致密褐色结晶沉淀物生成。用蒸馏头替换回流冷凝器，收集300mL无色浑浊馏出液。在另一个配置有机械搅拌器的1-L四颈烧瓶内加入45g(0.54mol)碳酸氢钠和200mL水。用5分钟将上述浓缩反应混合物加到该碳酸氢钠浆液中。剧烈搅拌形成的两相混合物5分钟，此时不再有气体逸出。混合物用200mL二氯甲烷稀释，然后搅拌75分钟。混合物用5g Celite 545_处理，之后滤除棕色焦油物质。将滤液转移到分液漏斗内。分出棕色有机层(400mL)，然后用15g硫酸镁和2.0g Darco G60活性炭处理。磁力搅拌形成的浆液15分钟，然后滤除硫酸镁和活性炭。绿色滤液用3g硅胶处理，搅拌数分钟。过滤除去深蓝绿色硅胶，滤液用旋转蒸发器浓缩。产物为58.6g(95％)亮琥珀色油状物，放置随即发生结晶。1H NMR观测到的仅有的可见杂质为0.3％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，1H)，7.84(d，1H)，6.99(dd，1H)，5.20(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.60(dd，1H)，3.29(dd，1H)，1.15(t，3H)。
实施例9B使用五溴化磷在配置有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的1-L四颈烧瓶内加入330mL乙腈、52.0g(0.193mol)2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯和41.0g(0.0952mol)五溴化磷。于84℃加热回流该橙色浆液20分钟。将生成的红砖色混合物在回流状态下保持90分钟，此时有致密褐色结晶沉淀物生成。用蒸馏头替换回流冷凝器，收集220mL无色浑浊馏出液。在另一个配置有机械搅拌器的1-L四颈烧瓶内加入40g(0.48mol)碳酸氢钠和200mL水。用5分钟将上述浓缩反应混合物加到这种碳酸氢钠浆液中。剧烈搅拌形成的两相混合物10分钟，此时不再有气体逸出。混合物用200mL二氯甲烷稀释，然后搅拌10分钟。混合物用5g Celite 545_处理，之后滤除紫色焦油物质。滤饼用50mL二氯甲烷洗涤。将滤液转移到分液漏斗内。分出紫红色有机层(400mL)，然后用15g硫酸镁和2.2g Darco G60活性炭处理。磁力搅拌形成的浆液40分钟，然后过滤浆液以除去硫酸镁和活性炭。滤液利用旋转蒸发器浓缩。产物为61.2g(95％)的黑琥珀色油状物，放置随即发生结晶。1H NMR观测到的仅有的可见杂质为0.7％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，1H)，7.84(d，1H)，6.99(dd，1H)，5.20(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.60(dd，1H)，3.29(dd，1H)，1.15(t，3H)。
实施例103-氯-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-苯基-3-氯吡唑-5-羧酸乙酯)的制备实施例10A使用过氧化氢在配置有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的100-mL两颈烧瓶内加入1.50g(0.00594mol)3-氯-4，5-二氢-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和15mL乙腈。加热混合物到80℃。然后用0.700mL(0.00685mol)30％的过氧化氢水溶液处理。混合物在78-80℃保持5小时。之后将反应物料加到70mL水中。过滤分离析出的产物，然后用15mL水洗涤。将湿滤饼溶解在100mL二氯甲烷中。溶液用硫酸镁干燥，过滤，然后利用旋转蒸发器浓缩。产物为1.24g(大约79％)的橙色油状物，放置随即结晶。产物大约具有95％的纯度(基于1H NMR).1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，7.20(s，1H)，7.92(d，1H)，4.18(q，2H)，1.14(t，3H)。
实施例10B使用二氧化锰在配置有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的100-mL两颈烧瓶内加入3.00g(0.0119mol)3-氯-4，5-二氢-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、25mL氯仿和2.50g(0.0245mol)活化的二氧化锰。混合物在62℃加热回流1小时。1H NMR分析反应物料样品显示，大约有6％的起始原料主要转为成所需的1-苯基-3-氯吡唑-5-羧酸乙酯。混合物在回流状态下保持5小时。分析第二份样品显示转化率大约9％。
实施例10C使用次氯酸钠在配置有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的100-mL两颈烧瓶内加入1.00g(0.00396mol)3-氯-4，5-二氢-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、10mL乙腈、0.55g(0.0040mol)磷酸二氢钠一水合物和5.65g(0.00398mol)5.25％的次氯酸钠水溶液。保持橙色溶液在环境条件下85分钟。1H NMR分析反应物料样品显示大约有71％的起始原料转化为两种主要产物。加热溶液到60℃保持60分钟。分析第二份样品显示转化率与第一份样品相比没有增加。反应混合物再用3.00g(0.00211mol)5.25％的次氯酸钠水溶液处理。在60℃保持60分钟后，将反应物料加到100mL水中。混合物用100mL二氯甲烷萃取。分出萃取液，硫酸镁干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩。粗产物为0.92g橙红色油状物。1H NMR显示粗产物主要由3-氯-1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或称为1-(4-氯苯基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)和3-氯-1-(2-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或称为1-(2-氯苯基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)以2∶1的比例组成。使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行硅胶层析，可以分离这些异构体。3-氯-1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的1H NMR(DMSO-d6)δ7.28(d，2H)，6.89(d，2H)，5.08(dd，1H)，4.14(q，2H)，3.71(dd，1H)，3.37(dd，1H)，1.16(t，3H)。3-氯-1-(2-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(d，1H)，7.30(m，2H)，7.14(m，1H)，5.22(dd，1H)，3.90(q，2H)，3.68(dd，1H)，3.38(dd，1H)，0.91(t，3H)。
实施例113-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯吡唑-5-羧酸乙酯)的制备在配置有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的2-L四颈烧瓶内加入99.5g(0.328mol)95％纯度的3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、1000mL乙腈和35.0mL(0.661mol)98％的硫酸。加入硫酸后混合物立刻从22℃自动加热升温到35℃。搅拌数分钟后，混合物用140g(0.518mol)过硫酸钾处理。84℃加热回流该浆液4.5小时。趁热(50-65℃)过滤生成的橙色浆液以移去白色细小沉淀物。滤饼用50mL乙腈洗涤。在旋转蒸发器上浓缩滤液至大约500mL。在另一个配置有机械搅拌器的2-L四颈烧瓶内放入1250mL水。用约5分钟将上述浓缩反应物料加到水中。过滤分离产物，用3×125mL 25％的乙腈水溶液洗涤，继用100mL水洗涤一遍，然后在室温下真空干燥过夜。产物为79.3g(82％)橙色结晶粉末。1H NMR观测到的仅有的可见杂质为1.9％的水和0.6％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(d，1H)，8.38(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.31(s，1H)，4.16(q，2H)，1.09(t，3H)。
实施例123-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴吡唑-5-羧酸乙酯)的制备在配置有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气入口管的1-L四颈烧瓶内加入40.2g(0.121mol)3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、300mL乙腈和13.0mL(0.245mol)98％的硫酸。加入硫酸后混合物立刻从22℃自动加热升温到36℃。搅拌数分钟后，混合物用48.0g(0.178mol)过硫酸钾处理。84℃加热回流该浆液2小时。趁热(50-65℃)过滤生成的橙色浆液以移去白色沉淀物。滤饼用2×50mL乙腈洗涤。在旋转蒸发器上浓缩滤液到大约200mL。在另一个配置有机械搅拌器的1-L四颈烧瓶内放入400mL水。用约5分钟将上述浓缩反应物料加到该水中。过滤分离产物，用100mL20％的乙腈水溶液洗涤，继用75mL水洗涤，然后在滤器中风干1小时。产物为36.6g(90％)橙色结晶粉末。1H NMR观测到的仅有的可见杂质为大约1％的未知物和0.5％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(d，1H)，8.39(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.35(s，1H)，4.16(q，2H)，1.09(t，3H)。
实施例133-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(或者命名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯吡唑-5-羧酸)的制备在配置有机械搅拌器、温度计和氮气入口管的1-L四颈烧瓶内加入79.3g(0.270mol)97.5％的3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、260mL甲醇、140mL水和13.0g(0.325mol)片状氢氧化钠。加入氢氧化钠后混合物从22℃自动加热升温到35℃，并且起始原料开始溶解。在环境条件下搅拌45分钟之后，所有起始原料都已溶解。在旋转蒸发器上浓缩形成的深棕橙色溶液到大约250mL。然后加400mL水稀释浓缩反应混合物。水溶液用200mL乙醚萃取。将水层转移到配有磁力搅拌器的1-L Erlenmeyer烧瓶内。然后用大约10分钟滴加36.0g(0.355mol)浓盐酸处理上述溶液。过滤分离产物，再用2×200mL水使之再成浆状，盖子用100mL水洗涤一遍，然后在滤器上风干1.5小时。产物为58.1g(83％)的亮棕色结晶粉末。1H NMR观测到的仅有的可见杂质为大约0.7％的乙醚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.95(brs，1H)，8.56(d，1H)，8.25(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.20(s，1H)。
实施例143-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(或者命名为1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴吡唑-5-羧酸)的制备在配置有机械搅拌器、温度计和氮气入口管的300-mL四颈烧瓶内加入25.0g(0.0756mol)98.5％纯度的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、75mL甲醇、50mL水和3.30g(0.0825mol)片状氢氧化钠。加入氢氧化钠后混合物从29℃自动加热升温到34℃，并且起始原料开始溶解。在环境条件下搅拌90分钟之后，所有起始原料完全溶解。在旋转蒸发器上浓缩生成的深橙色溶液到大约90mL。然后加160mL水稀释浓缩反应混合物。水溶液用100mL乙醚萃取。将水层转移到配有磁力搅拌器的500-mL Erlenmeyer烧瓶内。然后用大约10分钟滴加8.50g(0.0839mol)浓盐酸处理上述溶液。过滤分离产物，再用2×40mL水使之再成浆状，盖子用25mL水洗涤一遍，然后在滤器上风干2小时。产物为20.9g(91％)的褐色结晶粉末。1H NMR观测到的仅有的可见杂质为大约0.8％的未知物和0.7％的乙醚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.95(brs，1H)，8.56(d，1H)，8.25(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.25(s，1H)。
实施例15使用溴化氢由3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯向3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(8.45g，29.3mmol)的二溴甲烷(85mL)溶液中通入溴化氢。90分钟之后终止气流，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。干燥有机层，减压蒸干得到油状标题产物(9.7g，99％收率)，放置随即发生结晶。1H NMR(CDCl3)δ8.07(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝4.7，7.7Hz，1H)，5.25(ABX的X，1H，J＝9.3，11.9Hz)，4.18(q，2H)，3.44(ABX系统图中的1/2 AB，J＝11.7，17.3Hz，1H)，3.24(ABX系统图中的1/2 AB，J＝9.3，17.3Hz，1H)，1.19(t，3H)。
下面的实施例16说明1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备，该化合物可按照实施例15所述的类似方法用于制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。
实施例161-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1H-
吡唑-5-羧酸乙酯的制备0℃下，向2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯(10.0g，37.1mmol)和对-甲苯磺酰氯(7.07g，37.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物内逐滴加入三乙胺(3.75g，37.1mmol)。再加入一份对-甲苯磺酰氯(0.35g，1.83mmol)和三乙胺(0.19g，1.88mmol)。然后任反应混合物升温到室温，搅拌过夜。混合物然后用二氯甲烷(200mL)稀释，继用水(3×70mL)洗涤。干燥有机相，蒸发留下油状标题产物(13.7g，87％收率)，进而缓慢形成结晶。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，熔点99.5-100℃。IR(液体石蜡)1740，1638，1576，1446，1343，1296，1228，1191，1178，1084，1027，948，969，868，845cm-1。1H NMR(CDCl3)δ8.01(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd，J＝4.6，7.7Hz，1H)，5.72(ABX的X，J＝9，11.8Hz，1H)，4.16(q，2H)，3.33(ABX系统图中的1/2 AB，J＝17.5，11.8Hz，1H)，3.12(ABX系统图中的1/2 AB，J＝17.3，9Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.19(t，3H)。
按照本文所述方法以及本领域已知的方法，可以制备下表1至3中的化合物。这些表中使用下列缩写t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示异，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，i-Pr表示异丙基和t-Bu表示叔丁基。
表1
R1为Cl
R1为Br
表2
R1为Cl
R1为Br
表3
实用性式I、II和4的化合物可作为制备式III化合物用的合成中间体
其中X，R1，R2和n如上定义；R6为CH3，Cl或Br；R7为F，Cl，Br，I或CF3；且R8为C1-C4烷基。
式III化合物可用作为杀虫剂。
式III化合物可以以式II化合物为原料(又可以式4和I化合物为原料)按流程5-7所述方法制备。
偶联式IIa的吡唑羧酸(其中R3为H的式II化合物)与式5的邻氨基苯甲酸，生成式6的苯并噁嗪酮。在流程5中，式6的苯并噁嗪酮是按下文所述直接制备的在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，向式IIa吡唑羧酸中顺序加入甲磺酰氯，接着加入式5邻氨基苯甲酸，进而再加入叔胺和甲磺酰氯。该方法通常能提供良好收率的苯并噁嗪酮。
流程5 流程6描述了另一条制备式6苯并噁嗪酮的路线，包括偶联式8的吡唑酰氯与式7的靛红酸酐，直接得到式6苯并噁嗪酮。
流程6 溶剂如吡啶或吡啶/乙腈适合于这一反应。式8的酰氯可按照已知方法如用亚硫酰氯或草酰氯进行氯化而由相应的式IIa酸制得。
如流程7所示，式III化合物可通过式6的苯并噁嗪酮与C1-C4烷基胺反应制备。反应可以不使用溶剂净相进行，或者在包括四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿在内的多种适宜溶剂中进行，最佳温度范围为室温到溶剂回流温度。苯并噁嗪酮与胺生成邻氨基苯甲酰胺的通用反应在化学文献中有大量资料记载。关于苯并噁嗪酮化学的论述参见Jakobsen等，Biorgainc and Medicinal Chemistry 2000，8，2095-2103及其中引用的文献。也可以参见Coppola，J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，563-588。
流程7
权利要求
1.式I化合物 其中R1为卤素；各R2独立地为C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4卤代链烯基，C2-C4卤代炔基，C3-C6卤代环烷基，卤素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C3-C6(烷基)环烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R3为H或C1-C4烷基；X为N或CR4；R4为H或R2；和n为0-3，条件是当X为CH时，则n至少为1。
2.权利要求1的化合物，其中n为1-3。
3.权利要求1的化合物，其中R1为Cl或Br；各R2独立地为Cl或Br，并且一个R2位于3位；以及X为N。
4.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括(1)用卤化剂处理式4化合物 其中R3为C1-C4烷基；生成式I化合物；以及当制备其中R3为H的式I化合物时，(2)将(1)中生成的化合物转化成其中R3为H的化合物。
5.权利要求4的方法，其中n为1-3。
6.权利要求4的方法，其中R1为Cl或Br；各R2独立地为Cl或Br，并且一个R2位于3位；R3为C1-C4烷基；以及X为N。
7.权利要求6的方法，其中卤化剂为三卤化氧化磷或五卤化磷。
8.权利要求7的方法，其中步骤(1)是在无碱存在的情况下使用乙腈作为溶剂进行的。
9.式II化合物 其中R1为卤素；各R2独立地为C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4卤代链烯基，C2-C4卤代炔基，C3-C6卤代环烷基，卤素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C3-C6(烷基)环烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R3为H或C1-C4烷基；X为N或CR4；R4为H或R2；和n为0-3，条件是当X为CH时，则n至少为1。
10.权利要求9的化合物，其中n为1-3。
11.权利要求9的化合物，其中R1为Cl或Br；各R2独立地为Cl或Br，并且一个R2位于3位；和X为N。
12.制备权利要求9的式II化合物的方法，该方法包括(3)任选在酸存在下，用氧化剂处理式I化合物 生成式II化合物；以及当使用其中R3为C1-C4烷基的式I化合物来制备其中R3为H的式II化合物时，(4)将(3)中生成的化合物转化为R3为H的式II化合物。
13.权利要求12的方法，其中n为1-3。
14.权利要求12的方法，其中氧化剂为过氧化氢或过硫酸盐。
15.权利要求14的方法，其中X为CR4；且氧化剂为过氧化氢。
16.权利要求14的方法，其中X为N；氧化剂为过硫酸钾；并且步骤(3)是在硫酸存在下进行。
17.权利要求12的方法，其中在式I中，其中的R1为Cl或Br；各R2独立地为Cl或Br，且一个R2位于3-位；R3为C1-C4烷基；和X为N。
18.权利要求12的方法，其中式I化合物是用以下方法制备的，该方法包括包括(1)用卤化剂处理式4化合物 其中R3为C1-C4烷基；生成式I化合物；以及当制备其中R3为H的式I化合物时，(2)将(1)中生成的化合物转化成其中R3为H的化合物。
19.式4化合物 其中各R2独立地为C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4卤代链烯基，C2-C4卤代炔基，C3-C6卤代环烷基，卤素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C3-C6(烷基)环烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；X为N；R3为H或C1-C4烷基；和n为0-3，条件是当X为CH时，则n至少为1。
20.权利要求19的化合物，其中n为1-3。
21.权利要求19的化合物，其中各R2独立地为Cl或Br，且一个R2位于3位。
22.使用其中R3为H的式II化合物 制备式III化合物的方法 其中R1为卤素；各R2独立地为C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4卤代链烯基，C2-C4卤代炔基，C3-C6卤代环烷基，卤素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C3-C6(烷基)环烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；X为N或CR4；R4为H，Cl或Br；R6为CH3，Cl或Br；R7为F，Cl，Br，I或CF3；R8为C1-C4烷基，和n为0，1，2或3；条件是当X为CH时，则n至少为1；其特征在于用权利要求12的方法制备所述式II化合物。
23.权利要求22的方法，其中n为1-3。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其制备方法及其在制备式II化合物中的应用，其中R
文档编号C07D231/06GK1541206SQ02815775
公开日2004年10月27日 申请日期2002年8月13日 优先权日2001年8月13日
发明者J·H·弗罗伊登伯格, G·P·拉姆, T·P·赛拜, T·M·斯蒂芬森, J H 弗罗伊登伯格, 拉姆, 斯蒂芬森, 赛拜 申请人:纳幕尔杜邦公司