专利名称：合成二硫化物的方法
背景技术：
本发明涉及化学合成方法并将应用到合成二硫化物化合物及其中间体的方法中。
美司钠(2-巯基乙磺酸钠；Mesnex；Uromitexan)和二美司钠(2，2’-二硫代双乙磺酸二钠；BNP7787；TavoceptTM)是已知的治疗性化合物，以前它们已证实许多治疗用途。已显示美司钠和二美司钠都是对抗某些特定类型毒性的有效保护剂，该毒性与用于治疗不同类型癌症患者的细胞毒性药物的施用有关。
尤其是，美司钠是在大多数主要市场被批准的药剂，并且一直较成功地用于减轻细胞毒性药剂的毒性作用，所述细胞毒性药剂例如公开在1980年9月2日颁发的美国专利4,220,660中的异环磷酰胺、oxazaphosphorine、美法仑、环磷酰胺、曲磷胺、sulfosfamide、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、三亚胺醌、及其它。
二美司钠在大多数主要药物市场处于后期人临床试验中，并已在减轻各种铂抗肿瘤剂的不期望的毒性作用，以及紫杉醇的神经毒作用中表现出功效。
另外，这两种化合物中每一个的药理学特征显示，如果保持适当的条件，美司钠和二美司钠不会在显著程度上过早地使主要的治疗药物灭活。因此，这两个化合物中没有一个可能显著地减少化疗药剂的活性，并且在许多情况下，观察到二美司钠增强主要药物对靶癌细胞的作用。
现将美司钠和二美司钠的结构显示如下美司钠
二美司钠 正如大家所熟知的，二美司钠是美司钠的氧化性二聚体。在血液中发现的微碱性(pH～7.3)、富氧环境下，二美司钠大部分是以其氧化形式存在。在微酸性、低氧条件，在还原剂例如谷胱甘肽还原酶的存在下，肾脏中普遍的条件，二美司钠被还原成美司钠。
美司钠通过将细胞毒药剂的毒性代谢产物(在异环磷酰胺的情况下是丙烯醛)转化成在体内相对无害的化合物，起许多细胞毒药剂的保护剂的作用。这种作用尤其被证明在美司钠和oxazaphosphorine的共给药中。二美司钠通过将活性药剂的毒性羟基或水合部分转化成相对无害的硫醇，起保护剂的作用，尤其是在二美司钠与铂药剂一起给药的情况下。
美司钠和二美司钠，以及这些化合物的一些类似物在哺乳动物物种中具有优异的毒性特征。以高于普通食盐的被接受的口服LD50(3750mg/kg)的剂量，将二美司钠静脉内给予小鼠和狗，没有不良作用。
美司钠和其它具有三个巯基部分的类似物，构成了本说明书中描述的两种类型化合物的更生理学活性形式。这些化合物通过为在适合构型的末端离去基团所处的部位进行末端取代提供游离的巯基部分而表现出它们的活性。
二美司钠和其它二硫化物可以被谷胱甘肽还原酶(一种普遍存在的酶)细胞内激活，由此产生高浓度的细胞内游离巯基。这些游离巯基起清除自由基和其它通常是引起细胞损伤原因的亲核化合物的作用。
这种特征在解释二美司钠在控制及减轻铂络合物抗肿瘤药物的毒性作用中的成功方面尤其有意义。在美国专利5,789,000中解释了在顺铂(顺式-二氨二氯铂)情况下的作用机制，通过参考将该专利的内容并入本申请中。
美司钠、二美司钠和这些化合物的类似物是几种先前药物用途的主题，该用途被描述在美国和世界范围内的文献以及现有专利中。
以前一直是使用本领域中熟知的可接受的路线，由普通可获得的原料，合成美司钠、二美司钠和它们的类似物。参见，例如，美国专利5,808,140。一种这样的方法包括用于制备二美司钠，以及下式I的其它含硫碱金属化合物的两-步骤、单罐的合成方法R1-S-R2； (I)其中R1是氢、-X-低级烷基或-X-低级烷基-R3；R2-X-低级烷基-R4；R3和R4各自单独地是-SO3M或-PO3M2；X不存在或是硫；并且M是碱金属。
现有的方法包括两-步骤单罐合成方法，它导致烯基磺酸盐或酸转化成需要的式I化合物。在美司钠的情况下，该方法是单步骤方法，它通过与碱金属硫化物或与硫化氢反应，将烯基磺酸盐转化成美司钠或美司钠衍生物。
如果期望的终产物是二美司钠或二美司钠类似物，则包括两-步骤单罐方法。步骤1如上所述。方法的步骤2在与步骤1相同的反应容器中进行，不需要纯化或分离在所述步骤中形成的美司钠。步骤2包括向容器中引入氧气，以及增加压力和温度高于环境值，至少20磅每平方英寸(psi)和至少60℃。以基本上定量的收率形成二美司钠或其衍生物。
到目前为止，已知例如通过氧化2-巯基乙磺酸钠，生产2，2’-二硫代双乙磺酸二钠，通过在60℃下向乙烯基磺酸钠中添加氧，获得2-巯基乙磺酸钠。但是，这种方法有问题，因为它产生副产物，2，2’-单硫代双乙磺酸二钠，很难除去它。
还已知生产2，2’-二硫代双乙磺酸二钠的方法，它包括让2-溴乙磺酸钠与硫代乙酸钠反应、中和产物得到2-巯基乙磺酸钠并且用氧氧化2-巯基乙磺酸钠得到2，2’-二硫代双乙磺酸二钠(美国公开的专利申请出版物第US2004/0024346 A1号，2004年2月5日公开)。在该方法中，在推荐作为氧化温度的50-60℃下形成了几种未知的副产物，并且很难除去它们。此外，当干燥时，趋于产生固体，因为用于结晶的溶剂是乙醇和水的混合物。
已知通过让羟乙磺酸和羟乙磺酸钠的1∶1.9混合物与氢溴酸反应、冷却产物得到晶体并且从96％乙醇中重结晶，制备原料2-溴乙磺酸钠(德国民主共和国专利No.DD 154,815)。但是，羟乙磺酸昂贵。
因此，需要并期望建立由适用的原料化合物，以良好的收率和高纯度生产2，2’-二硫代双乙磺酸二钠的方法。本发明满足了这种需要。
发明简要概述本发明涉及新的和经济的合成二美司钠或有关的式II二硫化物化合物的方法R5-S-S-R2； (II)其中R5是-低级烷基或-低级烷基-R6；R2是-低级烷基-R4；R4和R6各自单独地是-SO3M、-PO3M2或-CO2M；并且M是碱金属。
这种方法在一个罐或一个容器中的水溶液中进行，并且包括卤化具有式III的原料的初始步骤R2-Y(III)
其中Y是可通过SN2亲核取代反应置换的可置换基团；形成具有式(IV)的第一中间体R2-A； (IV)其中A是卤素；第一中间体与具有碱-敏感的不稳定保护基的碱金属硫醇(mecaptan)反应，形成具有式(V)的第二中间体R2-S-Z；(V)其中Z是碱-敏感的不稳定保护基；第二中间体与强碱反应，形成具有式(VI)的第三中间体R2-SH； (VI)然后氧化第三中间体，形成式II的二硫化物化合物，然后分离该二硫化物化合物。
本发明的目的是提供新的合成可还原的二硫化物的方法。优选地，所述二硫化物，例如二美司钠是药学活性的。
发明详述本文中描述的优选的实施方案不是穷尽的，也不将本发明限制为所公开的精确形式。选择并描述它们用于解释本发明的原理、其应用和实际使用，由此使本领域的技术人员能够仿效并应用其教导。
定义如本文中所使用的“大约”意思是指术语“大约”涉及的值的加或减百分之十(±10％)”。
如本文中所使用的“卤素”和有关术语例如卤化、卤代、卤酸意思是指氯、溴或碘，但不是氟，并且这样的有关术语是指这些卤素但不是氟。
如本文中所使用的“低级烷基”意思是指1至4个碳原子的直链烷基。
如本文中所使用的“百分比”或“％”意思是指含有使用百分比或％的化合物或其它组分的总组合物的重量百分比，关于上文所述“大约”的定义除外，其中百分比或％仅指“大约”涉及的任意值。
如本文中所使用的“实质上纯的”意思是指至少90％纯，优选至少95％纯，并且更优选至少99％纯。
本发明是制备式II的化合物的方法R5-S-S-R2； (II)其中R5是-低级烷基或-低级烷基-R6；R2是-低级烷基-R4；R4和R6各自单独地是-SO3M、-PO3M2或-CO2M；并且M是碱金属；并且其中的低级烷基优选是乙基或丙基，更优选是乙基；R5优选是-低级烷基-R6；优选R4和R6中的每一个是-SO3M或-PO3M2；并且更优选R4和R6中的每一个是-SO3M；并且M优选是Na。
这种方法是在水溶液中进行的单-罐方法，并且包括在概述部分中所述的步骤，以良好的收率，尤其对于单-罐方法，形成实质上纯的式II的二硫化物化合物。
更特别地，合成实质上纯的式II二硫化物化合物的方法包括如下步骤
(a)通过使大约1至大约10摩尔当量，优选大约1至大约5摩尔当量的卤酸，优选HBr与大约1摩尔当量的式III原料在水溶液中反应，优选以大约15至大约150rpm的速率混合，进行卤化，优选溴化R2-Y(III)其中Y是可通过SN2亲核取代反应置换的可置换基团；并且其中低级烷基优选是乙基或丙基，更优选是乙基；优选R4是-SO3M或-PO3M2；更优选R4是-SO3M；并且M优选是Na；所述可置换基团可以是任意适合的可置换基团，例如，不限于羟基、甲磺酰基或对甲苯磺酰，优选羟基。优选的原料包括任意羟乙磺酸碱金属盐，例如羟乙磺酸钠或羟乙磺酸钾，并且优选是羟乙磺酸钠。在反应完成时，获得并分离式IV的第一中间体R2-A； (IV)其中A是卤素；并且其中低级烷基优选是乙基或丙基，更优选是乙基；优选R4是-SO3M或-PO3M2；更优选R4是-SO3M；并且M优选是Na；A优选是溴。目前更优选的第一中间体是2-溴乙磺酸盐，以晶体的形式被分离。
(b)用水、丙酮或质子溶剂，例如，不限于含水甲醇、含水乙醇、含水2-丙醇或含水2-甲基-1-丙醇洗涤第一中间体。对于式II产物的药物用途，优选丙酮或含水乙醇。
(c)然后将来自步骤(b)的洗涤过的第一中间体在水溶液中与具有碱-敏感的不稳定保护基的碱金属硫醇反应，形成具有式(V)的第二中间体R2-S-Z； (V)其中Z是碱-敏感的不稳定保护基；并且其中低级烷基优选是乙基或丙基，更优选是乙基；优选R4是-SO3M或-PO3M2；更优选R4是-SO3M；并且M优选是Na；并且Z是任意适合的碱-敏感的不稳定保护基，例如，不限于乙酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰，优选乙酰基。目前优选的具有碱-敏感的不稳定保护基的碱金属硫醇是羟乙磺酸钠，目前优选的第二中间体是2-乙酰基硫代乙磺酸钠。该步骤优选包括在大约15至大约120分钟内，向来自步骤(b)的第一中间体的水溶液中添加，优选以大约15至大约150rpm的速率混合具有碱-敏感的不稳定保护基的碱金属硫醇，同时保持大约15℃至大约90℃的温度，并搅拌一段时间使得杂质的水平小于大约5％。
(d)将来自步骤(c)的第二中间体在水溶液中与大约1至大约3摩尔当量，优选大约1.1至大约1.4摩尔当量的强碱，例如，不限于NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3反应，优选以大约15至大约150rpm的速率混合，并用酸，例如，不限于乙酸、草酸或柠檬酸，优选乙酸，或用碱，例如，不限于NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3调节溶液的pH至大约6.5至大约8.0的pH，形成具有式(VI)的第三中间体R2-SH；(VI)其中低级烷基优选是乙基或丙基，更优选是乙基；优选R4是-SO3M或-PO3M2；更优选R4是-SO3M；并且M优选是Na。目前优选的第三中间体是2-巯基乙磺酸钠。
(e)然后将来自步骤(d)的第三中间体以已知的方式，例如，不限于用氧、碘或硝酸银氧化，得到式II化合物的水溶液，其中低级烷基优选是乙基或丙基，更优选是乙基；R5优选是-低级烷基-R6；优选R4和R6中的每一个是-SO3M或-PO3M2；并且更优选R4和R6中的每一个是-SO3M；并且M优选是Na。该氧化步骤目前优选在升高的压力下使用含氧气体进行。该氧化步骤更优选在如下条件下进行大约20℃至大约80℃，优选大约25℃至大约60℃的温度，使用空气、大约60％至大约95％纯度的氧，或者氧和氮气的混合物，其中氧占大约50％至大约99％，最优选空气，其中将氧或含氧气体加压至大约0.1MPa至大约10MPa。目前优选的式II的产物是二美司钠，即2，2’-二硫代双乙磺酸二钠。
(f)然后通过蒸馏掉部分水溶液浓缩式II化合物，例如2，2’-二硫代双乙磺酸二钠的水溶液，然后冷却水溶液得到式II化合物的晶体，例如2，2’-二硫代双乙磺酸二钠晶体。
(g)然后用已知的方式洗涤来自步骤(f)的式II化合物的晶体，例如2，2’-二硫代双乙磺酸二钠的晶体，得到实质上纯的式II化合物，例如2，2’-二硫代双乙磺酸二钠。
在结晶后，这种方法以良好的收率，例如以重量计大约60％至以重量计大约80％，生产实质上纯的式II化合物，例如2，2’-二硫代双乙磺酸二钠，该收率对于单-罐反应来说是非常好的收率。为了改进终产物的纯度，原料和所有反应物应具有至少大约90％，优选至少大约95％的纯度。优选通过这种方法生产的式II二硫化物是药学活性的。
现在将参照下面的特定、非限制性实施例，更详细地描述优选的实施方案。
实施例12-溴乙磺酸钠的制备向292克60％羟乙磺酸钠水溶液中滴加1018克47％氢溴酸后，在回流下加热混合物并在常压下蒸馏掉348克。
将残余物冷却至50℃并添加252克47％氢溴酸，然后进一步从50℃冷却至5℃。在大约5℃下滤出沉淀的晶体并用被冷却至大约5℃的77.1克47％氢溴酸洗涤，然后用被冷却至大约5℃的17.5克水洗涤。
用被冷却至大约5℃的408.6克丙酮和47.4克水的混合物洗涤晶体两次，再用被冷却至大约5℃的221克丙酮洗涤两次。
在减压下干燥晶体，得到120克2-溴乙磺酸钠。
实施例22，2’-二硫代双乙磺酸二钠的制备在10-30℃下，向50.1克水和24.4克硫代乙酸的混合物中，滴加50.7克25％氢氧化钠水溶液。将该溶液滴加到63.3克2-溴乙磺酸钠和70克水的溶液中，并且允许在80-90℃下反应2小时。
向其中添加54.2克25％氢氧化钠水溶液并允许在回流温度(大约105℃)下反应，直到用HPLC确认反应结束。添加3.25克乙酸后，将反应混合物回流6小时，然后冷却到大约30℃。用25％氢氧化钠溶液调节混合物的pH至7.3。让氧与上述在大约30℃和0.5-0.6MPa氧压下获得的260毫升2-巯基乙磺酸钠水溶液反应。
当用HPLC确认反应结束时，终止反应并用乙酸中和混合物。将混合物加热至大约70℃，并且观察到混合物已溶解。此后，用过滤辅助剂(钠沸石)过滤混合物并用10克水洗涤该过滤辅助剂。
在70℃减压(大约10kPa)下浓缩混合物。当蒸馏出的水的量成为60克时，停止浓缩并观察到在大约75℃余下的混合物溶解了。冷却混合物，在60±5℃开始结晶。搅拌大约30分钟后，将混合物冷却至25℃并在25℃下使晶体老化2小时。
滤出晶体并用24克被冷却至2℃的水洗涤，然后用48毫升70％乙醇水溶液洗涤。在大约70℃下干燥晶体，得到39.1克实质上纯的2，2’-二硫代双乙磺酸二钠晶体。结晶后收率为77.6％。产物的纯度是99.4％。
根据本发明，可以良好的收率和高纯度，由可适用的、相对不昂贵的原料化合物，通过有效的方法制备式II的化合物，例如2，2’-二硫代双乙磺酸二钠。上述的细节不是对本发明的限制，本发明由下面的权利要求的范围限定。
本领域的技术人员将理解，在不偏离上面所述实施方案的广义发明概念的情况下，可以对上面所述的实施方案进行改变，因此不用说，本发明不受所公开的特别实施方案的限制，而是意欲覆盖在所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的改变。
权利要求
1.制备式II的二硫化物化合物的方法R5-S-S-R2；(II)其中R5是-低级烷基或-低级烷基-R6；R2是-低级烷基-R4；R4和R6各自单独地是-SO3M、-PO3M2或-CO2M；并且M是碱金属；该方法包括(a)卤化具有式III的原料R2-Y (III)其中Y是可通过SN2亲核取代反应置换的可置换基团；形成具有式(IV)的第一中间体R2-A； (IV)其中A是卤素；(b)使第一中间体与具有碱-敏感的不稳定保护基的碱金属硫醇反应，形成具有式(V)的第二中间体R2-S-Z； (V)其中Z是碱-敏感的不稳定保护基；(c)使第二中间体与强碱反应，形成具有式(VI)的第三中间体R2-SH； (VI)(d)氧化第三中间体，形成式II的二硫化物化合物；(e)分离所述式II的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述低级烷基是乙基或丙基；R5是-低级烷基-R6；R4和R6中的每一个是-SO3M或-PO3M2；并且M是Na。
3.权利要求2的方法，其中所述低级烷基是乙基；R4和R6中的每一个是-SO3M。
4.权利要求1的方法，其中所述卤素是溴。
5.权利要求1的方法，其中在升高的压力下使用含氧气体进行氧化步骤(d)。
6.权利要求1的方法，其中所述强碱选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。
7.权利要求6的方法，其中所述强碱是NaOH。
8.合成实质上纯的式II二硫化物化合物的方法R5-S-S-R2； (II)其中R5是-低级烷基或-低级烷基-R6；R2是-低级烷基-R4；R4和R6各自单独地是-SO3M、-PO3M2或-CO2M；并且M是碱金属；该方法包括如下步骤(a)使具有式III的原料与卤酸在水溶液中反应R2-Y (III)其中Y是可通过SN2亲核取代反应置换的可置换基团；形成具有式(IV)的第一中间体R2-A； (IV)其中A是卤素；(b)在水溶液中使第一中间体与具有碱-敏感的不稳定保护基的碱金属硫醇反应，形成具有式(V)的第二中间体R2-S-Z； (V)其中Z是碱-敏感的不稳定保护基；(c)用选自水、丙酮和质子溶剂的溶剂洗涤第二中间体；(d)使洗涤过的第二中间体与强碱反应并用酸或碱调节pH至大约6.5至大约8.0的pH，形成具有式(VI)的第三中间体R2-SH；(VI)(e)氧化第三中间体，形成式II化合物的水溶液；(f)通过蒸馏掉部分水溶液，浓缩式II化合物的水溶液，然后冷却水溶液得到式II化合物的晶体；并且(g)洗涤式II化合物的晶体，得到实质上纯的式II化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述低级烷基是乙基或丙基；R5是-低级烷基-R6；R4和R6中的每一个是-SO3M或-PO3M2；并且M是Na。
10.权利要求9的方法，其中所述低级烷基是乙基；并且R4和R6中的每一个是-SO3M。
11.权利要求8的方法，其中所述卤酸是HBr并且所述卤素是溴。
12.权利要求8的方法，其中在升高的压力下使用含氧气体进行氧化步骤(e)。
13.权利要求8的方法，其中所述强碱选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。
14.权利要求13的方法，其中所述强碱是NaOH。
15.合成实质上纯的二硫化物的方法，该方法包括如下步骤(a)使羟乙磺酸钠在水溶液中与氢溴酸反应，获得并分离2-溴乙磺酸钠晶体；(b)洗涤2-溴乙磺酸钠晶体；(c)使2-溴乙磺酸钠在水溶液中与硫代乙酸钠反应，获得2-乙酰基硫代乙磺酸钠；(d)使2-乙酰基硫代乙磺酸钠在水溶液中与强碱反应、添加乙酸、然后调节pH至大约6.5至大约8.0的pH，得到2-巯基乙磺酸钠的水溶液；(e)氧化2-巯基乙磺酸钠，得到2，2’-二硫代双乙磺酸二钠的水溶液；(f)蒸馏掉2，2’-二硫代双乙磺酸二钠的部分水溶液，然后冷却水溶液，得到2，2’-二硫代双乙磺酸二钠晶体；并且(g)洗涤2，2’-二硫代双乙磺酸二钠晶体。
16.权利要求15的方法，其中所述强碱是NaOH。
全文摘要
本发明涉及由可适用的、相对不昂贵的原料，通过有效的步骤，制备如本申请中公开的实质上纯的式(II)R
文档编号C07C323/66GK1902167SQ200480037765
公开日2007年1月24日 申请日期2004年12月17日 优先权日2003年12月17日
发明者兴川见, 修德田, 善英新本 申请人:比奥纽默里克药物公司