专利名称：一种n-苄氧羰基谷氨酸的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种N-苄氧羰基谷氨酸的生产方法。属于医药化工技术领域。
背景技术：
N-苄氧羰基谷氨酸作为肽合成的原料或医药中间体，低成本规模化生产显得尤为重要。常见合成工艺是L-Glu与氯甲酸苄酯(Z-Cl)在碱条件下反应后用乙醚(Et2O)萃取杂质，酸化后用乙酸乙酯(AcOEt)萃取产品并纯化(参见黄惟德、陈长庆多肽合成P15科学出版社1985)。此方法的缺点有以下几点1.在碱性条件下萃取剂易分解，影响萃取效果，导致杂质萃取不干净；2.由于乙醚(Et2O)的特点(沸点低，易燃易爆)导致规模化生产的条件要求高，乙醚(Et2O)回收率低，从而成本高；3.该方法设计多次萃取操作，故工艺繁琐，生产周期长；4.由于收率较低，仅为50-70％左右，导致成本偏高；5.由于大量使用有机溶剂，加之回收率低，生产环境难以保障，污染严重。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种收率高，环境污染小的N-苄氧羰基谷氨酸的生产方法。
本发明的N-苄氧羰基谷氨酸的生产方法包括由谷氨酸(Glu)与氯甲酸苄酯(Z-Cl)在碱条件下反应生成含杂质的N-苄氧羰基谷氨酸钠的溶液，萃取去除杂质，再处理其溶液得产品，其特征是在含杂质的N-苄氧羰基谷氨酸钠的溶液中先用酸调pH值至4～5，再用有机溶液萃取杂质，然后再用酸将溶液调至强酸性析出产品粗品，再将粗品用水重结晶得产品。
本发明采取在弱酸条件下萃取杂质，避免了萃取剂在碱性条件下易分解而影响充分萃取的不利情况发生，有利于杂质的干净去除，去除杂质后再将溶液调至强酸性，使单钠盐转化为二羧酸形式而析出粗产品，再用水重结晶去除粗品中的钠组份而得到产品。
与前述现有同类产品相比，本发明的本合成工艺操作简单，易实现规模生产，产品质量稳定、纯度高，收率高(可达85.0～90.0％)，成本低，环境污染极小。
本发明的内容结合以下实施例作更进一步的说明，但本发明的内容不仅限于实施例中所涉及的内容。
具体实施例方式
本发明的N-苄氧羰基谷氨酸的生产方法在本实施例中由以下步骤体现①反应釜中加入167kg12％氢氧化钠(NaOH)溶液，冷却至0～5℃，搅拌下加入44.2Kg L-谷氨酸(L-Glu)，搅拌溶解完全，控制温度-8℃-8℃。
②向“①”中溶液中滴加氯甲酸苄酯(Z-Cl)72.4kg，同时滴加12％氢氧化钠(NaOH)溶液以保持体系的pH＝8-10，10小时加完氯甲酸苄酯(Z-Cl)。
③加完氯甲酸苄酯(Z-Cl)的反应液继续以12％氢氧化钠(NaOH)维持pH＝8-10，室温反应24-30小时至反应完毕。
④“③”中反应液用浓盐酸调节pH至4-5，再用乙酸乙酯(AcOEt)萃取杂质，收集水相，得除去杂质的N-苄氧羰基谷氨酸钠盐的水溶液。
⑤“④”中水溶液用浓盐酸酸化至溶液pH＝1-2，冷却搅拌1～2小时，析出大量固体。
⑥离心过滤“⑤”中混合物，去掉含钠组份的滤液，得主成分为N-苄氧羰基-L-谷氨酸的滤饼，⑦⑥中滤饼150kg加入到去离子水300kg中，加热至50～60℃，溶解完全，冷却后析出白色晶体，离心机甩滤，收集固体，75～80℃鼓风干燥10h，得成品N-苄氧羰基-L-谷氨酸(N-Z-L-Glu)74.5Kg，收率88.2％。产品纯度99.3％(HPLC面积归一法)；[α]D20-7.8°(c＝10.0，HAc)。
以D-谷氨酸(D-Glu)替代L-谷氨酸(L-Glu)在同样条件下可得相近收率和纯度的N-苄氧羰基-D-谷氨酸(N-Z-D-Glu)，以DL-谷氨酸(DL-Glu)替代L-谷氨酸(L-Glu)在同样条件下可得相近收率和纯度的N-苄氧羰基-DL-谷氨酸(N-Z-DL-Glu)。
实施例中的碱除了可用氢氧化钠之外，还可使用碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钾等无机碱；酸除了可用盐酸之外，还可使用硫酸，硝酸等无机强酸，均可获得同样的效果。
权利要求
1.一种N-苄氧羰基谷氨酸的生产方法，包括由谷氨酸(Glu)与氯甲酸苄酯(Z-Cl)在碱条件下反应生成含杂质的N-苄氧羰基谷氨酸钠的溶液，萃取去除杂质，再处理其溶液得产品，其特征是在含杂质的N-苄氧羰基谷氨酸钠的溶液中先用酸调pH值至4～5，再用有机溶液萃取杂质，然后再用酸将溶液调至强酸性析出产品粗品，再将粗品用水重结晶得产品N-苄氧羰基谷氨酸。
全文摘要
本发明涉及一种N－苄氧羰基谷氨酸的生产方法。属医药化工技术领域。所述的生产方法包括由谷氨酸(Glu)与氯甲酸苄酯(Z－Cl)在碱条件下反应生成含杂质的N－苄氧羰基谷氨酸钠的溶液，萃取去除杂质，再处理其溶液得产品，其特征是在含杂质的N－苄氧羰基谷氨酸钠的溶液中先用酸调pH值至3～4，再用有机溶液萃取杂质，然后再用酸将溶液调至强酸性析出产品粗品，再将粗品用水重结晶得产品。生产技术和工艺操作简便，成本低，产品质量高，可实现稳定的规模生产。
文档编号C07C269/00GK1532190SQ0311748
公开日2004年9月29日 申请日期2003年3月19日 优先权日2003年3月19日
发明者赵平, 张伦, 李万昌, 向遵刚, 王志忠, 刘文忠, 丁玉杰, 王佰国, 张晓斌, 张国林, 刘林, 赵 平 申请人:四川三高生化股份有限公司