专利名称：由具有减少的水含量的反应混合物合成杂芳基乙酰胺的制作方法
背景技术：
本申请一般涉及合成杂芳基乙酰胺的方法。
已经提出了许多制备杂芳基乙酰胺的方法。一般而言，他们的差别在于用于引入乙酰胺链的方法不同。
在美国专利4,794,185，Rossey等人中公开了通过将咪唑并吡啶与二烷氧基烷基酰胺反应生成咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺中间体来制备咪唑并吡啶乙酰胺的方法。然后将该中间体转化成α-氯乙酰胺并随后将其还原从而生成所需的咪唑并吡啶乙酰胺。
发明概述在本发明的各个方面中，本发明是将杂芳基α-羟基乙酰胺直接转化成相应的杂芳基乙酰胺的方法。在一个实施方案中，该方法包括在强酸、卤化物和氢化催化剂存在下将杂芳基α-羟基乙酰胺氢化，其中在氢解反应的开始，起始的杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比至少为约2∶1。
本发明还涉及将咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺直接转化成相应的咪唑并吡啶乙酰胺的方法。在此实施方案中，在强酸、卤化物和氢化催化剂存在下将咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺氢化，其中在氢解反应的开始起始的杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比至少为约2∶1。
在另一个实施方案中，在强酸、卤化物和氢化催化剂存在下将α-羟基唑吡坦(zolpidem)氢化从而生成唑吡坦，其中在氢解反应的开始起始的α-羟基唑吡坦与水的摩尔比至少为约2∶1。
详细描述在本发明的各个方面中，本发明是通过在强酸、卤化物和催化剂存在下将杂芳基α-羟基乙酰胺直接氢化来制备有生物活性的杂芳基乙酰胺的方法。
在一个实施方案中，起始的杂芳基α-羟基乙酰胺如式1所示(或其盐)并且产物杂芳基乙酰胺如式1A所示(或其盐)。
式1式1A其中Z是O、NR20或CR21；X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2；R1和R2独立地是氢或C1-5烷基；R10是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R10、与R10相连的碳原子、R20、和与R20相连的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-员杂环或碳环，或(ii)与A环稠合的包含R10、R11、以及与R10和R11相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；R11是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R10、R11、以及与R10和R11相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环，或(ii)与A环稠合的包含R11、R12、以及与R11和R12相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；如果存在的话，R12是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R11、R12、以及与R11和R12相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；R20是C1-4烷基或稠环的结构单元，其中所述稠环是与A环稠合的包含R10、与R10相连的碳原子、R20、以及与R20相连的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-员杂环或碳环；R21是氢、卤素或C1-4烷基；n是0或1；各个Y独立地是氢、卤素或C1-4烷基；和当Z是CR21时，A环是芳族环。
在另一个实施方案中，本发明方法的原料和产物分别具有式1和1A的结构，其中Z是-NR20，n是0，R20和R10与它们相连的原子一起表示与A环稠合的五-员杂环，并且R10和R11与它们相连的原子一起表示与A环稠合的六-员芳族碳环。在此实施方案中，例如，该原料和产物可分别对应于式2(或其盐)和2A(或其盐)， 式2式2A其中R1、R2、X1、X2和Y如上定义。在一个优选的实施方案中，当该原料和产物对应于式2和2A时，X1和X2独立地是氢或卤素，R1和R2独立地是氢或C1-5烷基，并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明方法的原料和产物具有式1和1A的结构，其中Z是-NR20，n是0，R20和R10与它们相连的原子一起表示与A环稠合的六-员杂环，并且R10和R11与它们相连的原子一起表示与A环稠合的六-员芳族碳环。在此实施方案中，例如，该原料和产物可分别对应于式3(或其盐)和3A(或其盐)， 式3式3A其中R1、R2、X1、X2和Y如上定义。在一个优选的实施方案中，当该原料和产物对应于式3和3A时，X1和X2独立地是氢或卤素，R1和R2独立地是氢或C1-5烷基并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明方法的原料和产物具有式1和1A的结构，其中Z是O，n是0，R10和R11与它们相连的原子一起表示与A环稠合的六-员芳族碳环。在此实施方案中，例如，该原料和产物可分别对应于式4(或其盐)和4A(或其盐)， 式4式4A其中R1、R2、X1、X2和Y如上定义。在一个优选的实施方案中，当该原料和产物对应于式4和4A时，X1和X2独立地是氢或卤素，R1和R2独立地是氢或C1-5烷基并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明方法的原料和产物具有式1和1A的结构，其中Z是NR20，n是0，R10和R11与它们相连的原子一起表示与A环稠合的六-员芳族碳环。在此实施方案中，例如，该原料和产物可以分别对应于式5(或其盐)和5A(或其盐)， 式5式5A其中R1、R2、X1、X2和Y如上定义。在一个优选的实施方案中，当该原料和产物对应于式5和5A时，X1和X2独立地是氢或卤素，R1和R2独立地是氢或C1-5烷基并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明方法的原料和产物具有式1和1A的结构，其中Z是CR21、R10、R11、R12，并且R21独立地是氢、卤素或C1-4烷基和n是1。
在此实施方案中，例如，该原料杂芳基α-羟基乙酰胺和产物杂芳基乙酰胺可分别对应于式6(或其盐)和6A(或其盐)， 式6式6A其中Y是氢、卤素或C1-4烷基；X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2；和R1和R2独立地是氢或C1-5烷基。
在另一个实施方案中，所述起始的咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺由式7所代表(或其盐)并且所述咪唑并吡啶乙酰胺产物如式7A所示(或其盐)， 式7式7A其中Y、X1、R1和R2是C1-4烷基。当Y、X1、R1和R2每个是甲基时，式7化合物为α-羟基唑吡坦(AHZ)，并且式7A化合物是唑吡坦。
在上下文中，式1-7或1A-7A的盐是回收产物(recovered product)，其中该盐具有缔合抗衡离子。如果式1-7或1A-7A化合物在溶液中和为离子的形式，则此为盐的溶液。若式1-7或1A-7A化合物作为固体或在溶液中为离子，则它们是盐的形式。对应于式1-7或式1A-7A的化合物或是离子形式或是游离碱的形式，都取决于化合物的pH环境。如果pH等于质子化形式的pKa，则50％的分子为质子化的，并且其它50％为未质子化的。因此，如果pH小于式1-7或1A-7A的质子化形式的pKa，则盐形式将为主要形式，然而，如果pH大于式1-7或1A-7A的质子化形式的pKa，则游离碱的形式将为主要形式。
在一个实施方案中，起始的杂芳基α-羟基乙酰胺为式1-7之一的盐，并且杂芳基乙酰胺产物为式1A-7A之一的相应的盐或为式1A-7A之一的游离碱，这取决于pH值。这些盐的阴电荷的抗衡离子可以是衍生自具有小于起始的杂芳基α-羟基乙酰胺或产物杂芳基乙酰胺的质子化形式的pKa的酸。抗衡离子的实例为氯离子(chloride)、溴离子(bromide)、碘离子(iodide)、硫酸根(sulfate)、硝酸根(nitrate)、乙酸根(acetate)等。
或者，起始的杂芳基α-羟基乙酰胺为对应于式1-7之一的游离碱，并且杂芳基乙酰胺产物为对应于式1A-7A之一的盐或游离碱。通常，式1A-7A化合物可与这样的组分(composition)反应，该成分为比式1A-7A杂芳基乙酰胺的共轭酸更强的酸。另一方面，具有小于质子化的式1A-7A杂芳基乙酰胺的pKa的化合物可反应形成盐。目前优选的盐为唑吡坦的半酒石酸盐(hemitartratesalt)(即其中Y、X1、R1和R2每个为甲基的式7A化合物)。
式1-5的杂芳基α-羟基乙酰胺可以如下制备通过将适宜的稠环咪唑并衍生物与乙醛酸反应生成α-羟基酸，随后将所述α-羟基酸乙酰化，通过imidazolide转化成α-乙酰氧基乙酰胺并将其去乙酰化从而生成α-羟基乙酰胺。在US4,675,323和FR2593179中对这种方法进行了更详细的描述。
式2-4和6-7的咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺通常可以通过将适宜的咪唑并衍生物与N，N-二甲基-2，2-二甲氧基乙酰胺或N，N-二甲基-2，2-二乙氧基乙酰胺反应生成用作本发明原料的咪唑并α-羟基乙酰胺来制备。在US4,794,185、US5,512,590、WO00/08021、FR2700546和FR2741073中对这种方法进行了更详细的描述。
一般而言，各个产物，即式1A-7A的化合物可以通过在氢气、强酸、卤化物和氢化催化剂存在下分别将式1-7的化合物直接氢化来制备。
该氢化催化剂一般是任何适宜形式的固体催化剂，其可有效完成本发明的氢化反应。在一个实施方案中，该催化剂是贵金属催化剂。例如，该催化剂可以是铂、钯、钌、锇、铱、或铑催化剂、或其组合。在另一个实施方案中，该催化剂是铂族金属催化剂。例如，该催化剂可以是钯或铂催化剂。在另一个实施方案中，该催化剂优选地是钯催化剂。
该催化剂可以负载在碳、硫酸钡、氧化铝、碳酸锶、碳酸钙等上。因此，例如，催化剂包括披钯硫酸钡、披钯碳、披钯氧化铝、披钯碳酸锶、披钯碳酸钡、披钯碳酸钙等。在本发明的另一个实施方案中，该钯催化剂优选地是披钯硫酸钡和披钯碳，特别是披钯碳。
该方法中所用的卤化物可以是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物离子。在一个实施方案中，在该方法中所用的卤化物优选地是氯化物或溴化物。在另一个实施方案中，该卤化物优选地是溴化物。
该卤化物源可以是不会干扰纯化步骤的任何盐。例如，该卤化物源可以是碱金属卤化物、碱土金属卤化物、过渡金属卤化物、有机阳离子的卤化物盐等。在一个实施方案中，该卤化物源是碱金属溴化物、碱金属氯化物、碱土金属溴化物、碱土金属氯化物、过渡金属溴化物、过渡金属氯化物、有机阳离子的溴化物或氯化物盐等。在另一个实施方案中，该卤化物源是其中阳离子不干扰式1A-7A的化合物的纯化的溴化物盐。在一个特定的实施方案中，该卤化物源是LiBr、NaBr、KBr、MgBr2、CaBr2或NH4Br。在另一个实施方案中，该卤化物源是LiBr或KBr。
一般而言，该强酸或强酸的混合物优选地具有约-9或更低的pKa(相对于水而言)。此外，在所述式1-7的原料、强酸、卤化物、催化剂和溶剂被放到反应容器中后，该反应混合物优选地具有约2.1×10-5M至1.8×10-4M或更低的氯化物或溴化物浓度。迄今为止的实验数据通常表明较高的卤化物浓度对该反应的收率具有消极影响。在本发明的一个实施方案中，该强酸是硫酸、高氯酸或硫酸和高氯酸的混合物。在另一个实施方案中，该强酸优选地是硫酸。不受理论束缚，认为向该反应中加入强酸和卤化物可以防止副反应如碳-氮双键的还原。
该方法可以有利地在羧酸或醇溶剂中进行。例如，所述溶剂可以是甲醇、乙醇、正-丙醇、甲酸、乙酸、丙酸等、或其混合物。当前优选的溶剂为羧酸；优选地，该溶剂为乙酸。
该氢化反应的氢源优选地是氢气。气体压力一般为约1至4个大气压。在一个实施方案中，所述压力范围为约1至3个大气压。在本发明的另一个实施方案中，所述压力范围为约2.0至2.8个大气压。
该方法的反应温度并不精确苛刻，并且典型地为约40-100℃，优选地为约50-80℃，并且最优选地为约70-75℃。
一般而言，可以使用可耐受所述压力、温度和反应混合物的腐蚀性的任何反应容器来进行本发明的方法。
在一个实施方案中，通过用现有技术中公知的技术进行过滤来获得终产物。在另一个实施方案中，所述过滤方法是将该反应产物倾倒入水中，向其中加入20％氢氧化钠或氢氧化铵至约7-8的pH，并过滤从而得到所需的产物。
起始的杂芳基α-羟基乙酰胺的酰胺基团和杂芳基乙酰胺产物的酰胺基团不希望被水水解形成相应的羧酸。例如，α-羟基唑吡坦(AHZ)水解为α-羟基唑吡坦酸(zolpidic acid)和唑吡坦(zolipidem)水解为唑吡坦酸。
反应混合物具有多个可能的水源。例如，卤化物源可含有高达约60wt.％浓度的水；强酸可含有高达约70wt.％浓度的水，并且某些市售的催化剂，如披钯碳催化剂含有多达50％的水。此外，水是氢化反应的产物，并可进一步增加反应混合物中水的浓度；也就是说，将起始的杂芳基α-羟基乙酰胺(即式1-7之一的组分)氢解成相应的杂芳基乙酰胺产物(即式1A-7A之一的组分)，产生了作为副产物的水。
为了使不希望的副反应减到最少，优选使反应混合物中的水量减到最低。通常，在氢化反应的开始，反应混合物中杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比优选大于2∶1。更优选地，在氢化反应的开始，反应混合物中杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比大于约5∶1。甚至更优选地，在氢化反应的开始，反应混合物中杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比大于约10∶1。还更优选地，在氢化反应的开始，反应混合物中杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比大于约40∶1。还更优选地，在氢化反应的开始，反应混合物中杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比大于约75∶1。还更优选地，在氢化反应的开始，反应混合物中杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比大于约150∶1。
在某种程度上，反应混合物中的水浓度可通过由相对的无水原料形成反应混合物来进行控制。例如，典型地含有约50wt.％水的市售披钯碳催化剂可通过本领域已知的方法进行干燥，如干燥、使用干燥剂(硫酸镁、分子筛等)、加热、真空干燥等，以干燥至水浓度仅为5wt.％，优选仅为1wt.％。或者，可选择典型地含有更少水的其它市售催化剂如披钯硫酸钡。
当选择披钯碳催化剂时，在氢解反应开始时，反应混合物中的水含量优选小于约2.5wt.％；更优选小于约2.0wt.％；甚至更优选小于约1.0wt.％；并且还更优选小于约0.1wt.％。在另一个实施方案中，在氢解反应开始时，反应混合物中的水含量小于约2.5wt.％，并且保持在此浓度下直至氢解反应终止。或者，在氢解反应开始时，水含量小于约2.0wt.％，并且保持在此浓度下直至氢解反应终止。在还另一个实施方案中，在氢解反应开始时，水含量小于约1.0wt.％，并且保持在此浓度下直至氢解反应终止。在还另一个实施方案中，在氢解反应开始时，反应混合物中的水含量小于约0.1wt.％，并且保持在此浓度下直至氢解反应终止。
反应混合物中的水浓度也可通过在反应混合物中包含除水剂来进行控制。除水剂可与反应混合物中的其它成分(components)分开加入，或者，它可预先与其它成分之一混合，并然后将混合物与剩余物合并。例如，可将除水剂与强酸混合以形成酸-清除剂(acid-scavenger)混合物，并然后将此混合物与一种或多种其它成分(如催化剂、卤化物源或杂芳基α-羟基乙酰胺底物(substrate))合并，以形成反应混合物。作为另外的实例，可将除水剂与卤化物源混合以形成卤化物源-清除剂混合物，并然后将此混合物与一种或多种其它成分(如催化剂、强酸或杂芳基α-羟基乙酰胺底物)合并，以形成反应混合物。作为另外的实例，可将除水剂与杂芳基α-羟基乙酰胺底物混合以形成底物-清除剂混合物，并然后将此混合物与一种或多种其它成分(如催化剂、强酸或卤化物源)合并，以形成反应混合物。作为另外的实例，可将除水剂与催化剂混合以形成催化剂-清除剂混合物，并然后将此混合物与一种或多种其它成分(如强酸、卤化物源或杂芳基α-羟基乙酰胺底物)合并，以形成反应混合物。因此，在氢解反应开始前或开始时可通过将一定量的除水剂加入到反应混合物中来改变反应混合物中的水浓度。例如，如果对于存在的每摩尔水，将少于1当量的除水剂加入到反应混合物中，则所有的除水剂将被消耗，并且反应混合物中还有一部分的水要被除去。或者，如果对于存在的每摩尔水，将多于1当量的除水剂加入到反应混合物中，则所有的水都被除去，并还剩下一部分的除水剂与氢解反应中所生成的水进行反应。
通常，除水剂优选为与水反应或吸收水的组分。与水反应的代表性的化合物包括羧酸酐、羧酰氯(carboxylic acid chloride)、发烟硫酸等。吸收水的代表性的物质包括形成水合物的无水无机盐(如硫酸镁)、分子筛等。优选地，除水剂为这样的组分，其在与水反应后形成溶剂或溶剂体系(混合物)中的成分之一。例如，当溶剂为乙酸(或包含乙酸)时，除水剂优选为乙酸酐，其与水反应后形成乙酸；或者，可使用其它羧酸酐。
在一个示例性的实施方案中，加入足量的除水剂以除去与反应物，特别是强酸、卤化物源和催化剂有关的水。通常，在氢解反应的开始，对于反应混合物中存在的每摩尔的水优选加入至少约0.1当量的清除剂；更优选地，在氢解反应的开始，对于反应混合物中存在的每摩尔的水加入至少约0.5当量的清除剂；甚至更优选地，在氢解反应的开始，对于反应混合物中存在的每摩尔的水加入至少约0.9当量的清除剂。例如，在由α-羟基唑吡坦向唑吡坦的转化中，乙酸为优选的溶剂，并且在氢解反应的开始，对于存在的每摩尔水通常优选反应混合物含有至少0.10摩尔的乙酸酐，并且在氢解反应的开始，对于存在的每摩尔水更优选含有至少0.9摩尔的乙酸酐以清除水。
在一些实施方案中，在氢解反应的开始，对于反应混合物中存在的每摩尔的水优选包含多于1当量的除水剂；因此可使用过量的除水剂来除去氢解反应生成的水。过量的除水剂可以初始杂芳基α-羟基乙酰胺与过量除水剂为至少约20∶1的摩尔比存在于反应混合物中。或者，过量的除水剂可以初始杂芳基α-羟基乙酰胺与过量除水剂为至少约10∶1的摩尔比存在于反应混合物中。在另外的实施方案中，过量的除水剂可以初始杂芳基α-羟基乙酰胺与过量除水剂为至少约5∶1的摩尔比存在于反应混合物中。在另一个实施方案中，过量的除水剂可以初始杂芳基α-羟基乙酰胺与过量除水剂为至少约1∶1的摩尔比存在于反应混合物中。
有利地，使用本发明的方法，由α-羟基唑吡坦向唑吡坦转化的收率通过加入除水剂(例如乙酸酐)而获得了改进。此收率改进是由于减少了酰胺水解的副反应而获得的。
定义除非另有说明，这里所述的烷基优选地是在主链中包含1至8个碳原子并包含多达20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支链或环状的并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
除非另有说明，这里所述的链烯基优选地是在主链中包含2至8个碳原子并包含多达20个碳原子的低级链烯基。它们可以是直链或支链或环状的并且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
除非另有说明，这里所描述的炔基优选地是在主链中包含2至8个碳原子并包含多达20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链或支链的并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“芳族”表示的是任选地被取代的碳环-或杂环芳族基团。这些芳族基团优选地是在环部分中包含6至14个原子的单环、二环或三环基团。术语“芳族”包括下面所定义的“芳基”和“杂芳基”基团。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“芳基”或“芳(ar)”表示任选地被取代的碳环芳族基团，优选地是在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的联苯基或被取代的萘基。苯基和被取代的苯基是更优选的芳基。术语“羧酸”指的是RC(O)OH化合物，其中R可以是氢、或被取代或未被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、被取代的芳基。示例性的羧酸为甲酸、醋酸(acetic acid)、乙酸(ethanoic acid)、丙酸等。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氯、溴、氟和碘。
术语“卤化物”指的是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物离子。
术语“杂原子”指的是除碳和氢之外的原子。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“杂环”或“杂环的”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子并且各环中优选地包含5或6个原子的任选地被取代的完全饱和或不饱和的单环或双环的芳族或非芳族基团。该杂环基团优选地在所述环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳或杂原子结合到该分子的剩余部分上。杂环基的实例包括杂芳基如呋喃基、吡啶基、唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示例性的取代基包括一种或多种下面的基团烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素，酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“杂芳基”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子并且在各环中优选地具有5或6个原子的任选地被取代的芳族基团。该杂芳基在环中优选地具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳连接到该分子的剩余部分上。杂芳基的实例包括呋喃基、苯并呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性的取代基包括一种或多种下面的基团烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
这里所用的术语“烃”和“烃基”描述仅包含碳和氢元素的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、链烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂族或环状烃基取代的烷基、链烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、链烯基芳基和炔芳基。除非另有说明，这些部分优选地包含1至20个碳原子。
这里所述的“被取代的烃基”部分是被至少一个除碳之外的原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或卤素原子取代的部分。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
术语“贵金属催化剂”指的是任何适宜形式和可有效完成本发明的氢化反应的固体金属催化剂。示例性和优选的贵金属催化剂包括铂、钯、钌、锇、铱、铑等、或其混合物。
用下面的实施例说明本发明。
实施例一般而言，除非提及Parr摇动器(shaker)，用搅拌的Parr反应器在氢气下进行反应。所有实验中的搅拌速度相同并且估计为约300RPM。
实施例1α-羟基唑吡坦向唑吡坦碱的转化
α-羟基唑吡坦(AHZ)是用与美国专利4,794,185中方法相似的方法来制备的。这种AHZ的样品中可具有高至0.5重量％的氯化物离子。该氯化物离子对该还原具有一定的影响。将样品用水进行洗涤直至该氯化物(如NaCl)浓度尽可能的低，在0.04重量％左右的氯化物。
制备用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL的溶液(将其用于大量实验)。将1.50g低氯化物AHZ的样品称重到Parr搅拌反应器(450mL反应器体积)的玻璃插入物(glass insert)中。向其中加入37mL冰醋酸，然后加入3.0mL所述硫酸的乙酸溶液(包含0.51mL浓硫酸)。将该混合物涡动(swirled)至固体溶解。向其中加入25μL的1.4M LiBr的水溶液。将该混合物搅拌以确保混合，并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后，加入260mg的5％Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其放置到加热套(heating mantle)中。通过适宜的阀，将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加入至10PSI的压力并排气，进行两次。将该系统充气至20-25PSI的氢气压力，并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应混合物达到60-70℃时，将该系统调至35PSI的氢气压力。在这种规模下将该系统与该反应中另外的氢气隔绝开。使该反应进行21小时。一般而言，在氢气压力没有变化后几小时就足以使该反应基本完全。使该混合物冷却至20-40℃。将该反应器中的气体排出，用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在对该混合物进行清洗和将其从该反应器转移到烧杯中总共使用6mL冰醋酸。将该混合物通过Whatman(玻璃纤维)微纤维滤器过滤。在搅拌下将滤液倾倒入80mL冰冷却的水中。向其中缓慢加入大约50mL氢氧化铵至pH＞8。将该混合物搅拌10分钟并过滤。将固体用水洗涤。通过HPLC面积纯度表明这种物质是98.2％的唑吡坦碱。收率一般为90％。
下表中给出了按照上面的方法进行的实施例。除溴化物盐外，所有试剂的数量都是实施例1所述的数量。使用AR质量的试剂。在该表中列出了所用盐溶液的总量。如实施例1那样，将纯度至少69％的产物用异丙醇重结晶，得到纯度＞95％的唑吡坦。
实施例6制备得到用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL的溶液。称出3.00g低氯化物AHZ的样品。向其中加入37mL冰醋酸，然后加入6.0mL所述硫酸的乙酸溶液(包含1.0mL浓硫酸)。将该混合物涡动至固体溶解。向该混合物中加入30μL的1.4M NaBr的水溶液。将该混合物涡动以确保混合，并将玻璃壁上的任何溶液冲洗下来。然后，加入267mg的5％Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其置于加热套中。通过适宜的阀，将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加入至10PSI的压力并排气，进行两次。将该系统充气至20-25PSI的氢气压力，并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应混合物达到60-70℃时，将该系统调至30-35PSI的氢气压力。在这种规模下将该系统与该反应中另外的氢气隔绝开。将该反应在70℃下进行至少直至压力不再发生变化，在这种情况下17小时。在反应后，使该混合物冷却至20-40℃。将该反应器中的气体排出，用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在对该混合物进行清洗并将其从该反应器转移到烧杯中总共使用8mL冰醋酸。将该混合物用Whatma微纤维滤器过滤。在搅拌下，将滤液倾倒入100mL冰冷却的水中。向其中缓慢加入55mL氢氧化铵至pH＞8。将该混合物搅拌10分钟并过滤。将固体用水洗涤。HPLC面积纯度表明这种物质是98.4％的唑吡坦碱。收率为92％。
实施例7
制备得到用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL的溶液。称出4.50g低氯化物AHZ的样品。向其中加入35mL冰醋酸，然后加入9.0mL所述硫酸的乙酸溶液(包含1.5mL浓硫酸)。将该混合物涡动至固体溶解。向其中加入45μL的1.4M NaBr的水溶液。将该混合物涡动以确保混合，并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后，加入400mg的5％Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其置于加热套中。通过适宜的阀，将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加入至10PSI的压力并排气，进行两次。将该系统充气至25PSI的氢气压力，并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应混合物达到60-70℃时，将该系统调至35PSI的氢气压力。在这种规模下将该系统与该反应中另外的氢气隔绝开。将该反应在70℃下进行6小时。在反应后，在搅拌下使该混合物冷却至20-40℃。将该反应器中的气体排出，用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在清洗和转移中总共使用10mL冰醋酸。将该混合物通过Whatma微纤维滤器过滤。在搅拌下，将滤液倾倒入130mL冰冷却的水中。向其中缓慢加入60mL氢氧化铵至pH＞8。将该混合物搅拌10分钟并过滤。将固体用水洗涤。HPLC面积纯度表明这种物质是88.9％的唑吡坦碱，并包含一些未反应的AHZ(4.8％)。收率为97％。
实施例8粗唑吡坦的重结晶一些粗产物的样品具有很高的纯度，而一些样品仅具有约70％的纯度；将这两种类型的样品都用异丙醇重结晶。
将5.9g纯度为73％的粗唑吡坦碱的样品(杂质主要是AHZ和AHZ-O-乙酸酯(Acetate))用40mL异丙醇重结晶，在冷却的同时进行搅拌。过滤，得到2.7g唑吡坦，HPLC面积表明纯度为98.4％。
将2.56g唑吡坦碱的样品(纯度为95％)用14mL异丙醇重结晶，得到2.02g(回收率为80％)纯度为97.6％的唑吡坦。
将14.4g唑吡坦的样品(HPLC面积表明纯度为97％)用86mL异丙醇重结晶。在搅拌下使该混合物冷却至室温并过滤。使用滤液洗涤该烧瓶中的剩余固体。将滤饼用7mL异丙醇洗涤，得到10.3g白色固体，HPLC面积表明唑吡坦纯度为99.2％(254nM UV检测器)。
实施例9α-羟基-唑吡坦-O-乙酸酯AHZ的O-乙酸酯是在上面的氢化过程(实施例1-7)中与唑吡坦产物一起产生的，并且可以在产物中检测到其少量存在。在70℃下，将AHZ在存在一般量的硫酸的冰醋酸中简单加热几小时从而将大多数AHZ转化成所述乙酸酯。但是，为了得到纯净的实施例10的样品，进行下面的操作。
将3.00g AHZ、1.50mL三乙胺、15mL二氯甲烷和130mg的4-二甲基氨基吡啶的混合物在冰浴中搅拌。加入0.75mL乙酰氯，并将该混合物在氮气下搅拌过夜，使冰熔化并使该反应混合物变至室温。然后，加入50mL二氯甲烷，接着加入5mL的1M NaOH。使其pH＞11。将该混合物分离并将二氯甲烷用硫酸镁干燥。将二氯甲烷蒸发，并将残余物与80mL乙酸乙酯一起搅拌。将该乙酸乙酯用20mL水洗涤两次，用硫酸镁干燥，蒸发并使之在高真空下放置几个小时，得到2.6g所需的产物。NMR(300MHz，CDCl3)显示出芳香族峰的δ值8.47(宽峰，1H)，7.56(m，3H)，7.28(m，2H)，6.83(s，1H)以及2.3-2.9的甲基峰(总共15H)，乙酸酯的CH3在δ2.3处。
实施例10唑吡坦将1.57g由实施例9得到的O-乙酸酯的样品溶解于37mL冰醋酸中，并向其中加入0.5mL硫酸(3mL的乙酸溶液)，然后加入25μL的1.4NaBr溶液(含水)和263mg的5％Pd/BaSO4。用常规方式在30-40PSI压力下氢化7小时。如果需要的话，当压力接近30PSI时加入氢气。用通常方式进行后处理，得到1.13g(收率为86％)产物。HPLC分析表明74.4％唑吡坦、15.6％原料和4.7％AHZ。将该粗产物用异丙醇重结晶，得到唑吡坦。
实施例11α-羟基-唑吡坦-O-丙酸酯将4.00g的AHZ、2.08mL三乙胺、20mL二氯甲烷和185mg的4-二甲基氨基吡啶的混合物在冰浴中搅拌。加入1.20mL丙酰氯，并将该混合物在氮气下搅拌过夜，使冰熔化，并使该反应混合物变至室温。然后，加入5mL水，接着加入0.5mL的1M NaOH。其pH为8.2。将该混合物分离，并用旋转蒸发器将二氯甲烷溶液浓缩。将残余物与40mL乙酸乙酯和15mL水一起搅拌。将乙酸乙酯分离出来，用硫酸镁干燥并用旋转蒸发器蒸发成固体。使其在高真空下放置几小时，得到4.2g所需产物。
NMR(300MHZ，CDCl3)δ8.5(s，1H)，7.5-7.6(m，3H)，7.29(d，1H)，7.13(dd，1H)，2.81(s，3H)，2.6(m，偕偶(geminal coupling)，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.27(t，3H)实施例12唑吡坦将1.66g由实施例11得到的O-丙酸酯样品溶解于40mL冰醋酸中，并向其中加入0.5mL硫酸(3mL乙酸溶液)，然后加入35μL的1.4M NaBr溶液(含水)和262mg的5％Pd/BaSO4。用常规方式在30-40PSI压力下氢化12.5小时。通过周期性地由圆柱形气瓶加入氢气将氢气压力维持在30-40PSI压力下。用常规方法进行后处理，得到1.32g(收率为97％)。HPLC分析表明95.3％唑吡坦、0.8％原料和1.0％AHZ、以及其它峰。将该粗产物用异丙醇重结晶得到唑吡坦。
实施例13唑吡坦制备得到用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL的溶液。称出7.5g低氯化物AHZ的样品。向其中加入30mL冰醋酸，然后加入15mL所述硫酸的乙酸溶液(包含2.5mL浓硫酸)。将该混合物涡动至固体溶解。向其中加入54μL的1.4M NaBr的水溶液。将该混合物涡动以确保混合，并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后，加入406mg的5％Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其置于加热套中。通过适宜的阀，将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加入至10PSI的压力并排气，进行两次。将该系统充气至25PSI的氢气压力，并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应混合物达到60-70℃时，将该系统调至37PSI的氢气压力。将氢气阀关闭，通过周期性地加入氢气维持在30-40PSI的压力下。使该反应在70℃下进行14小时。在反应后，在搅拌下使该混合物冷却至31℃。将该反应器中的气体排出，用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在清洗和将该混合物从该反应器转移到烧杯的过程中总共使用10mL冰醋酸。将该混合物用Whatma微纤维滤器过滤。在搅拌下将滤液倾倒入150mL冰冷却的水中，然后用20mL水清洗烧瓶，将清洗液并入到上述水中。其pH为1.1。在pH调节过程中，加入50mL水以帮助对初始浓稠的混合物进行搅拌。向其中缓慢加入70mL氢氧化铵至pH＞9。将该混合物搅拌20分钟并过滤。将固体用水洗涤。HPLC面积纯度表明这种物质为98.3％唑吡坦碱。收率为87％。
实施例14唑吡坦制备得到用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL的溶液。称出9.0g低氯化物AHZ的样品。向其中加入30mL冰醋酸，然后加入15mL所述硫酸的乙酸溶液(包含2.5mL浓硫酸)。向其中加入65μL的1.4M NaBr的水溶液。将该混合物涡动以确保混合，并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后，加入481mg的5％Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其置于加热套中。通过适宜的阀，将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加入至10PSI的压力并排气，进行两次。将该系统充气至25PSI的氢气压力，并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应达到70℃时，将该系统维持在30-40PSI的氢气压力下。使该反应在70℃下进行14小时。在反应后，在搅拌下使该混合物冷却至31℃。将该反应器中的气体排出，用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在清洗和将该混合物从该反应器转移到烧杯的过程总共使用10mL冰醋酸。将该混合物通过Whatman微纤维滤器过滤。剩余物的后处理如实施例13所述。HPLC表明产物收率为91％，产物纯度为95.0％。
实施例15唑吡坦制备得到用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL的溶液。称出9.0g低氯化物AHZ的样品。向其中加入30mL冰醋酸，然后加入18mL所述硫酸的乙酸溶液(包含3.0mL浓硫酸)。向其中加入65μL的1.4M NaBr的水溶液。将该混合物涡动以确保混合，并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后，加入483mg的5％Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其置于加热套中。通过适宜的阀，将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加入至10PSI的压力并排气，进行两次。将该系统充气至25PSI的氢气压力，并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应达到70℃时，将该系统维持在30-40PSI的氢气压力下。使该反应在70℃下进行14小时。在反应后，在搅拌下使该混合物冷却至31℃。将该反应器中的气体排出，用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在清洗和将该混合物从该反应器转移到烧杯的过程总共使用10mL冰醋酸。将该混合物通过Whatma微纤维滤器过滤。剩余物的后处理如实施例13所述。HPLC表明产物收率为91％，产物纯度为97.8％。
实施例16将1.00g AHZ样品溶解于25mL的AcOH中。加入0.34mL硫酸的乙酸溶液(1mL溶液)，然后加入50μL的1.4M NaCl水溶液和175mg的5％Pd/BaSO4。在70℃的温度和20PSI的压力下，在Parr摇动器装置中氢化4.5小时。过滤并进行水处理至碱性pH，得到粗产物。其HPLC表明该产物的36％是唑吡坦。
实施例17将1.00g AHZ样品溶解于25mL AcOH中。加入0.34mL硫酸的乙酸溶液(1mL溶液)，然后加入4.0mg氯化胆碱(Aldrich)和170mg的5％Pd/BaSO4。在70℃的温度和20-30PSI的压力下，在Parr摇动器装置中氢化4小时。过滤并进行水处理至碱性pH，得到0.87g粗产物。该粗产物的HPLC表明该产物的64％是唑吡坦。
实施例18称出1.50g AHZ样品。向其中加入45mL冰醋酸，然后加入2.01g的70％ACS高氯酸和35μL的1.4M NaBr的水溶液。将该混合物涡动以确保混合，并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后，加入260mg的5％Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其置于加热套中。通过适宜的阀，将该系统用氮气充满并排气几次。加入氢气并将压力维持在15-20PSI下。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。使该反应进行5小时。用氨水进行处理，得到胶状物质。用二氯甲烷萃取得到粗产物。HPLC表明产物的35％是唑吡坦碱。
实施例19将1.00g AHZ的样品溶解于25mL AcOH中。加入0.34mL硫酸的乙酸溶液(1mL溶液)，然后加入25μL的0.95M的NaF水溶液和175mg的5％Pd/BaSO4。在70℃的温度和20-30PSI的压力下，在Parr摇动器装置中氢化5小时。过滤并进行水处理至碱性pH，得到胶状粗产物。其HPLC表明该产物的29％是唑吡坦。还存在23％的AHZ和34％的AHZ-O-乙酸酯。
实施例20将3.00g AHZ的样品溶于40mL的96％甲酸中。加入1.86g硫酸，然后加入30μL的1.4M NaBr水溶液和268mg的5％Pd/BaSO4。在70℃和30-40PSI的压力下氢化5小时。将该混合物过滤并用4mL甲酸洗涤。将滤液倾倒入120mL水中，然后用20mL水洗涤。加入氢氧化铵至pH高于8。将该混合物用100mL二氯甲烷萃取，然后再用50mL二氯甲烷萃取。将该二氯甲烷分离并蒸发，得到油状物，将其固化得到2.59g。HPLC分析表明唑吡坦碱为78％和AHZ为18％。
实施例21由硫酸AHZ制备唑吡坦在Parr反应器的玻璃插入物中，将15.0g的硫酸α-羟基唑吡坦样品悬浮于45mL的冰醋酸中。加入0.72g浓硫酸，随后加入58μL的4M的NaBr水溶液和1.23g的5％Pd/BaSO4。然后，加入1.7mL的乙酸酐，随后加入5mL的冰醋酸以冲洗壁(sides)。将混合物在500RPM下搅拌，并加热至87℃。将氢气压力保持在20-30psig下5小时。过滤并用水和异丙醇加上氢氧化铵进行后处理使pH为9，干燥后得到10.0g的固体。通过HPLC面积表明为98％的唑吡坦碱。
实施例22向装备有玻璃插入物的Parr压力反应器中加入1.2g湿的(大约50％)5％披钯碳催化剂、30.5g AHZ、65mL乙酸、14.1g的98％硫酸、0.15mL的4M溴化钠水溶液和7.0g乙酸酐。将混合物在87.5℃下和500RPM下搅拌6小时。冷却后，将催化剂由混合物中过滤出来，并用30mL蒸馏水洗。合并滤液和洗涤液。合并后，加入90mL异丙醇和30毫升蒸馏水；加入氢氧化铵水溶液以调节pH至9(大约125mL)。将反应混合物在搅拌下冷却至0-5℃。过滤生成的固体，并用100mL蒸馏水洗。然后将固体在90℃下干燥，并得到25.6g唑吡坦碱；收率为88.6％。
实施例23向压力容器中加入AHZ、硫酸、乙酸酐、溴化钠和披钯碳催化剂。将该容器用氢气冲洗并加压至30psig。随后，将该容器于80℃加热4小时，然后冷却至室温(大约25℃)，排出过量的氢气，并用氮气冲洗。过滤反应混合物并用水洗。合并滤液和洗涤液，并加入异丙醇，随后冷却至0-5℃。冷却后，在确保温度低于40℃下，加入氢氧化铵以调节混合物的pH至9。将pH调节后的混合物搅拌，并冷却至5-15℃，随后过滤，并用水洗三次。将产物在75℃下干燥；唑吡坦的收率为92％。
实施例24将α-羟基唑吡坦(1.35kg)、乙酸(1.42kg)、5％披钯碳(38.6g)和溴化钠溶液(6.6mL)在玻璃反应器中混合，并将该反应器封闭。在冷却下将硫酸(0.625kg)和乙酸酐(0.31kg)加入到反应器中，保持反应温度低于70℃。加入上述试剂后，将反应器用氮气冲洗，随后加入氢气至30psig的压力。加热反应混合物并保持在80-85℃下，并将氢气压力保持在30psig直至氢气停止吸收。通常，氢气吸收会持续约4小时。一旦反应完成，将反应混合物冷却至20-30℃，并过滤除去催化剂。将过滤的催化剂用1L水洗，并将洗涤水加入到滤液中。将3L水和3.15kg的异丙醇加入到滤液中，随后在冷却下，加入氢氧化铵(大约4.15kg)，保持溶液温度在20-40℃下，至最终pH为8.8-9.5。将浆料冷却至5-20℃，并搅拌1小时，过滤并用大约3L水洗涤。将生成的固体在75℃下干燥。产量为1kg。
综上所述，可以看出本发明达到的一些目的和所得的其它有利结果。
因为可以对上述方法进行许多不脱离本发明范围的改变，所以上面说明书中所包含的和所附的附图
所示的所有物质都是作为说明而不是作为限制。
权利要求
1.由杂芳基α-羟基乙酰胺制备杂芳基乙酰胺的方法，该方法包括在氢气存在下，在包含溶剂体系、杂芳基α-羟基乙酰胺、至少一种强酸、卤化物和催化剂的反应混合物中，将杂芳基α-羟基乙酰胺直接氢化，其中在氢解反应的开始，反应混合物具有起始的杂芳基α-羟基乙酰胺与水的摩尔比至少为约2∶1，所述杂芳基α-羟基乙酰胺对应于式1，并且所述杂芳基乙酰胺产物对应于式1A 其中Z是O、NR20或CR21；X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、-CF3和CH3SO2-；R1和R2独立地是氢或烃基；R10是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R10、与R10相连的碳原子、R20、和与R20相连的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-员杂环或碳环，或(ii)与A环稠合的包含R10、R11、以及与R10和R11相连接的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；R11是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R10、R11、以及与R10和R11相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环，或(ii)与A环稠合的包含R11、R12、以及与R11和R12相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；如果存在的话，R12是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R11、R12、以及与R11和R12相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；R20是C1-5烷基或稠环的结构单元，其中所述稠环是与A环稠合的包含R10、与R10相连的碳原子、R20、以及与R20相连的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-员杂环或碳环；R21是氢、卤素或C1-4烷基；n是0或1；各个Y独立地是氢、卤素或C1-4烷基；和当Z是CR21时，A环是芳族环。
2.根据权利要求1的方法，其中杂芳基α-羟基乙酰胺具有式7的结构，并且杂芳基乙酰胺具有式7A的结构 其中，Y为C1-4烷基；X1为C1-4烷基；和R1和R2独立地为氢或C1-5烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中卤化物为溴化物，催化剂为披钯碳，并且溶剂体系包含乙酸。
4.根据权利要求3的方法，进一步包含除水剂，其中除水剂为羧酸酐。
5.根据权利要求4的方法，其中溶剂体系包含乙酸，并且除水剂为乙酸酐。
6.根据权利要求5的方法，其中杂芳基α-羟基乙酰胺为α-羟基唑吡坦，并且杂芳基乙酰胺为唑吡坦。
7.由杂芳基α-羟基乙酰胺制备杂芳基乙酰胺的方法，该方法包括通过将杂芳基α-羟基乙酰胺、强酸、卤化物、催化剂和除水剂混合以形成反应混合物，并将该反应混合物与氢源接触，所述杂芳基α-羟基乙酰胺具有式1的结构，并且所述杂芳基乙酰胺具有式1A的结构 其中Z是O、NR20或CR21；X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、-CF3和CH3SO2-；R1和R2独立地是氢或烃基；R10是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R10、与R10相连的碳原子、R20、和与R20相连的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-员杂环或碳环，或(ii)与A环稠合的包含R10、R11、以及与R10和R11相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；R11是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R10、R11、以及与R10和R11相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环，或(ii)与A环稠合的包含R11、R12、以及与R11和R12相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；如果存在的话，R12是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R11、R12、以及与R11和R12相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；R20是C1-5烷基或稠环的结构单元，其中所述稠环是与A环稠合的包含R10、与R10相连的碳原子、R20、以及与R20相连的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-员杂环或碳环；R21是氢、卤素或C1-4烷基；n是0或1；各个Y独立地是氢、卤素或C1-4烷基；和当Z是CR21时，A环是芳族环。
8.根据权利要求7的方法，其中所述杂芳基α-羟基乙酰胺具有式6的结构，并且所述杂芳基乙酰胺具有式6A的结构 其中Y是氢、卤素或C1-4烷基；X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2；和R1和R2独立地是氢或C1-5烷基。
9.根据权利要求7的方法，其中对于反应混合物中存在的每摩尔水使用多于1.0当量的除水剂，以使得在反应混合物与氢源接触时具有过量的除水剂。
10.根据权利要求9的方法，其中所述溶剂体系包含羧酸，和所述除水剂含有相应的羧酸酐。
11.根据权利要求10的方法，其中所述杂芳基α-羟基乙酰胺为α-羟基唑吡坦，并且所述杂芳基乙酰胺为唑吡坦。
12.根据权利要求11的方法，其中所述强酸为硫酸，所述卤化物为溴化物离子，并且所述催化剂为披钯碳。
13.由杂芳基α-羟基乙酰胺制备杂芳基乙酰胺的方法，该方法包括在氢气存在下，在包含溶剂体系、杂芳基α-羟基乙酰胺、至少一种强酸、卤化物和披钯碳催化剂的反应混合物中，将杂芳基α-羟基乙酰胺直接氢化，其中反应混合物含有小于约2.5wt.％的水，杂芳基α-羟基乙酰胺对应于式1，并且杂芳基乙酰胺产物对应于式1A 其中Z是O、NR20或CR21；X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、-CF3和CH3SO2-；R1和R2独立地是氢或烃基；R10是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R10、与R10相连的碳原子、R20、和与R20相连的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-员杂环或碳环，或(ii)与A环稠合的包含R10、R11、以及与R10和R11相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；R11是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R10、R11、以及与R10和R11相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环，或(ii)与A环稠合的包含R11、R12、以及与R11和R12相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；如果存在的话，R12是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元，其中所述稠环是(i)与A环稠合的包含R11、R12、以及与R11和R12相连的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-员芳族碳环；R20是C1-5烷基或稠环的结构单元，其中所述稠环是与A环稠合的包含R10、与R10相连的碳原子、R20、以及与R20相连的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-员杂环或碳环；R21是氢、卤素或C1-4烷基；n是0或1；各个Y独立地是氢、卤素或C1-4烷基；和当Z是CR21时，A环是芳族环。
14.根据权利要求13的方法，其中所述杂芳基α-羟基乙酰胺具有式6的结构，并且杂芳基乙酰胺具有式6A的结构 其中，Y是氢、卤素或C1-4烷基；X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2；和R1和R2独立地是氢或C1-5烷基。
15.根据权利要求13的方法，进一步包含除水剂。
16.根据权利要求15的方法，其中杂芳基α-羟基乙酰胺为α-羟基唑吡坦，并且杂芳基乙酰胺为唑吡坦，强酸为硫酸，卤化物为溴化物离子，溶剂体系包含乙酸，并且除水剂为乙酸酐。
17.根据权利要求13的方法，其中在氢化反应开始时，反应混合物含有小于约1.0wt.％的水。
18.根据权利要求16的方法，其中在氢化反应开始时，反应混合物含有小于约0.1wt.％的水。
19.根据权利要求13的方法，其中在氢化反应过程中，反应混合物含有小于约1.0wt.％。
20.根据权利要求16的方法，其中在氢化反应过程中，反应混合物含有小于约0.1wt.％。
全文摘要
本发明提供了由杂芳基α－羟基乙酰胺制备杂芳基乙酰胺的改进的方法。该方法包括在强酸、卤化物和催化剂存在下，将杂芳基α－羟基乙酰胺直接氢化，其中在氢解反应的开始，起始的杂芳基α－羟基乙酰胺与水的摩尔比为至少约2∶1。在一个实施方案中，杂芳基乙酰胺为唑吡坦，并且杂芳基α－羟基乙酰胺为α－羟基唑吡坦。
文档编号C07D471/04GK1972939SQ200580020732
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月3日 优先权日2004年6月22日
发明者埃莎·T·贾维, 道格拉斯·C·米勒, 弗兰克·W·莫泽, 罗伯特·E·哈尔瓦克斯 申请人:马林克罗特公司