专利名称：生产(r)－3－羟基－3－(2－苯基乙基)己酸及其中间体的方法
技术领域：
本发明涉及一种抗HIV(爱滋病毒)试剂的有用的合成中间体的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸及其中间体的生产方法。
背景技术：
已知由下列式子(I)表示的PNU-140690作为近年来正开发的抗HIV试剂是有用的。就PNU-140690的有用合成中间体而言，下列式子(II)表示的3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸是已知的。
该3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸具有一个不对称碳原子和包括(R)异构体和(S)异构体，根据传统方法仅合成外消旋化合物(外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸)。在这些中，下列式子(III)[(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸]的(R)异构体优选用作上述合成中间体。
就从上述外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸中旋光拆分(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的方法来说，使用(-)-降麻黄碱[(1S，2S)-降麻黄碱]的方法已被常常报道(J.Org.Chem.，Vol.63，No.21，1998，7348-7356)。但是根据该方法，在和(-)-降麻黄碱(92％e.e.)的盐的两次重结晶之后才得到光学纯度不低于98％e.e.的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸，它在工业上是无效率的。另外，例如该的方法具有在整个反应体系的高光学纯的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的产率问题，换句话说，相对于外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的高光学纯的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的总产率(此后有时简称为“总产率”)是低的(约27％)。在上述报道中，描述了甚至使用一般使用的胺例如苯基甘氨醇(phenylglycinol)、麻黄碱、金雀花碱和α-甲基苄胺不产生有效的旋光拆分，需要一种能以较高总产率高效地提供高光学纯的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的方法。
同时，就上述3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的中间体而言，已知下列式子(IV)的外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯。
就生产这样的外消旋的3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的方法来说，包括将乙酸乙酯的锂盐加入到四氢呋喃(THF)中的1-苯基-3-己酮的方法是已知的。但是对于乙酸乙酯的锂盐的制备，用强碱例如二烷基酰胺化锂等从乙酸乙酯中去除质子是必需的，一般由约-78℃的超低温度下反应进行(WO99/12919，Kristina S Fors等，J.Org.Chem.1998，63，7348-7356)。在这样超低温度下的反应包括许多工业上不利的方面，例如它需要一个专门的冷却单元和操作被复杂化等。
就在不需要专门的冷却单元的温度范围内生产外消旋的3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的方法来说，考虑使用Reformatskii反应。Reformatskii反应是通常知道的在锌的存在下由α-卤代酯和羰基化合物例如醛、酮等缩合生产β-氧代酸酯的反应。为了使该Reformatskii反应顺利进行，上述锌需要具有高的活性(反应性)。就生产活性锌的方法而言，下列传统方法(1)-(5)是已知的。由这些方法得到的任何活性锌具有下列所示的问题。该方法对用于上述Reformatskii反应是不实际的，不可能以足够的产率得到外消旋的3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯。
(1)用钾、镁、锂等还原锌盐例如氯化锌等制备金属锌的方法。
该方法具有安全的问题，因为使用了水抑制金属等。
(2)用盐酸活化金属锌的方法。
根据该方法，应用到作为水抑制反应的Reformatskii反应需要锌的活化、酸的完全除去和干燥，制备复杂化和不实用。
(3)由在乙酸中用铜盐或银盐处理金属锌产生铜或银的合金来活化锌的方法。
因为在乙酸中制备合金，乙酸需要用水冲洗完全除去，只有在水冲洗干燥之后它才能用于作为水抑制反应的Reformatskii反应，制备复杂化和不实用。
(4)用超声波活化锌的方法。
在该方法中，用于活化锌生产的每一个设备都需要一个充分强的超声振荡器。因此该方法是完全不实用的。
(5)由在醚中用氯代三甲基硅烷搅拌锌来活化锌的方法。
该方法缺陷在于使用高易燃溶剂例如醚以及得到的锌的活性不总是充分地高。
在使用上述活化锌的反应中，产生包含锌的废弃物，需要专门的废弃物处理避免环境污染。
在上述反应中使用了溴乙酸酯。溴乙酸酯价格昂贵，表现出强的扯裂性能，使用它的反应具有安全和健康问题。
本发明解决了上述问题和旨在提供一种能从外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸中相当高总产率地有效地生产可作为医药试剂的起始材料使用的高光学纯度的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的生产方法。
另外本发明的另一个目的是提供一种使用普通生产设备，以比传统方法更低的成本、安全地生产3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯的方法。
就试图解决上述问题的详尽研究的结果来说，本发明人完成了本发明。本发明提供如下。
发明内容
一种(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的生产方法，包括使用式子(VIII)的光学活性胺旋光拆分外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸 其中R2是3，4-二甲氧基苯基或2-氯苯基(此后也称为“光学活性胺(VIII)”)。
上述[1]的生产方法，其中(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸与光学活性胺(VIII)的盐在选自乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、甲基异丁基酮(MIBK)、丙酮、甲乙酮、二异丙基醚、二甲氧基乙烷和THF中的一种或多种溶剂中结晶，其中溶剂任选地进一步包含水。
上述[1]的生产方法，其中光学活性胺(VIII)由缩合(R)-1-苯基乙胺和其中R2为如上定义的式子R2-CHO(VIII-i)的化合物并还原合成的化合物得到。
上述[1]的生产方法，包括在旋光拆分后回收光学活性胺(VIII)。
一种(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的生产方法，包括水解外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯以生产外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸，用选自乙酸乙酯、甲基异丁基酮(MIBK)、甲乙酮、二异丙基醚和THF中的一种或多种溶剂萃取该化合物，和使用萃取溶剂的一部分或全部剩余物作为旋光拆分溶剂结晶(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸和光学活性胺(VIII)的盐，从而旋光拆分该化合物。
上述[5]的生产方法，其中光学活性胺(VIII)由缩合(R)-1-苯基乙胺和其中R2为如上定义的式子R2-CHO(VIII-i)的化合物并还原合成的化合物得到。
上述[5]的生产方法，包括在旋光拆分后回收光学活性胺(VIII)。
一种(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的生产方法，包括使镁、卤乙酸酯和1-苯基-3-己酮反应以生产外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯，水解该化合物以生产外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸，和使用光学活性胺(VIII)旋光拆分该化合物。
上述[8]的生产方法，其中卤乙酸酯为氯乙酸酯。
上述[8]的生产方法，其中(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸与光学活性胺(VIII)的盐在选自乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、甲基异丁基酮(MIBK)、丙酮、甲乙酮、二异丙基醚、二甲氧基乙烷和THF中的一种或多种溶剂中结晶，其中溶剂任选地进一步包含水。
上述[8]的生产方法，其中在生产外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸之后，将得到的化合物用选自乙酸乙酯、甲基异丁基酮(MIBK)、甲乙酮、二异丙基醚和THF中的一种或多种溶剂萃取，和，任选地，使用萃取溶剂的一部分或全部剩余物作为旋光拆分溶剂来结晶光学活性胺(VIII)与(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的盐从而进行旋光拆分。
上述[8]的生产方法，其中光学活性胺(VIII)由缩合(R)-1-苯基乙胺和其中R2为如上定义的式子R2-CHO(VIII-i)的化合物和还原合成的化合物得到。
上述[8]的生产方法，包括在旋光拆分后回收光学活性胺(VIII)。
上述[8]的生产方法，其中镁被活化。
上述[14]的生产方法，其中镁用氯代硅烷和卤代烃活化。
上述[15]的生产方法，其中氯代硅烷选自由氯代三甲基硅烷、二氯代二甲基硅烷、甲基三氯硅烷和四氯化硅组成的组中。
上述[15]的生产方法，其中卤代烃选自由烯丙基溴、碘甲烷、碘乙烷、苯甲基溴、1，2-二碘乙烷和1，2-二溴乙烷组成的组中。
上述[8]的生产方法，其中通过在碱存在下缩合苯甲醛和2-戊酮生产丙基苯乙烯基酮，并还原所得到的丙基苯乙烯基酮得到1-苯基-3-己酮。
一种外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯的生产方法，包括使镁、卤乙酸酯和1-苯基-3-己酮反应。
上述[19]的生产方法，其中卤乙酸酯为氯乙酸酯。
上述[19]的生产方法，其中镁被活化。
上述[21]的生产方法，其中镁用氯代硅烷和卤代烃活化。
上述[22]的生产方法，其中氯代硅烷选自由氯代三甲基硅烷、二氯代二甲基硅烷、甲基三氯代硅烷和四氯化硅组成的组中。
上述[22]的生产方法，其中卤代烃选自由烯丙基溴、碘甲烷、碘乙烷、苯甲基溴、1，2-二碘乙烷和1，2-二溴乙烷组成的组中。
上述[19]的生产方法，其中1-苯基-3-己酮由如下方式得到在碱存在下缩合苯甲醛和2-戊酮以产生丙基苯乙烯基酮并还原所得到的丙基苯乙烯基酮。
具体实施例方式
本发明的生产方法包括，如下列反应示意
图1中表示的，下列步骤的一部分或全部。
(a)通过使式子(V)的1-苯基-3-己酮(此后也称为“酮(V)”)、式子(VI)的卤乙酸酯(此后也称为“酯(VI)”)和镁反应从而生产式子(VII)的外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯(此后也称为“外消旋羧酸酯(VII)”)的步骤；(b)通过水解外消旋羧酸酯(VII)生产式子(II)的外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(此后也称为“外消旋羧酸(II)”)的步骤；和(c)通过使用光学活性胺(VIII)旋光拆分外消旋羧酸(II)生产式子(III)的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(此后也称为“(R)-羧酸(III)”)的步骤。
其中R1没有特别的限制，只要它不影响反应，X是卤原子，R2是3，4-二甲氧基苯基或2-氯苯基。
下面解释每个步骤。
1.外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯的生产步骤[步骤(a)]该步骤(a)包括，如上述示意图1所示，使1-苯基-3-己酮[酮(V)]、卤乙酸酯[酯(VI)]和镁反应来生产外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯[外消旋羧酸酯(VII)]。
该反应通过，例如向事先加到溶剂中的镁中同时加入酮(V)和酯(VI)，或向事先加到溶剂中的酮(V)和镁的混合物中加入酯(VI)实现。
在上述反应中，使用的镁的量优选为1-5摩尔每1摩尔酮(V)，但是从经济方面，更优选1.1-2.0摩尔。在上述反应中，当使用的镁的量低于1摩尔每1摩尔酮(V)时，酮(V)部分地未反应，因此可能降低反应效率。并且在上述反应中，以高于5摩尔每1摩尔酮(V)的比例使用镁在经济上是无用的，因为与反应无关的镁的量变大。
在上述反应中，使用的酯(VI)的量优选为1-3摩尔每1摩尔酮(V)，但是从经济方面，更优选1-2摩尔。在上述反应中，当使用的酯(VI)的量低于1摩尔每1摩尔酮(V)时，酮(V)部分地没有反应，因此可能降低反应效率。并且在上述反应中，使用的酯(VI)的量超过3摩尔每1摩尔酮(V)时，它在经济上是无用的，因为与反应无关的酯(VI)的量变大，并且留在所得产品中的酯可能使产品的纯化变得困难。
用于上述步骤(a)的酯(VI)没有特别的限定，只要X是卤原子和R1不影响反应。式子(VI)中的X以氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等为例子，优选为氯原子。就式子(VI)的R1而言，具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基基团(例如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等)可以作为例子，优选具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基基团(例如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。
就优选的酯(VI)而言，提出氯乙酸酯，其中式子(VI)的X为氯原子，更优选氯乙酸烷基酯，其中X为氯原子，和R1是具有1-6、优选1-4个碳原子的直链或支链的烷基基团。其具体例子包括氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、氯乙酸正丁酯、氯乙酸叔丁酯等。在这些中，氯乙酸乙酯或氯乙酸叔丁酯的使用是优选的，因为它容易得到。
上述反应一般在15-100℃，优选20-70℃的温度范围内进行。当反应温度低于15℃时，反应可能进行缓慢或根本不进行。当反应温度超过100℃时，起始材料酮(V)可能在反应混合物或合成产品中分解，外消旋羧酸酯(VII)可能分解，这样降低了反应的产率。
一般在30分钟至20小时内将酯(VI)加入到酮(V)和镁的混合物中或将酮(V)和酯(VI)同时加入到镁中进行上述反应。
用于上述反应的溶剂可以是任意的，只要它不阻止反应，可优选使用醚例如THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等，和醚与任意选自芳香烃例如苯、甲苯、二甲苯等、脂肪烃例如庚烷、己烷、辛烷等的溶剂的混合溶剂。当使用混合溶剂时，典型的通常知道的混合比可用于混合。
为了顺利进行反应和改进反应的生产率，使用的溶剂的量一般为100ml-2000ml，优选150-1500ml每1摩尔酮(V)。
通过上述步骤(a)，外消旋羧酸酯(VII)能以低于传统方式的成本安全地生产。
也就是说，因为上述步骤(a)不同于使用二烷基酰胺化锂的传统方法，不需要在超低温度(约-78℃)附近下反应，生产不需要专门的冷却单元可以有效地进行。另外，因为不使用昂贵的二烷基酰胺化锂，能以较低的成本生产外消旋羧酸酯(VII)。并且根据上述步骤(a)，不使用高易燃溶剂，不象使用活化锌和溴乙酸乙酯的方法，因此该方法是安全的，能方便地生产外消旋羧酸酯(VII)，没有废弃物处理。和前述活化锌的制备相比，镁的制备是容易的，生产操作是高效的。并且在上述步骤(a)中，可使用除昂贵的高撕裂溴乙酸酯外的卤乙酸酯(例如氯乙酸酯)，这样外消旋羧酸酯(VII)能低成本地生产，没有任何安全或卫生问题。
在上述步骤(a)中，使用的镁优选被活化。在上述步骤(a)中，镁无论是否活化都能产生上述效果，但是使用活化的镁使生产外消旋羧酸酯(VII)的反应更顺利和完全。
就这里使用的而言，“镁的活化”意思是除去镁表面的阻止反应的物质(在许多情况下它是一层氧化镁膜)以提高反应性。就活化镁的方法而言，例如可以提出(1)由氯代三甲基硅烷和氯化锌的组合的活化，(2)由氯代三甲基硅烷单独地活化，(3)由碘单独地活化，(4)由碘和溴化乙酸乙酯的组合的活化，(5)由氯代硅烷和卤代烃的组合物的组合的活化等(此后用于上述(1)的方法的“氯代三甲基硅烷和氯化锌”，用于上述(2)的方法的“氯代三甲基硅烷”，用于上述(3)的方法的“碘”，用于上述(4)的方法的“碘和溴化乙酸乙酯”和用于上述(5)的方法的“氯代硅烷和卤代烃”也共同地称为“活化剂”)。在这些中，上述(2)的由氯代三甲基硅烷单独的活化方法是更优选的，因为活化是容易的和不使用难以处理的起始材料。另外上述(5)的由氯代硅烷和卤代烃的活化方法是更优选的，因为镁比单独使用的碘、碘甲烷、氯代三甲基硅烷等更有效地活化。
对于上述步骤(a)中镁的活化，在上述反应中活化剂仅仅需要在溶剂中的镁、酮(V)和酯(VI)的反应开始之前立刻或同时加入。
具体地，将活化剂加入到事先加到溶剂中的镁中，或将酮(V)、酯(VI)和活化剂的混合物加入到，或将酮(V)和酯(VI)的混合物和活化剂分别地加入到，事先加到溶剂中的镁中。备选地，将酯(VI)和活化剂的混合物加入到或将酯(VI)和活化剂分别地加入到事先加到溶剂中的酮(V)和镁的混合物中。当上述活化剂单独地加入时，优选在即将加入酮(V)和酯(VI)的混合物时或即将加入酯(VI)时加入，或者同时加入(更优选以细物流同时加入)。为了加入上述活化剂，事先加入一部分酮(V)和酯(VI)，加入活化剂并搅拌适当的时间(或搅拌和合适的温度升高)，之后加入剩余的酮(V)和酯(VI)。当活化剂单独加入时，根据其种类，活化剂可以事先制备成含有活化剂的溶液。在这种情况下，用于它的溶剂优选为上述用于反应的溶剂。
下面具体地解释上述步骤(a)中的活化镁的每个方法。
(1)由氯代三甲基硅烷和氯化锌组合地活化当通过组合氯代三甲基硅烷和氯化锌来活化镁时，使用的氯代三甲基硅烷的量优选为0.005-0.1摩尔，更优选0.01-0.1摩尔每1摩尔镁。当使用的氯代三甲基硅烷的量低于0.005摩尔每1摩尔镁时，镁不能充分地被活化，目标反应不能顺利地开始。当使用的氯代三甲基硅烷的量超过0.1摩尔每1摩尔镁时，镁可能和氯代三甲基硅烷反应被消耗，这样可能需要过量的镁完成反应，这在经济上是不利的。
使用的氯化锌的量优选0.01-0.1摩尔，更优选0.01-0.07摩尔每1摩尔镁。当使用的氯化锌的量低于0.01摩尔每1摩尔镁时，镁不能充分地被活化，目标反应不能顺利地开始。当使用的氯化锌的量超过0.1摩尔每1摩尔镁时，镁可能和氯化锌反应被消耗，这样可能需要过量的镁完成反应，在经济上是不利的。
在上述步骤(a)中生产外消旋羧酸酯(VII)的方法中，当通过组合氯代三甲基硅烷和氯化锌来活化镁时，上述反应条件的温度从前述范围中特别地优选在25-70℃范围内，时间从前述范围中特别地优选2-10小时。
当如上述通过组合使用氯代三甲基硅烷和氯化锌来活化镁时，和由不同方法活化镁相比，该活化特别有效地进行。这是有利的，因为目的反应能在较低温度下开始。
(2)单独由氯代三甲基硅烷的活化在上述步骤(a)中，镁可以单独地使用氯代三甲基硅烷进行活化。使用的氯代三甲基硅烷的量优选为0.005-0.6摩尔，更优选为0.01-0.3摩尔每1摩尔镁。当使用的氯代三甲基硅烷的量低于0.005摩尔每1摩尔镁时，镁不能充分地被活化，目标反应不能顺利地开始。当使用的氯代三甲基硅烷的量超过0.6摩尔每1摩尔镁时，镁可能和氯代三甲基硅烷反应被消耗，这样可能需要过量的镁完成反应，这在经济上是不利的。
在上述步骤(a)中生产外消旋羧酸酯(VII)的方法中，当镁单独地由氯代三甲基硅烷活化时，上述反应条件的温度从前述范围中特别地优选在20-60℃范围内，时间从前述范围中特别地优选2-10小时。
当如上述单独地使用氯代三甲基硅烷活化镁时，和由不同方法活化镁相比，该活化特别有效地进行。这是有利的，因为目的反应能在较低温度下开始，不需要使用对环境造成问题的元素。
(3)单独由碘活化在上述步骤(a)中，可以单独使用碘作为活化剂活化镁。使用的碘的量优选为0.0001-0.01摩尔和更优选为0.0003-0.002摩尔每1摩尔镁。当使用的碘的量低于0.0001摩尔每1摩尔镁时，镁不能充分地被活化，目标反应不能顺利地开始。当使用的碘的量超过0.01摩尔每1摩尔镁时，镁可能和碘反应被消耗，这样可能需要过量的镁完成反应，这在经济上是不利的。
在上述步骤(a)中生产外消旋羧酸酯(VII)的方法中，当镁单独地由碘活化时，上述反应条件的温度从前述范围中特别地优选在25-65℃范围内，时间从前述范围中特别地优选2-10小时。
通过如上所述单独使用碘活化镁，特别地当镁被活化时反应溶液的褐色消失，当和用其他方法活化镁的情况相比，该方法有利于活化的确以。
(4)由碘和溴化乙酸乙酯组合地活化在上述步骤(a)中，除了上述碘外还可以使用溴乙酸乙酯来活化镁。当组合使用碘和溴乙酸乙酯来活化镁时，由于和上述(3)给出的相同原因，使用的碘的量优选为0.0001-0.01摩尔，更优选0.0003-0.002摩尔每1摩尔镁。
使用的溴乙酸乙酯的量优选为0.001-0.01摩尔，更优选0.002-0.005摩尔每1摩尔镁。当使用的溴乙酸乙酯的量低于0.001摩尔每1摩尔镁时，镁不能充分地被活化，目标反应不能顺利地开始。当使用的溴乙酸乙酯的量超过0.01摩尔每1摩尔镁时，镁可能和溴化乙酸乙酯反应被消耗，这样可能需要过量的镁完成反应，这在经济上是不利的。
在上述步骤(a)中生产外消旋羧酸酯(VII)的方法中，当镁通过组合使用碘和溴乙酸乙酯进行活化时，上述反应条件的温度从前述范围中特别地优选在35-70℃范围内，时间从前述范围中特别地优选2-10小时。在这种情况中，可以首先加入碘，然后加入溴乙酸乙酯。
在如上所述组合使用碘和溴乙酸乙酯来活化镁时，特别地随着镁的活化进行，反应混合物变成绿色，当和用其他方法活化镁的情况相比，该方法有利于确认活化。
(5)由氯代硅烷和卤代烃组合地活化由氯代硅烷和卤代烃的组合使用来活化镁以生产外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯的方法可以应用到其它的3-羟基羧酸酯的生产中。下面解释该方法，包括其它的3-羟基羧酸酯的生产方法。
如下面的示意图所示，该方法是包括使式子(i)的羰基化合物(此后也称为“羰基化合物(i)”)、上述酯(VI)和由氯代硅烷和卤代烃活化的镁反应以生产式子(ii)的3-羟基羧酸酯(ii)(此后也称为“酯(ii)”)，例如上述外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯[外消旋羧酸酯(VII)]的生产方法。
其中R1a和R2a没有特别的限制，只要它们不表现出对反应的影响，R1和X如上定义。
用于该生产方法的羰基化合物(i)没有任何限制，只要它是能和酯(VI)反应产生酯(ii)的醛或酮。例如可以提及式子(i)的醛或酮，其中R1a是任选地具有取代基的低级烷基基团、任选地具有取代基的芳基基团、任选地具有取代基的芳烷基基团等，R2a是氢原子、任选地具有取代基的低级烷基基团、任选地具有取代基的芳基基团、任选地具有取代基的芳烷基基团。具体的例子包括乙醛、苯甲醛、丙酮、甲乙酮、苯乙酮、苯甲酮、1-苯基-3-己酮[上述酮(V)]等，优选1-苯基-3-己酮[上述的酮(V)]，因为它是可用于抗HIV试剂的PNU-140690的合成中间体。
就对上述R1a和R2a的“任选地具有取代基的低级烷基基团”的“低级烷基基团”而言，可以是具有1-10，优选2-7个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基等。
对上述R1a和R2a的“任选地具有取代基的芳基基团”的“芳基基团”，例如可以为苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基等，优选苯基、1-萘基、2-萘基等。
对上述R1a和R2a的“任选地具有取代基的芳烷基基团”的“芳烷基基团”，例如，可以为如下的芳烷基基团，其中芳基部分和上述“芳基基团”相同，烷基部分具有1-10，优选2-5个碳原子。其例子包括苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基等，优选2-苯乙基等。
对上述R1a和R2a的“任选地具有取代基的低级烷基基团”、“任选地具有取代基的芳基基团”和“任选地具有取代基的芳烷基基团”的“取代基”没有特别的限制，只要它不阻止反应，举例有低级烷基基团(例如上述的、不能是用于“任选地具有取代基的低级烷基基团”的取代基的那些)、卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、低级烷氧基基团、芳氧基基团、芳烷氧基基团、二烷基氨基基团等。取代基的数目不特别地限定，优选1-3个，其中取代基可以是相同的或不同的。
就上述取代基的“低级烷氧基基团”而言，可以提出具有1-10个碳原子的线性或支链烷氧基基团，举例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
就上述取代基的“芳氧基基团”而言，可以提出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、1-蒽氧基、2-蒽氧基、9-蒽氧基等。
就上述取代基的“芳烷氧基基团”而言，可以提出苯甲氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基、3-苯基丙氧基等。
就上述取代基的“二烷基氨基基团”而言，可以提出具有1-6个碳原子的线性或支链烷基部分的二烷基氨基基团，其中烷基部分是相同的或不同的。其例子包括二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
用于上述方法的“氯代硅烷”没有特别的限定，只要它们能活化镁。其例子包括式子(iii)的氯代硅烷R3anSiCl(4-n)(iii)其中R3a是低级烷基基团或芳基基团，n是0-3的整数。就R3a的“低级烷基基团”和“芳基基团”而言，可以提出作为上述R1a和R2a的“低级烷基基团”和“芳基基团”的例子的那些。
氯代硅烷具体举例有氯代三甲基硅烷、二氯代二甲基硅烷、甲基三氯代硅烷、四氯化硅等。
用于上述方法的“卤代烃”没有任何特别的限定，只要它们能活化镁。其例子包括其中1或2个任选的氢原子被卤原子取代的烃。“卤原子”意思是氯原子、溴原子、碘原子等，“烃”意思是具有1-10，优选1-7个碳原子和任选具有取代基的直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃等。取代基的例子包括芳基基团(例如苯基团、1-萘基、2-萘基等)等。
就氯代烃而言，具体地提出烯丙基溴、碘代甲烷、碘代乙烷、苯甲基溴、1，2-二碘乙烷、1，2-二溴乙烷等，优选烯丙基溴、碘代甲烷和1，2-二溴乙烷。
通过将羰基化合物(i)和酯(VI)同时加入到事先加入到溶剂中的镁中，或通过将酯(VI)加入到事先加入到溶剂中的羰基化合物(i)和镁的混合物中实现上述方法。
在上述方法中，加入氯代硅烷和卤代烃以活化镁。如这里使用的，“活性镁”意思是除去镁表面的阻止反应的物质(在许多情况下它是一层氧化镁膜)以提高反应性。
可以在马上就要开始反应时，或随着反应进行，或既在马上就要开始反应时又随着反应进行，由氯代硅烷和卤代烃对镁进行活化。具体地，将氯代硅烷和卤代烃加入到事先加入到溶剂中的镁中；将羰基化合物(i)、酯(VI)、氯代硅烷和卤代烃的混合物加入到事先加入到溶剂中的镁中；将羰基化合物(i)和酯(VI)的混合物和氯代硅烷和卤代烃的混合物分别地加入到事先加入到溶剂中的镁中；卤代烃加入到事先加入到溶剂中的镁中，然后加入羰基化合物(i)、酯(VI)和氯代硅烷的混合物；卤代烃加入到事先加入到溶剂中的镁中，然后分别地加入羰基化合物(i)和酯(VI)的混合物和氯代硅烷；卤代烃加入到事先加入到溶剂中的镁中，然后加入羰基化合物(i)、酯(VI)、氯代硅烷和卤代烃的混合物；卤代烃加入到事先加入到溶剂中的镁中，然后分别地加入羰基化合物(i)和酯(VI)的混合物以及氯代硅烷和卤代烃的混合物；酯(VI)、氯代硅烷和卤代烃的混合物加入到事先加入到溶剂中的羰基化合物(i)和镁的混合物中；将酯(VI)、以及氯代硅烷和卤代烃的混合物分别地加入到事先加入到溶剂中的羰基化合物(i)和镁的混合物中；卤代烃加入到事先加入到溶剂中的羰基化合物(i)和镁的混合物中，然后加入酯(VI)、氯代硅烷和卤代烃的混合物；卤代烃加入到事先加入到溶剂中的羰基化合物(i)和镁的混合物中，然后分别地加入酯(VI)、以及氯代硅烷和卤代烃的混合物等，但是活化不局限于这些。当单独地加入氯代硅烷或卤代烃时，它们优选在即将加入羰基化合物(i)和酯(VI)的混合物时或在即将加入酯(VI)时加入，或它们同时加入(更优选以细物流同时加入)。对于上述氯代硅烷或卤代烃的加入方式，加入羰基化合物(i)和酯(VI)的一部分，加入氯代硅烷或卤代烃并搅拌一个合适的时间(或搅拌并且温度适当升高)，然后加入剩余的羰基化合物(i)和酯(VI)。当单独地加入氯代硅烷或卤代烃时，氯代硅烷或卤代烃可以事先制备成含氯代硅烷或卤代烃的溶剂。
在上述反应中，使用的镁的量优选为0.5-5摩尔每1摩尔羰基化合物(i)，但是从经济方面它优选为0.9-2摩尔。在上述反应中，当使用的镁的量低于0.5摩尔每1摩尔羰基化合物(i)时，反应的效率可能明显地不利地降低，因为羰基化合物(i)仍有部分未反应。并且在上述反应中，以超过5摩尔每1摩尔羰基化合物(i)的量使用镁在经济上是无用的，因为其中的大量镁并不参加反应。
在上述反应中，使用的酯(VI)的量优选为1-3摩尔每1摩尔羰基化合物(i)，从经济方面更优选1-2摩尔。在上述反应中，当使用的酯(VI)的量低于1摩尔每1摩尔羰基化合物(i)，反应的效率可能明显地降低，因为羰基化合物(i)仍有部分未反应。并且在上述反应中，以超过3摩尔每1摩尔羰基化合物(i)的量使用酯(VI)是非常不经济的，并且使产品的纯化变困难，因为其中使用的大量酯并不和羰基化合物(i)反应。
在上述反应中，使用的氯代硅烷的量优选为0.005-0.6摩尔，更优选0.01-0.3摩尔每1摩尔镁。当使用的氯代硅烷的量低于0.005摩尔每1摩尔镁时，镁不能充分地活化，目的反应不能顺利地开始。当使用的氯代硅烷的量超过0.6摩尔每1摩尔镁时，镁通过和氯代硅烷的反应而消耗，由此可能需要过量的镁来完成反应，这在经济上是不利的。
在上述反应中，使用的卤代烃的量优选为0.001-0.6摩尔，更优选0.005-0.3摩尔每1摩尔镁。当使用的卤代烃的量低于0.001摩尔每1摩尔镁时，镁不能充分地活化，目的反应不能顺利地开始。当使用的卤代烃的量超过0.6摩尔每1摩尔镁时，镁通过和卤代烃的反应而消耗，由此可能需要过量的镁以完成反应，这在经济上是不利的，产率可能由于副反应而下降。
上述反应一般在15-100℃的温度范围内进行，优选20-70℃。这是因为，当反应温度低于15℃时，反应进行缓慢，或反应根本不进行，当反应温度超过100℃时，起始材料羰基化合物(i)可能在反应混合物中分解，或反应产品酯(ii)分解从而可能降低反应产率。上述反应一般进行30分钟至20小时。
用于上述反应的溶剂可以是任意的，只要它不阻止反应，优选使用醚例如THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等或这样的醚和选自芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)与脂肪烃(例如庚烷、己烷、辛烷等)的任意物质的混合溶剂。当使用混合溶剂时，它们可以以通常知道的任意比例混合。
使用的溶剂的总量一般为100-2000mL每1摩尔羰基化合物(i)，为了顺利反应和提高反应生产率，它优选为150-1500mL。
在上述方法中，通过使用1-苯基-3-己酮[酮(V)]作为羰基化合物(i)和设定与所述方法的条件相同的各种反应条件，得到外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯[外消旋羧酸酯(VII)]。
在上述步骤(a)得到的外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯[外消旋羧酸酯(VII)]可以用传统方法离析和纯化。例如将反应混合物倒入酸性水中，在分层后，洗涤和过滤有机层。得到的过滤物洗涤，干燥和在减压下浓缩以离析外消旋羧酸酯(VII)。在离析后，例如可以进行硅胶柱色谱纯化。另外，外消旋羧酸酯(VII)可以不经纯化地进行下面提及的步骤(b)。
用于上述步骤(a)的酯(VI)可以通过各种传统方法得到，或从市场购得。
用于上述步骤(a)的酮(V)可以根据美国公开第2002/0013501A中描述的方法或包括用次氯酸盐氧化1-苯基-3-己醇的方法(JP-A-2002-265409)生产，或从市场购得。但是优选由本发明人提出的下列方法得到。
1-苯基-3-己酮(V)的生产方法如下列反应示意图所示在碱的存在下缩合式子(V-i)的苯甲醛和式子(V-ii)的2-戊酮产生式子(V-iii)的丙基苯乙烯基酮，然后还原得到的丙基苯乙烯基酮(V-iii)，从而得到1-苯基-3-己酮[酮(V)]。
下面解释每一个步骤。
步骤V-1该步骤是为了用2-戊酮(V-ii)缩合苯甲醛(V-i)得到丙基苯乙烯基酮(V-iii)。
在该缩合反应中，从反应时间方面考虑，2-戊酮(V-ii)优选一般以1.1-5.0摩尔的比例使用，但是优选以2.0-3.5摩尔，相对于1摩尔苯甲醛(V-i)的比例使用。
用于该反应的溶剂没有任何特别限定，只要它不阻止反应。一般地使用溶剂例如水、伯或仲醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、叔醇(例如叔丁醇、叔戊醇等)、芳香化合物(例如甲苯、氯苯等)、醚(例如THF、二氧杂环己烷等)、起始材料2-戊酮等或使用其混合溶剂。相对于1摩尔苯甲醛(V-i)，该溶剂一般优选以50-500mL的量使用。从经济方面和反应的顺利性角度考虑，为150-400mL。如果是混合溶剂，它们以通常知道的一般比例混合以使总量落在上述范围内。
上述反应在碱的存在下进行。碱的例子包括碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等)、胺(三乙基胺等)等。在这些中，碱金属氢氧化物是优选的。特别地，从水中的溶解性方面考虑，氢氧化钠和氢氧化钾是优选的。另外，使用的碱的量一般为0.1-1.0摩尔每1摩尔苯甲醛(V-i)。从经济方面和反应的顺利进行角度考虑，优选为0.2-0.5摩尔。
上述反应步骤一般在40-100℃的温度范围内进行。为了在抑制副反应的同时保证足够的反应速率，优选在55-75℃的温度范围内反应。该反应一般在约30分钟至24小时的反应时间内进行。
步骤V-2通过还原上述步骤V-1中得到的丙基苯乙烯基酮(V-iii)，可生产1-苯基-3-己酮(V)。
该反应一般进行如下，向溶剂例如不阻止反应的水、伯或仲醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、叔醇(例如叔丁醇、叔戊醇等)、芳香化合物(例如甲苯、一氯代苯等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、醚(例如THF、二氧杂环己烷等)、酮(例如丙酮、甲乙酮)、腈(例如乙腈、丙腈)等或它们的混合溶剂，优选乙酸乙酯、THF、丙酮或它们的混合溶剂中加入还原催化剂，用氢气反应丙基苯乙烯基酮(V-iii)。使用上述步骤V-1之后的反应混合物也可能用作该还原反应的反应溶剂。
用于该反应的还原催化剂举例有钯-碳、钯、氢氧化钯、氧化铂、铂、铂-碳、氧化钌、钌、钌-碳等。在这些中，钯-碳和氧化铂是优选的，钯-碳是特别优选的。使用的还原催化剂的量一般为2-20g，优选4-10g每1摩尔丙基苯乙烯基酮(V-iii)。当使用的还原催化剂的量低于2g每1摩尔丙基苯乙烯基酮(V-iii)时，反应趋于变得不利的缓慢，当它超过20g时，相应于使用量的效果不能得到，这在经济上是不利的。
在该步骤中使用的氢气的量不特别地限定，只要它能还原丙基苯乙烯基酮(V-iii)，反应压力一般为50-1000kPa，优选70-200kPa，更优选为90-150kPa。
在该步骤中，可以加入碱例如三乙基胺、苏打灰等以抑制副反应例如产品丙基苯乙烯基酮(V-iii)的过还原等。
如上得到的1-苯基-3-己酮(V)[酮(V)]可以用传统方法离析。例如，过滤除去还原催化剂，在减压下浓缩过滤物实现离析。在减压下蒸馏纯化离析的酮(V)等。另外，酮(V)可以不纯化地应用到上述步骤(a)。
和US公开2002/0013501A中描述的方法和包括用次氯酸盐氧化1-苯基-3-己醇的方法(JP-A-2002-265409)相比，由上述反应得到上述步骤(a)中使用的酮(V)是有利的，因为不容易发生副反应。
2.生产外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的步骤[步骤(b)]该步骤是为了通过水解外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯[外消旋羧酸酯(VII)]生产3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸[外消旋羧酸酯(VII)]。尽管用于该步骤的外消旋羧酸酯(VII)不特别地限定，但是它优选由上述步骤(a)得到。
外消旋羧酸酯(VII)的水解可以根据传统方法进行。例如外消旋羧酸酯(VII)和碱金属化合物在溶剂中反应产生外消旋羧酸(II)的盐，然后根据需要用酸中和产生外消旋羧酸(II)。
用于步骤(b)的溶剂例如可以是甲醇、乙醇、水等；或它们的混合溶剂，优选水。
在步骤(b)中使用的溶剂的量一般为1-10L，优选1-5L每1kg外消旋羧酸酯(VII)。
在步骤(b)中使用的碱金属化合物举例有氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化钠。使用的碱金属化合物的量一般为1.0-10摩尔，优选1.5-2.5摩尔每1摩尔外消旋羧酸酯(VII)。当使用的碱金属化合物的量低于1.0摩尔每1摩尔外消旋羧酸酯(VII)时，反应不能完成，这是不利的。当它以超过10摩尔的量使用时，相应于使用量的效果不能达到，这在经济上是不利的。碱金属化合物可以以本身状态加入到反应体系中，但是以水溶液或醇溶液加入是优选的。用于溶解碱金属化合物的溶剂的量包括在待使用的上述溶剂的量中。
在步骤(b)中，用于中和的酸举例有盐酸、硫酸、磷酸等，其使用的量为使反应混合物的pH一般不高于7，优选不高于5的量。
在步骤(b)中，外消旋羧酸酯(VII)和碱金属化合物的反应依赖于碱金属化合物的种类和其使用量等。反应一般在15-100℃，优选30-60℃下进行，一般在30分钟至30小时，优选1.5-20小时内结束。
在步骤(b)中得到的外消旋羧酸(II)可以用传统方法离析和纯化。例如反应混合物用溶剂萃取，洗涤和过滤，得到的过滤物洗涤、干燥和在减压下浓缩以离析外消旋羧酸(II)。
在步骤(b)中得到的外消旋羧酸(II)优选不纯化地或以留下离析步骤中的萃取溶剂的一部分或全部的外消旋羧酸(II)的溶液用于下面提及的步骤(c)。也就是说，在步骤(b)中得到的外消旋羧酸(II)的萃取溶剂的溶液仅仅部分浓缩和在下列步骤(c)中使用，或没有浓缩地使用在(c)中。
在这种方式中，通过使用外消旋羧酸(II)作为溶液(所述溶液保留了下面提及的步骤(c)中的萃取溶剂的一部分或全部)省略浓缩步骤，这在经济上是有利的。另外，可避免浓缩的热处理，有利地避免因外消旋羧酸(II)热分解的较低产率。
就萃取溶剂而言，提出用于下面提及的步骤(c)中旋光拆分的那些，例如选自乙酸乙酯、MIBK、甲乙酮、二异丙基醚和THF等的一种或多种溶剂，优选MIBK。
3.生产(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的步骤[步骤(c)]生产(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸[(R)-羧酸(III)]的步骤特征在于使用有光学活性的式子(VIII)的光学活性胺作为从外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸[外消旋羧酸(II)]中旋光拆分(R)-羧酸(III)的试剂 其中R2是光学活性的3，4-二甲氧基苯基或2-氯苯基[光学活性胺(VIII)]。
具体地，该步骤特征在于使用下列式子(VIIIa)的(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺(此后也称为“二甲氧基形式(VIIIa)”) 或下列式子(VIIIb)的(R)N-(o-氯苯基)-α-苯基乙胺(此后也称为“氯形式(VIIIb))
作为旋光拆分的试剂。
在下列中，二甲氧基形式(VIIIa)和氯形式(VIIIb)可以一般地简单地称为“光学活性胺(VIII)”，没有特别的区别。
根据这样的步骤(c)，具有不低于97％e.e.的光学纯度的(R)-羧酸(III)由使用上述光学活性胺(VIII)作为旋光拆分试剂以不低于34％的总产率得到。特别地，当使用其中R1为3，4-二甲氧基苯基的二甲氧基形式(VIIIa)时，具有不低于99％e.e.的光学纯度的(R)-羧酸(III)以不低于34％的总产率得到。如上述，和使用(-)-降麻黄碱的(R)-羧酸(III)的传统旋光拆分相比，本发明的生产方法能以不低于约1.3倍的总产率提供具有相同水平或高水平的光学纯度的(R)-羧酸(III)的盐。和传统情况相比，这样的方法显著地改进了(R)-羧酸(III)的工业生产效率。
如这里使用的，“总产率”意思是整个反应体系的产率(目的高光学纯的(R)-羧酸(III)相对于外消旋羧酸(II)的产率)，如上述，从反应体系的单个反应的产率区分开(在下面，简单的参照“产率”意思是“在即将进行生产反应产品的反应时从起始材料实际生产的所得产品的量相对于所得产品的理论生产量的比”)。
如这里使用的，光学纯度是由下述的高性能液相色谱(HPLC)确定的值。
由该生产方法，外消旋羧酸(II)和上述光学活性胺(VIII)逐一地混合在溶剂中使其结晶(晶体沉淀)产生(R)-羧酸(III)和光学活性胺的盐。用于该步骤的外消旋羧酸(II)不特别地限定，但是由上述步骤(b)生产的是优选的。
外消旋羧酸(II)和光学活性胺(VIII)优选以1∶0.5-1∶1(摩尔比)，更优选1∶0.8-1∶1(摩尔比)混合以经济地得到较高的产率和较高的光学纯度。当使用的光学活性胺(VIII)的量低于0.5摩尔每1摩尔的外消旋羧酸(II)，光学纯度趋于增加时，但是产率趋于不利地下降。当使用的光学活性胺(VIII)的量超过1摩尔每1摩尔的外消旋羧酸(II)时，盐的过滤性能趋于降低。另外，产率和光学纯度未表现出任何特别的变化，在经济上是不利且无用的。
用于外消旋羧酸(II)和光学活性胺(VIII)的上述混合的溶剂举例有选自乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、MIBK、丙酮、甲乙酮、二异丙基醚、二甲氧基乙烷和THF的一种或多种溶剂。这些溶剂可以进一步包含水。从盐的产率和光学纯度和安全的方面，从上述中选择的选自乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、MIBK、二异丙基醚和THF的一种或多种溶剂是特别优选的。并且从上述步骤(b)中萃取溶剂的方面考虑，选自乙酸乙酯、MIBK、甲乙酮、二异丙基醚和THF的一种或多种溶剂，特别是MIBK，是特别优选的。使用进一步包含水的这些溶剂是优选的。
如上述，就用于外消旋羧酸(II)和光学活性胺(VIII)的上述混合的溶剂而言，上述步骤(b)的萃取溶剂的一部分或全部分优选被剩下和使用。也就是说，上述步骤(b)中得到的外消旋羧酸(II)的萃取溶剂的一部分或全部分在部分浓缩或没有浓缩时剩下，按需要旋光拆分优选在包含上述溶剂的溶剂中进行。
使用的上述溶剂的量没有任何特别的限定。为了以较高产率较高纯度地得到的盐，它优选为5-20L，更优选8-16L，相对于1kg的外消旋羧酸(II)。当使用的溶剂的量低于5L每1kg的外消旋羧酸(II)时，在盐的生产过程中加热不能溶解得到的盐，不利地降低了光学纯度。当使用的溶剂的量超过20L每1kg的外消旋羧酸(II)时，溶解在溶剂中的盐的量趋于增加，降低产率，这是不利的。
当上述溶剂为混合溶剂(包括和水的混合物)时，溶剂以通常知道的一般的和任意的比混合以得到使用量的上述范围。当外消旋羧酸(II)用作上述步骤(b)的萃取溶剂的溶液时，萃取溶剂的量包括在用于旋光拆分的溶剂的量中。
前述外消旋羧酸(II)和光学活性胺(VIII)通过将光学活性胺(VIII)加入到事先溶解在普通溶剂中的外消旋羧酸(II)的溶液或步骤(b)的萃取溶剂的溶液中而混合。加入后搅拌该混合物产生盐的沉淀。因此该混合物一般加热到50-100℃，搅拌溶解该盐。当在升高的温度下经搅拌盐的溶解不充分时，进一步加入溶剂直到盐溶解。这里进一步加入的溶剂类似于前述溶剂。
(R)-羧酸(III)和光学活性胺(VIII)的盐的结晶包括冷却搅拌直到盐在升高温度下的上述搅拌之后沉淀。然后，该混合物自然地冷却，在给定的温度(例如25℃)下进一步搅拌之后，该混合物过滤，用溶剂洗涤和搅拌以前述产率产生高光学纯的(R)-羧酸(III)的胺盐。
在冷却搅拌直到该盐充分地沉淀时，晶体沉淀温度一般不高于50℃，优选0-30℃，搅拌时间一般为0.5-20小时。
过滤后使用的溶剂优选为具有用于晶体沉淀的溶剂组分的溶剂。用于洗涤的溶剂的量不特别地限定，为充分洗涤过滤物的量。
在室温(20-50℃)下将光学活性胺(VIII)的溶液逐滴地加入到外消旋羧酸(II)的溶液中使得盐逐渐沉淀和使混合物冷却实现本发明的生产方法。和上述方法相比，该方法使用的溶剂的量可以有利地减少，因为盐不需要一次完全溶解。
为了重结晶，用于溶解(R)-羧酸(III)的盐的溶剂可以类似于上述旋光拆分中用于溶解外消旋羧酸(II)的溶剂，其中优选的溶剂是相同的。用于该反应的这些溶剂的量没有任何特别的限定，但是它优选为5-20L，更优选5-15L，特别优选8-15L相对于1kg的(R)-羧酸(III)的盐，因为可以得到高产率和高光学纯度。当使用的上述溶剂的量低于4L每1kg的(R)-羧酸(III)的盐时，该盐可能难于溶解，不利地使高光学纯度难以达到和冷却搅拌也变得困难。当它超过20L时，溶解的盐的量趋于增加，不利地产生较低的产率。
在混合(R)-羧酸(III)的盐和上述溶剂之后，该混合物一般加热到50-100℃的温度范围以溶解该盐。
在(R)-羧酸(III)的盐的溶解之后，该溶液逐渐冷却，在合适的温度(例如40-80℃，优选40-60℃)下加入种晶，接着搅拌。搅拌时间一般为约10分钟至5小时，该混合物在60分钟至24小时一般逐渐冷却至0-40℃，优选0-30℃。
然后该混合物在一个给定温度(例如25℃)下进一步搅拌，过滤，用溶剂洗涤和干燥。用于过滤和洗涤的溶剂理想地类似于用于晶体沉淀的溶剂。得到的过滤物可以和前述的光学活性胺(VIII)与外消旋羧酸(II)的盐混合，再次用于旋光拆分。
得到的(R)-羧酸(III)的胺盐可以用传统方法分解成(R)-羧酸(III)和光学活性胺(VIII)。例如(R)-羧酸(III)的胺盐在有机溶剂(例如乙酸乙酯等)中用例如苛性碱水溶液、碱金属碳酸盐水溶液或碳酸氢钠水溶液和使用例如无机酸例如盐酸、硫酸等分解，使水层变成酸性，用有机溶剂萃取，得到(R)-羧酸(III)。在这种情况中，从水层得到光学活性胺(VIII)。
备选地，(R)-羧酸(III)的胺盐用酸(例如无机酸例如盐酸、硫酸等等)在有机溶剂(例如甲苯、乙酸乙酯、MIBK、或这些和己烷的混合溶剂)中分解，用有机溶剂萃取产生(R)-羧酸(III)。在这种情况中，光学活性胺(VIII)作为用于胺盐的上述分解的酸的盐得到。
用于旋光拆分的光学活性胺(VIII)优选从3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸或(R)-羧酸(III)和光学活性胺(VIII)的盐(此后也称为“和羧酸等的盐”)中回收。
如这里使用的，从3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸和光学活性胺(VIII)的盐中回收意味着从外消旋羧酸(II)和光学活性胺(VIII)的盐中，和从包含在源自(R)-羧酸(III)和光学活性胺(VIII)的结晶的过滤-洗涤混合物中的盐中回收光学活性胺(VIII)。
并且从(R)-羧酸(III)和光学活性胺(VIII)的盐中回收是指回收通过(R)-羧酸(III)和光学活性胺(VIII)的盐分解产生的光学活性胺(VIII)。
从和羧酸等的盐中回收光学活性胺(VIII)的方法可以是传统方法。例如包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸和光学活性胺(VIII)的盐或(R)-羧酸(III)和光学活性胺(VIII)的盐的过滤-洗涤混合物用苛性碱水溶液、碱金属碳酸盐水溶液或碳酸氢钠水溶液在有机溶剂(例如甲苯、乙酸乙酯、MIBK、或这些和己烷的混合溶剂)中分解，从而从有机溶剂层回收光学活性胺(VIII)。
另外，包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸和光学活性胺(VIII)的盐或(R)-羧酸(III)和光学活性胺(VIII)的盐的过滤-洗涤混合物用酸(例如无机酸例如盐酸、硫酸等等)在有机溶剂(例如甲苯、乙酸乙酯、MIBK、或这些和己烷的混合溶剂)中分解回收光学活性胺(VIII)和用于胺盐的上述分解的酸的盐。并且在水性层用苛性碱水溶液、碱金属碳酸盐水溶液或碳酸氢钠水溶液等处理之后，它用有机溶剂(例如甲苯、乙酸乙酯、MIBK、或这些和己烷的混合溶剂)萃取以从有机溶剂层产生光学活性胺(VIII)。
回收的光学活性胺(VIII)可以用传统方法离析和纯化。例如包含光学活性胺(VIII)的有机溶剂层用水洗涤和浓缩以离析光学活性胺(VIII)。在离析之后，它在减压下蒸馏纯化。回收的光学活性胺(VIII)可以不纯化地进行旋光拆分。
使用如上述回收的光学活性胺(VIII)，光学活性胺(VIII)可以重复使用，该过程比新合成经济。因此(R)-羧酸(III)可以较低的成本生产。
如上得到的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸[(R)-羧酸(III)]被认为作为用于抗HIV试剂PNU-140690的合成中间体是非常有用的。从(R)-羧酸(III)衍生到PNU-140690可以按照例如上述参考文献(J.Org.Chem.，Vo1.63，No.21，1998，7348-7356)中描述的完成。
另外，(R)-5-羟基-3-氧代-5-(2-苯基乙基)辛酸酯可以通过使用(R)-羧酸(III)由本发明人下面提出的方法生产。
光学活性胺(VIII)的生产方法(i)方法1在上述步骤(c)中使用的光学活性胺(VIII)优选由本发明人提出的下列方法得到。
也就是说，如下列示意图所示，式子(VIII-i)的化合物(此后也称为“化合物(VIII-i)”)和式子(VIII-ii)的(R)-1-苯基乙胺(此后也称为“(R)-胺(VIII-ii)”)缩合产生式子(VIII-iii)的亚氨化合物(此后也称为“亚氨化合物(VIII-iii)”)(步骤VIII-1)，此后它被还原(步骤VIII-2)产生光学活性胺(VIII)。
其中R2如上面定义的。
下面解释光学活性胺(VIII)的生产方法。
在上述反应中亚氨化合物(VIII-iii)由化合物(VIII-i)和(R)-胺(VIII-ii)缩合得到(步骤VIII-1)。在该缩合反应中，(R)-胺(VIII-ii)一般以化合物(VIII-i)的80-100mol％，优选90-100mol％使用。
步骤VIII-1的溶剂没有任何特别的限定，只要它不阻止反应。一般地使用甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯等，优选甲醇、异丙醇、甲苯等或它们的混合溶剂。上述溶剂一般以100-500mL每1摩尔化合物(VIII-i)的量使用，从经济方面和为了反应的顺利进行方面考虑优选200-400mL。在混合溶剂的情况中，它们以通常知道的普通比例混合使总量落在上述范围内。
步骤VIII-1一般在25-80℃的温度范围内进行。为了在抑制副反应时充分的反应速率，优选在30-60℃的温度范围内进行的反应。该反应一般在约15分钟至10小时的反应时间进行。
这样得到的亚氨化合物(VIII-iii)被还原产生光学活性胺(VIII)(步骤VIII-2)。该反应一般通过在上述步骤VIII-1之后向反应混合物加入还原催化剂使得亚氨化合物(VIII-iii)和氢气发生加氢反应。
还原催化剂举例有钯-碳、钯、氢氧化钯、氧化铂、铂、铂-碳、氧化钌、钌、钌-碳等。优选钯-碳和氧化铂，更优选钯-碳。使用的还原催化剂的量一般为1-10g，优选1.5-5.0g每1摩尔化合物(VIII-i)。当使用的还原催化剂的量低于1g每1摩尔化合物(VIII-i)时，反应趋于变得不利的缓慢，当它超过10g时，相应于使用的量的效果不能得到，在经济上是不利的。
在步骤VIII-2中使用的氢气的量不特别地限定，只要它能减少亚氨化合物(VIII-iii)。反应压力一般为100-3000kPa，优选100-2000kPa，更优选200-1500kPa。
在步骤VIII-2中，优选加入碱例如三乙胺、苏打灰等抑制副反应例如光学活性胺(VIII)的氢解等。加入的碱的量一般为0.1-10g，优选1-3g，相对于1g还原催化剂。当碱的量低于0.1g每1g还原催化剂时，副反应例如光学活性胺(VIII)的氢解等不利地不能被充分地抑制。当它超过10g，还原催化剂可能失活使反应缓慢，这是不利的。
在步骤VIII-2中得到的回收的光学活性胺(VIII)可以用传统方法离析和纯化。例如过滤除去还原催化剂，然后过滤物在减压下浓缩以离析。离析的光学活性胺(VIII)在减压下蒸馏等纯化。光学活性胺(VIII)可以不经纯化地进行上述步骤(c)。
在上述步骤(c)中使用的光学活性胺(VIII)的生产期间上述还原和使用还原试剂例如硼氢化钠等的还原相比是经济的，因为还原试剂不需要以化学计量的量使用，还原催化剂可以重复地使用。另外，不需要复杂的操作例如还原试剂的分解等，还原催化剂的过滤的方便操作和过滤物的浓缩是充分的，这样有利地使该步骤的效率很高。
(ii)方法2在本发明的步骤(c)中使用的光学活性胺(VIII)的二甲氧基形式(VIIIa)[(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺]也可以如下得到。
首先，当将3，4-二甲氧基苯甲醛溶液加热至约40-60℃时加入(R)-1-苯基乙胺。溶解3，4-二甲氧基苯甲醛的溶剂没有特别的限定，举例有甲醇、异丙醇、乙醇等。优选加入的(R)-1-苯基乙胺的量为3，4-二甲氧基苯甲醛的90-100mol％的比例。
在加入(R)-1-苯基乙胺之后，加热下搅拌该混合物约0.5-2小时，冷却至20-35℃，此后加入硼氢化钠。为了反应性，硼氢化钠优选以约1∶0.5(摩尔比)每1摩尔3，4-二甲氧基苯甲醛的比例加入。
在上述反应之后，该混合物用甲苯等萃取、洗涤，采用本身已知的方法浓缩产生(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺。
光学活性胺(VIII)的氯代形式(VIIIb)[(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙基胺]可以以二甲氧基形式(VIIIa)的前述合成方法的相同方式得到，不同的是使用2-氯代苯甲醛代替3，4-二甲氧基苯甲醛。
4.(R)-5-羟基-3-氧代-5-(2-苯基乙基)辛酸酯的生产方法如下列示意图所示，该方法是包括在碱存在下使(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸[(R)-羧酸(III)]、卤化试剂和式子(iv)的咪唑化合物(此后也称为“咪唑化合物(iv)”)反应以产生式子(IX)的imidazolide(此后也称为“imidazolide(IX)”)，得到的imidazolide(IX)在二价金属盐的存在下和式子(v)的丙二酸单酯(此后也称为“丙二酸单酯(v)”)反应，用酸处理以产生式子(X)的(R)-5-羟基-3-氧代-5-(2-苯基乙基)辛酸酯(此后也称为“(R)-羧酸酯(X)”)的方法。用于该方法的(R)-羧酸(III)不特别地限定，可以使用根据J.Org.Chem.，Vol.63，No.21，1998，7348-7356页中描述的方法得到的等，优选由上述步骤(c)生产的(R)-羧酸(III)。
其中R1b、R2b和R3b是相同的或不同的，每个是氢原子或有机基团，R1c和R2c没有特别的限定，只要它们不影响反应。
该方法可以应用到从除(R)-羧酸(III)外的羧酸生产除(R)-羧酸酯(X)外的β-酮酯的方法。下面解释该生产方法，包括生产除(R)-羧酸酯(X)外的β-酮酯的方法。
如下面的示意图所示，式子(vi)的羧酸(此后也称为“羧酸(vi)”)例如(R)-羧酸(III)、卤化试剂和咪唑化合物(iv)在碱的存在下反应以产生式子(vii)的imidazolide(此后也称为“imidazolide(vii)”)，得到的imidazolide(vii)在二价金属盐的存在下和丙二酸单酯(v)反应，用酸处理以产生式子(viii)的β-酮酯(此后也称为“β-酮酯(viii)”)例如(R)-羧酸酯(X)。由该方法得到的β-酮酯(viii)是医药产品、杀虫剂等的有用的中间体。
其中R1d是有机基团，R1b、R2b、R3b、R1c和R2c如上面定义。
在上述生产方法中式子(vi)的R1d的“有机基团”举例有任选具有取代基的烷基基团、任选具有取代基的环烷基基团、任选具有取代基的芳基基团、任选具有取代基的芳烷基基团、任选具有取代基的杂芳基基团等。
就上述“任选具有取代基的烷基基团”的“烷基基团”而言，提出具有1-20个碳原子的直链或支链烷基基团。其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。优选地，提及具有1-12个碳原子的直链或支链烷基基团，例如乙基、庚基、十七烷基、3-庚基等。烷基基团可以具有一个双键或三键，其例子包括烯丙基、丙炔基等。
上述“任选具有取代基的环烷基基团”的“环烷基基团”举例有具有3-8个碳原子的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选提出具有3-6个碳原子的环烷基基团，例如环丙基、环己基等。
上述的“任选具有取代基的芳基基团”的“芳基基团”举例有具有6-18个碳原子的芳基基团，例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基等。优选地提出具有6-12个碳原子的芳基基团，例如苯基、2-萘基等。
就上述“任选具有取代基的芳烷基基团”的“芳烷基基团”而言，可以提出具有7-20个碳原子的芳烷基基团，其中芳基部分和上述“芳基基团”相同，烷基部分是具有1-14个碳原子的直链或支链的烷基基团。其例子包括苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、2-苯基乙基、2-(2-苯基乙基)戊基等。优选具有7-16个碳原子的芳烷基基团，例如2-苯基乙基、2-(2-苯基乙基)戊基等。芳烷基基团的烷基部分可以具有一个双键或三键，这样的芳烷基基团的例子包括苯乙烯基等。
上述“任选具有取代基的杂芳基基团”的“杂芳基基团”举例有具有选自由氮原子、硫原子和氧原子组成的组中的一个或多个杂原子和3-12个碳原子的5元-13元杂芳基环。其例子包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基等，优选具有一个氮原子和5-9个碳原子的6元-13元杂芳基环基团，例如吡啶基、喹啉基等。
这些基团可以具有不阻止该反应的取代基，例如羟基基团、卤原子(例如氯原子、氟原子、溴原子、碘原子等)、具有1-6个碳原子的烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)、具有2-8个碳原子的烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基等)、硝基基团、氧代基团、腈基团、具有1-8个碳原子的酰胺基团(例如甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、戊酰胺、己酰胺、庚酰胺、辛酰胺、苯甲酰胺等)、以及上面定义的“烷基基团”、“环烷基基团”、“芳基基团”、“芳烷基基团”和“杂芳基基团”等。尽管取代基的数目不特别地限定，但是它优选为1-3，可以是相同的或不同的。
在上述生产方法中羧酸(vi)的优选例子表示如下。
(1)具有上述的“任选具有取代基的烷基基团”的羧酸举例有丙酸、癸酸、硬脂酸、2-乙基己酸等。
(2)具有上述“任选具有取代基的环烷基基团”的羧酸举例有环丙酸、环己酸等。
(3)具有上述“任选具有取代基的芳基基团”的羧酸举例有苯甲酸、4-羟基苯甲酸、萘-2-羧酸、4-氯苯甲酸等。
(4)具有上述“任选具有取代基的芳烷基基团”的羧酸举例有3-苯基丙酸、2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸、肉桂酸、3-(2-苯基乙基)己酸、3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸等。
(5)具有上述“任选具有取代基的杂芳基基团”的羧酸举例有2-氯烟酸、2，6-二氯-5-氟烟酸、喹啉-3-羧酸等。
在这些中，3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(特别地它的(R)异构体)、2，6-二氯-5-氟烟酸、肉桂酸、4-羟基苯甲酸等是优选的，因为它们能产生用作医药试剂的中间体的β-酮酯。
在上述生产方法中“咪唑化合物”指这样一种化合物，其中连接到咪唑的碳上的氢原子任选地被有机基团取代，例如咪唑、2-甲基咪唑等，优选咪唑。
上述式子(iv)的R1b、R2b和R3b的“有机基团”举例有烷基基团、环烷基基团、芳基基团、芳烷基基团等。
就前述的“烷基基团”而言，提出直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
前述的“环烷基基团”举例有具有3-6个碳原子的环烷基基团例如环丙基、环丁基、环戊基等。
前述的“芳基基团”举例有苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6三甲苯基、异丙苯基等。
前述的“芳烷基基团”举例有苯甲基、苯乙基、苯丙基等。
前述的“卤化试剂”不特别地限定，举例有亚硫酰氯、亚硫酰溴、碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯、三光气等，优选亚硫酰氯。
上述方法中的“碱”举例有脂肪族叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺等)、芳香叔胺(例如吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)。优选三乙胺或碳酸钠，特别优选三乙胺。
用于上述方法的“丙二酸单酯(v)”没有特别的限定，举例有丙二酸单烷基酯、或式子(v)的化合物，其中R1c是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基基团(例如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等)，优选具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基基团(例如乙基、异丙基、叔丁基等)和R2c是氢原子或单价金属原子，优选碱金属原子(例如钠、钾等)。具体地，提出丙二酸单乙酯钾、丙二酸单乙酯钠、丙二酸单异丙酯钾、丙二酸单叔丁酯钾等。从得到的容易性角度考虑，优选使用丙二酸单乙酯钾。
在上述方法中“二价金属盐”优选为氯化镁。
在上述方法中“酸”举例有矿物酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、有机酸(例如乙酸、丙酸、甲基磺酸、甲苯磺酸等)等，优选盐酸。
在上述方法中，“用酸处理”是指将酸加入到反应混合物或将反应混合物加入到酸中从而将反应混合物的液体性质从中性改变到弱酸性。
步骤viii-1在碱的存在下在溶剂中反应羧酸(vi)、卤化试剂和咪唑化合物(iv)实现生产imidazolide(vii)的反应。
在上述反应中，反应物的加入顺序不特别地限定，例如在碱的存在下将卤化试剂加入到事先加到溶剂中的咪唑化合物(iv)和羧酸(vi)混合物中；在碱的存在下将卤化试剂加入到事先加到溶剂中的咪唑化合物(iv)中之后，再加入羧酸(vi)；或在将碱和咪唑化合物(iv)的混合物加入到加到溶剂中的卤化试剂中之后，进一步加入羧酸(vi)等。
在上述反应中，使用的咪唑化合物(iv)的量优选为1-3摩尔每1摩尔羧酸(vi)，从经济方面更优选1.1-2.2摩尔。在上述反应中，当使用的咪唑化合物(iv)的量低于1摩尔每1摩尔羧酸(vi)时，反应效率降低，因为羧酸(vi)部分未反应。在上述反应中，以相对于1摩尔羧酸(vi)超过3摩尔的量使用咪唑化合物(iv)在经济上是不利的，因为不参与反应的咪唑化合物(iv)大量地存在。
在上述反应中，使用的卤化试剂的量优选为1-1.1摩尔每1摩尔羧酸(vi)，从经济方面更优选1.01-1.05摩尔。在上述反应中，当使用的卤化试剂的量低于1摩尔每1摩尔羧酸(vi)时，反应效率降低，因为羧酸(vi)部分未反应。在上述反应中，当使用的卤化试剂的量超过1.1摩尔每1摩尔羧酸(vi)时，使用与羧酸(vi)的反应所不需要的大量卤化试剂，不仅在经济上不利，而且产生副反应例如脱水反应、消除反应等，因为卤化时间保留在反应产品中。
在上述反应中，使用的碱的量优选为1-3摩尔每1摩尔羧酸(vi)，从经济方面更优选1.1-2.5摩尔。在上述反应中，当使用的碱的量低于1摩尔每1摩尔羧酸(vi)时，反应效率降低，因为羧酸(vi)部分未反应。另外，反应混合物可能变酸性，引起副反应例如脱水反应、消除反应等。并且在上述反应中，当使用的碱的量超过3摩尔每1摩尔羧酸(vi)时，使用与羧酸(vi)的反应所不需要的大量的碱，这在经济上是不利的。
上述反应一般在-25～0℃，优选-20～-10℃的范围内进行。当反应温度低于-25℃时，反应进行缓慢，或反应根本不进行，当反应温度超过0℃时，起始材料羧酸(vi)在反应混合物中可能分解，或反应产品imidazolide(vii)可能分解，从而降低了反应产率。
上述反应的反应时间不特别地限定，反应一般在30分钟至1小时内完成。
用于上述反应的溶剂可以是任意的，只要它不阻止反应，优选使用醚例如THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等、或醚与选自芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃(例如庚烷、己烷、辛烷等)的任何溶剂的混合溶剂。在混合溶剂的情况中，它们以通常知道的普通比例混合使总量落在上述范围内。
使用的溶剂的量一般为800-4500mL每1摩尔羧酸(vi)，为了反应的顺利进行和提高生产率优选1000-3000mL。
imidazolide(vii)可以用已知的离析方法(例如萃取、干燥等)和已知的纯化方法(例如结晶等)离析和纯化，或不经离析和纯化而以在反应混合物中的状态使用。
步骤viii-2如上述得到的imidazolide(vii)例如在二价金属盐存在下在溶剂中和丙二酸单酯(v)反应[步骤viii-2-1]，和用酸处理[步骤viii-2-2]以产生β-酮酯(viii)。
步骤viii-2-1在该步骤中，反应物的加入顺序不特别地限定，例如imidazolide(vii)加入到事先加入到溶剂中的丙二酸单酯(v)和二价金属盐的混合物中，或丙二酸单酯(v)加入到事先加入到溶剂中的imidazolide(vii)和二价金属盐的混合物中等。
在该步骤中，使用的丙二酸单酯(v)的量优选为1-2摩尔每1摩尔imidazolide(vii)，从经济方面考虑更优选1.3-1.6摩尔每1摩尔imidazolide(vii)。在上述步骤viii-2-1中，当使用的丙二酸单酯(v)的量低于1摩尔每1摩尔imidazolide(vii)时，反应效率降低，因为imidazolide(vii)部分未反应。在上述步骤viii-2-1中，当以超过2摩尔每1摩尔imidazolide(vii)的量使用丙二酸单酯(v)时，在经济上是不利的，因为未参与反应的丙二酸单酯(v)大量存在。
在该步骤中，使用的二价金属盐的量优选为1-2摩尔每1摩尔丙二酸单酯(v)，从经济方面更优选1.1-1.5摩尔。在上述步骤viii-2-1中，当使用的二价金属盐的量低于1摩尔每1摩尔丙二酸单酯(v)时，反应效率降低，因为丙二酸单酯(v)部分未反应。在上述步骤viii-2-1中，当以超过2摩尔每1摩尔丙二酸单酯(v)的量使用二价金属盐时，在经济上是不利的，因为和丙二酸单酯(v)反应所不需要的二价金属盐大量存在。
该步骤一般在20-70℃，优选40-60℃的温度范围内进行。当反应温度低于20℃时，进行缓慢，或反应根本不进行，当反应温度超过70℃时，起始材料imidazolide(vii)在反应混合物中分解，从而降低了反应产率。
上述反应的反应时间不特别地限定，反应一般在4-10小时内完成。
步骤viii-2-2在该步骤中，酸加入到上述步骤viii-2-1中的反应混合物中，或步骤viii-2-1中的反应混合物加入到酸中。
在该步骤中，酸的量优选为2-4摩尔每1摩尔imidazolide(vii)，从经济方面更优选2.3-3摩尔。在上述步骤viii-2-2中，当酸的量低于2摩尔每1摩尔imidazolide(vii)时，脱碳反应进行不充分，反应效率降低。在上述步骤viii-2-2中，当使用的酸的量超过4摩尔每1摩尔imidazolide(vii)时，反应混合物结果具有强酸性，反应产品的副反应例如外消旋化、消除反应等发生。
该步骤一般在-10～40℃，优选0-20℃的温度范围内进行。当反应温度低于-10℃时，反应进行缓慢，或根本不进行，当反应温度超过40℃时，反应产品β-酮酯(viii)分解，从而降低了反应产率。
上述反应的反应时间不特别地限定，反应一般在15-30分钟内进行。
用于上述步骤viii-2-1和步骤viii-2-2的溶剂可以是任意的，只要它不阻止该反应，优选使用醚例如THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等、或醚与选自芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃(例如庚烷、己烷、辛烷等)的任何溶剂的混合溶剂。在混合溶剂的情况中，它们以通常知道的普通比例混合使总量落在上述范围内。用于上述步骤viii-2-1和步骤viii-2-2的溶剂可以相同或不同。
使用的溶剂的量一般为1000-5000mL每1摩尔imidazolide(vii)，为了反应的顺利进行和提高生产率优选2000-3000mL。
β-酮酯(viii)可以用已知的离析方法(例如萃取、干燥等)和已知的纯化方法(例如结晶、硅胶柱色谱方法等)离析和纯化，或不经离析和纯化以它在反应混合物中的形式使用。
用于上述方法的丙二酸单酯(v)可以用通常知道的各种方法获得，或从市场上得到。
根据上述方法，β-酮酯(viii)可以低于传统方法的成本高效地生产。也就是说，上述方法不使用昂贵的N，N’-羰基二咪唑，1当量或2当量的咪唑化合物(iv)足够用于反应，因此能够以较低的成本高效地生产β-酮酯(viii)。
用于上述方法的imidazolide(vii)的生产方法可以是酯化、酰胺化等，除β-酮酯的合成外。
在上述生产方法中，通过使用(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸[(R)-羧酸(III)](例如式子(vi)的化合物，其中R1d是2-羟基-2-(2-苯基乙基)苯基)作为羧酸(vi)，和设定和该方法相同的各种反应条件，通过imidazolide(IX)可以生产(R)-5-羟基-3-氧代-5-(2-苯基乙基)辛酸酯[(R)-羧酸酯(X)]。
参照实施例详细地解释本发明，但是这些实施例不能理解为是对本发明的限定。
注意NMR中δ以ppm表示。
光学纯度由下列方法确定。
(光学纯度)一部分样品(晶体等)悬浮在甲苯中，加入苛性苏打水溶液。搅拌该混合物以溶解。分层得到水层，用10％的盐酸使其变酸性，用甲苯萃取。浓缩甲苯层，加入DMF、H nig’s碱和苯甲基溴。该混合物在40℃下加热30分钟。向上述加热得到的反应混合物中加入甲苯和10％的盐酸，分层分离水层。浓缩甲苯层。残余物溶解在异丙醇中，用HPLC(固体相DAICEL CHIRALCEL OD，流动相4％异丙醇/己烷)分离两个对映异构体[(R)异构体和(S)异构体]。测定峰面积的百分比，根据它确定光学纯度(％e.e.)。
实施例1
外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(37.2g，1.53mol)悬浮在THF(60.5g)中，以细物流加入烯丙基溴(1.4g，0.01mol)。在将温度从22℃升高到38℃之后，以细物流在35-40℃下用4.7小时加入二甲基二氯硅烷(7.3g，0.06mol)、1-苯基-3-己酮(180.2g，1.02mol)、氯乙酸乙酯(139.1g，1.13mol)和烯丙基溴(1.4g，0.01mol)在THF(472.9g)中的溶液。进一步以细物流在30-40℃下用1小时加入氯乙酸乙酯(41.7g，0.34mol)。该混合物在40℃下搅拌1.5小时，倾析分离未反应的镁。以细物流将倾析出的反应混合物加入到35％盐酸(151.8g，1.50mol)、氯化铵(15.9g，0.30mol)和水(280.7g)的混合物中，在30-40℃下分层。浓缩有机层产生包含标题化合物(215.1g，产率79.6％)的残余物(342.6g)(用HPLC进行定量分析)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.28-1.41(2H，m)，1.54-1.59(2H，m)，1.63-1.83(2H，m)，2.53-2.69(2H，m)，3.59(1H，s)，4.18(1H，q，J＝7Hz)，4.19(1H，q，J＝7Hz)，7.18-7.19(3H，m)，7.27-7.29(2H，m)。
实施例2外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(7.45g，0.31mol)悬浮在THF(12.1g)中，以细物流加入烯丙基溴(0.28g，0.0023mol)。在将温度从20℃升高到30℃之后，以细物流在35-40℃下用2小时加入甲基三氯硅烷(3.39g，0.023mol)、1-苯基-3-己酮(40.0g，00227mol)、氯乙酸乙酯(27.81g，0.23mol)和烯丙基溴(0.275g，0.0023mol)在THF(94.6g)中的溶液。进一步以细物流在30-40℃下用40分钟加入氯乙酸乙酯(8.34g，0.07mol)。
该混合物在40℃下搅拌2小时，分析反应混合物中标题化合物，得到包含标题化合物的反应混合物(46.74g，产率77.9％)(用HPLC进行定量分析)。NMR数据和实施例1相同。
实施例3外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(7-45g，0.31mol)悬浮在THF(12.1g)中，以细物流加入烯丙基溴(0.28g，0.0023mol)。在将温度从20℃升高到30℃之后，以细物流在35-40℃下用2小时加入四氯化硅(3.86g，0.023mol)、1-苯基-3-己酮(40.0g，0.227mol)、氯乙酸乙酯(27.81g，0.23mol)和烯丙基溴(0.275g，0.0023mol)在THF(94.6g)中的溶液。进一步以细物流在30-40℃下用40分钟加入氯乙酸乙酯(8.34g，0.07mol)。
该混合物在40℃下搅拌2小时，分析反应混合物中标题化合物，得到包含标题化合物的反应混合物(46.76g，产率77.9％)(用HPLC进行定量分析)。NMR数据和实施例1相同。
实施例4外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(9.1g，0.374mol)悬浮在包含作为内标准物质的氧芴(1.4109g)的THF(99mL)中，在31℃下以细物流加入烯丙基溴(0.28g)。在30℃下以细物流向其加入二甲基二氯硅烷(1.84g，14.2mmol)、1-苯基-3-己酮(47.1g，0.267mol)、氯乙酸乙酯(34.8g，0.284mol)、烯丙基溴(0.28g，2.3mmol)和THF(49mL)的混合溶液(143mL)的2.5mL。18分钟后观察到放热，内部温度升至32.5℃。从细物流加入起34分钟之后，在内部温度32-36℃在3小时内以细物流加入剩余的混合溶液。此后在32-35℃的内部温度下用1小时以细物流加入氯乙酸乙酯(10.2g，83.2mmol)，在36℃的内部温度下绝热1小时。分析反应混合物中标题化合物，得到包含标题化合物的反应混合物(52.5g，产率74.3％)(用HPLC进行定量分析)。NMR数据和实施例1相同。
实施例5外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(5g，0.21mol)悬浮在THF(17mL)中，加入烯丙基溴(0.35g，0.0025mol)以活化。以细物流向其加入1-苯基-3-己酮(0.91g，5.2mmol)、氯乙酸乙酯(0.63g，5.1mmol)和烯丙基溴(6.2mg，0.04mmol)在THF(2.4mL)中的溶液。
搅拌15分钟后，测定温度上升值。另外，测定标题化合物的产率和1-苯基-3-己酮的残余量(用HPLC进行定量分析)。
实施例6-10外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯进行以实施例5的相同程序，不同的是以细物流同时加入氯代硅烷。氯代硅烷和其加入量表示在表1中。实施例5-10的结果表示在表1中。
表1
实施例11-13-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(6.8g，0.280mol)悬浮在THF(50mL)中，在25-30℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮(22.3g，0.127mol)、氯乙酸乙酯(26.0g，0.212mol)、氯化锌(1.93g，0.014mol)和氯代三甲基硅烷(1.54g，0.014mol)在THF(25mL)中的溶液。进一步在25℃下搅拌2.5小时之后，加入10％的盐酸(70mL)分层产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(26.2g，78.1％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.28-1.41(2H，m)，1.54-1.59(2H，m)，1.63-1.83(2H，m)，2.53-2.69(2H，m)，3.59(1H，s)，4.18(1H，q，J＝7Hz)，4.19(1H，q，J＝7Hz)，7.18-7.19(3H，m)，7.27-7.29(2H，m)。
实施例11-23-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(5.15g，0.212mol)悬浮在THF(50mL)中，在25-30℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮(22.3g，0.127mol)、氯乙酸乙酯(26.0g，0.212mol)、氯化锌(1.93g，0.014mol)、氯代三甲基硅烷(1.54g，0.014mol)和乙酸乙酯(12.2mL)在THF(25mL)中的溶液。进一步在25℃下搅拌1.5小时之后，加入10％的盐酸(60mL)分层产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF-乙酸乙酯溶液(22.8g，68.2％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-33-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(5.15g，0.212mol)悬浮在THF(25mL)和甲苯(25mL)的混合溶剂中，在25-30℃下以细物流用1.5小时加入1-苯基-3-己酮(22.3g，0.127mol)、氯乙酸乙酯(26.0g，0.212mol)、氯化锌(1.93g，0.014mol)和氯代三甲基硅烷(1.54g，0.014mol)在THF(25mL)中的溶液。进一步在25℃下搅拌2小时之后，加入10％的盐酸(60mL)，分层产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF-甲苯溶液(25.67g，76.7％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-43-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(5.34g，0.220mol)悬浮在THF(50mL)中，在25-30℃下以细物流用20分钟加入9mL 1-苯基-3-己酮(22.33g，0.127mol)和氯乙酸叔丁酯(31.9g，0.212mol)的混合物(总量57mL)，氯化锌(0.48g，0.0035mol)和氯代三甲基硅烷(0.38g，0.0035mol)在THF(5mL)中的溶液。此后将反应混合物的温度升高至60℃，在55-65℃下以细物流用1小时加入48mL上述1-苯基-3-己酮和氯乙酸叔丁酯的混合物的剩余混合物(总量57mL)。进一步在60℃下搅拌1小时之后，加入甲苯(50mL)和10％的盐酸(60mL)分层产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸叔丁酯的THF-甲苯溶液(33.3g，89.9％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.45(2H，m)，1.48(9H，s)，1.51-1.58(2H，m)，1.77-1.82(2H，m)，2.44(2H，s)，2.62-2.70(2H，m)，3.79(1H，s)，7.16-7.20(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)。
实施例11-53-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(1.98g，0.081mol)悬浮在THF(13mL)和甲苯(15mL)的混合溶剂中，在28.5℃下向其加入氯代三甲基硅烷(0.2mL，0.0016mol)。在25-30℃下以细物流用30分钟向该悬浮液中加入1-苯基-3-己酮(8.93g，0.0507mol)和氯乙酸乙酯(9.94g，0.081mol)。进一步在30℃下搅拌1.5小时之后，加入10％的盐酸(30mL)分层产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF-甲苯溶液(9.26g，69％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-63-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(6.8g，0.280mol)悬浮在THF(25mL)中，在25℃下以细物流用90分钟向其加入1-苯基-3-己酮(20.09g，0.114mol)、氯乙酸乙酯(20.8g，0.170mol)和氯代三甲基硅烷(15.4g，0.142mol)的混合物。该混合物在25℃下搅拌2小时用稀释的盐酸处理产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(15.54g，51.6％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-7
3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(13.6g，0.559mol)悬浮在THF(50mL)中，在20-30℃下以细物流用180分钟向其加入1-苯基-3-己酮(20.09g，0.114mol)、氯乙酸乙酯(34.8g，0.284mol)和氯代三甲基硅烷(15.4g，0.142mol)的混合物。该混合物在20-30℃下搅拌2小时，用稀释的盐酸处理产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(21.8g，产率72.3％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-83-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(13.6g，0.559mol)悬浮在THF(50mL)中，在60℃下以细物流用180分钟向其加入1-苯基-3-己酮(20.09g，0.114mol)、氯乙酸乙酯(34.8g，0.284mol)和氯代三甲基硅烷(15.4g，0.142mol)的混合物。该混合物在60℃下搅拌2小时，用稀释的盐酸处理产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(18.64g，61.8％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-93-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(1.73g，71.2mmol)悬浮在THF(15mL)中，向其加入碘(20mg)。在30℃下以细物流向该悬浮液加入1-苯基-3-己酮(8.93g，50.7mmol)和氯乙酸乙酯(8.70g，70.99mmol)的混合物(总量18mL)中的1mL。该混合物搅拌15分钟，在30-40℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮和氯乙酸乙酯的上述混合物(总量18mL)的剩余部分(17mL)。该混合物在30℃搅拌2小时，加入10％的盐酸(20mL)分层，产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(10.2g，75.2％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-103-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(1.98g，81.4mmol)悬浮在THF(15mL)中，向其加入碘(10mg)。以细物流在25℃下向该悬浮液加入1-苯基-3-己酮(8.93g，50.7mmol)和氯乙酸乙酯(9.94g，81.1mmol)的混合物(总量20mL)中的1mL。该混合物搅拌10分钟，加温内部温度至30℃。在30-40℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮和氯乙酸乙酯的上述混合物(总量20mL)的剩余部分(19mL)。该混合物在30℃搅拌1小时，加入10％的盐酸(30mL)分层，产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(10.2g，76％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-113-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(2.20g，90.5mmol)悬浮在THF(15mL)中，向其加入碘(10mg)。在25℃下以细物流向该悬浮液加入1-苯基-3-己酮(8.93g，50.7mmol)和氯乙酸乙酯(11.19g，91.3mmol)的混合物(总量21mL)中的1mL。该混合物搅拌10分钟，加温内部温度至35℃。在30-40℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮和氯乙酸乙酯的上述混合物(总量21mL)中的剩余部分(20mL)。该混合物在30℃搅拌1小时，加入10％的盐酸(30mL)分层，产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(9.42g，70.5％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-123-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(1.98g，81.4mmol)悬浮在THF(15mL)中，向其加入碘(10mg)。该悬浮液加温至50℃。在50-55℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮(8.93g，50.7mmol)和氯乙酸乙酯(9.94g，81.1mmol)的混合物(总量20mL)。该反应混合物在55℃搅拌1小时，加入10％的盐酸(30mL)分层，产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(8.88g，66％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-13
3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(1.98g，81.4mmol)悬浮在THF(7.5mL)和己烷(7.5mL)的混合溶剂中，向其加入碘(10mg)。该悬浮液加温至50℃。在50-60℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮(8.93g，50.7mmol)和氯乙酸乙酯(9.94g，81.1mmol)的混合物(总量20mL)。该反应混合物在55℃搅拌1小时，加入10％的盐酸(30mL)分层，产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF溶液(8.58g，63.8％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-143-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(2.77g，113.9mmol)悬浮在THF(15mL)中，向其加入碘(10mg)。在24℃下以细物流向该悬浮液加入1-苯基-3-己酮(13.4g，76.0mmol)和氯乙酸异丙酯(15.58g，114.1mmol)的混合物(总量31mL)中的1.5mL。该反应混合物在23-27℃下搅拌30分钟。使该反应混合物加温至45℃。在40-50℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮和氯乙酸异丙酯的上述混合物(总量31mL)的剩余部分(29.5mL)。该混合物在66℃搅拌1.5小时，加入10％的盐酸(30mL)分层，产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸异丙酯的THF溶液(15.7g，74％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，d，J＝6Hz)，1.35-1.43(2H，m)，1.53-1.59(2H，m)，1.78-1.82(2H，m)，2.50(2H，s)，2.64-2.69(2H，m)，3.66(1H，s)，5.08(1H，sept，J＝6Hz)，7.16-7.19(3H，m)，7.26-7.29(2H，m)。
实施例11-153-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(1.48g，60.9mmol)悬浮在THF(10mL)中，在30℃下以细物流向其加入1-苯基-3-己酮(8.93g，50.7mmol)和氯乙酸乙酯(7.46g，60.9mmol)的混合物(总量17mL)中的2mL。搅拌该混合物时观察热的发展，15分钟后温度达到40℃。该混合物冷却至内部温度33℃，在30-35℃下以细物流用2小时加入1-苯基-3-己酮和氯乙酸乙酯的上述混合物(总量17mL)中的剩余部分(15mL)。该混合物在30℃搅拌2.5小时，此后加入甲苯(20mL)。加入10％的盐酸(20mL)分层，产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯的THF-甲苯溶液(8.33g，62.2％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例11-163-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯镁(1.18g，48.6mmol)悬浮在THF(8mL)中，向其加入碘(5mg)。然后以细物流加入溴化乙酸乙酯(35mg，0.2mmol)在THF(0.2mL)中的溶液。在34℃下以细物流向该悬浮液加入1-苯基-3-己酮(7.14g，40.5mmol)和氯乙酸叔丁酯(7.34g，48.7mmol)的混合物(总量16mL)的1mL。使该混合物加温至55℃。在该温度下，搅拌该混合物10分钟，在55-65℃下以细物流用1.5小时加入1-苯基-3-己酮和氯乙酸叔丁酯的上述混合物(总量16mL)的剩余部分(15mL)。该混合物在66℃搅拌1小时，加入甲苯(10mL)和10％的盐酸(10mL)分层，产生包含3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸叔丁酯的THF-甲苯溶液(7.47g，63.1％；使用HPLC由绝对校准曲线方法(外标方法)定量)。
实施例121-苯基-3-己酮(1)丙基苯乙烯基酮(3-氧代-1-苯基-1-己烯)向苯甲醛(30.00g，0.283mol)和2-戊酮(67.33g，0.782mol)加入10％的氢氧化钠水溶液(40.00g，0.10mol)，在55-65℃下将该混合物加热、搅拌10小时。反应混合物冷却至室温，一次分离水层。加入5％的盐水(20g)，搅拌后分离水层。该步骤重复两次。在得到的有机层中的低沸点含量例如2-戊酮、苯甲醛等在减压下蒸出，产生标题化合物的浅黄色生油(138-150℃/1.33kPa)。(39.25g，产率79.7％)1H-NNMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，1.65-1.80(m，2H，CH2)，2.65(t，2H，J＝7.3Hz，CH2CO)，6.72(s，1H，烯烃)，6.77s，1H，烯烃)，7.3-7.6(m，5H，芳烃)。
(2)1-苯基-3-己酮向上面得到的丙基苯乙烯基酮(20.00g，0.115mol)在乙酸乙酯(70mL)中的溶液中加入5％的Pd-C(0.8g，BNA型，由N.E.CHEMCATCORPORATION生产)，在室温和1atm氢压力下进行还原反应2小时。过滤出催化剂，过滤物用乙酸乙酯洗涤。蒸馏出在得到的过滤物中的乙酸乙酯以产生标题化合物的无色油(20.11g，产率99.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H，J＝7.6Hz，CH3)，1.50-1.70(m，2H，CH2)，2.36(t，2H，J＝7.4Hz，CH2CO)，2.72(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)，2.90(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)，7.05-7.35(m，5H，芳烃)。
实施例13外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸向实施例1中得到的残余物(342.6g，包括215.1g的外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯)加入10％的氢氧化钠水溶液(590g，1.48mol)，该混合物在40-50℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入19％的盐酸(216.4g，1.11mol)和MIBK(150.4g)，搅拌后，分层产生包含标题化合物(189.8g，产率98.7％)的有机层(455.7g)(由HPLC定量分析)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.47(2H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.60(2H，s)，2.65-2.70(2H，m)，7.17-7.20(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)。
实施例14(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙基胺在10-40℃下将藜芦醛(174.5g，1.05mol)溶解在异丙醇(600mL)中，在50-60℃下以细物流用1-2小时加入(R)-1-苯基乙胺(121.2g，1.00mmol)。并且在50-60℃下搅拌1-2小时之后，该混合物冷却至20℃。在20-30℃向该溶液中加入三乙胺(5.1g，50.0mmol)和5％的Pd-C(50％湿，5.4g)，在40-45℃和1atm氢压力下搅拌该混合物7-8小时。过滤出催化剂，浓缩过滤物制得标题化合物(277.5g，纯的量252.5g，产率93.05％)(由HPLC定量分析)。
IR(v cm-1)3325(N-H)，1514(N-H)。
参考例1(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基-α-苯基乙胺将3，4-二甲氧基苯甲醛(67.51g，0.406mol)溶解在甲醇(240mL)中，在50℃下以细物流加入(R)-1-苯基乙胺(48.47g，0.4mol)。该混合物在相同温度下搅拌1小时。在20-30℃加入硼氢化钠(9.08g)，该混合物搅拌过夜。用甲苯萃取该混合物，洗涤并浓缩制得(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺(107.1g)。产率为98.67％。
IR光谱(v cm-1)3325(N-H)，1514(N-H)。
参考例2(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺以参考实施例2-2的相同方式，不同的是使用2-氯苯甲醛代替3，4-二甲氧基苯甲醛，得到(R)N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺。产率为98.5％。
IR光谱(v cm-1)3322(N-H)，1444(N-H)。
实施例15(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐将MIBK(1420mL)加入到实施例13得到的外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸在MIBK中的溶液(445.7g，外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的纯含量189.8g，0.803mol)中。该混合物加热到55-60℃，以细物流用15分钟加入(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺(215.6g，纯含量196.16g，0.723mol)在MIBK中的溶液(300mL)。当经过30分钟冷却至51℃时，接种(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐的晶体，冷却至45-49℃之后，在相同温度下搅拌该混合物30分钟。2小时冷却至25℃之后，在相同温度下搅拌该混合物2小时。过滤收集得到的晶体，用MIBK(320mL)洗涤制得标题盐的粗晶体，无色晶体(181.26g，产率44.45％，光学纯度92.6％e.e.)。
实施例16(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐的提纯以实施例15的相同方式得到的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐的粗晶体(238.46g，光学纯度92.0％e.e.)在80℃下溶解在MIBK(2385mL)中。该混合物冷却至76℃，接种(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐。在63-67℃下搅拌该混合物1小时。10小时冷却至25℃之后，过滤收集得到的晶体，用MIBK(250mL)洗涤制得标题盐，无色晶体(216.37g，产率90.74％，光学纯度99.55％e.e.)。
实施例17(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐将实施例16得到的过滤物(1536mL，包括(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐0.026mol)加入到以实施例13的相同方式得到的外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸在MIBK中的溶液(468.5g，外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的纯含量202.6g，0.857mol)中。该混合物加入到60-63℃。用15分钟以细物流向其加入溶解在实施例16得到的过滤物中的(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺(229.3g，纯含量209.4g，0.7716mol)的溶液(300mL，包含(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐0.005mol)。30分钟冷却至58℃之后，接种(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐的晶体，在50℃下搅拌该混合物30分钟。12小时冷却至25℃之后，过滤该混合物，用MIBK(340mL)洗涤制得标题盐的粗晶体，其为无色晶体(207.5g，47.68％，94.6％e.e.)。
实施例18(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺盐(180.58g，355.7mmol)悬浮在MIBK(542mL)中，向其加入10％的硫酸(355.6g)，搅拌该混合物30分钟。在分层除去水层(水层1)之后，将水(50g)加入到有机层。搅拌30分钟后，除去水层(水层2)。
向有机层加入稀释的硫酸水溶液(50g，pH2)，搅拌该混合物，洗涤，分层以除去水层。有机层再次用稀释的硫酸水溶液(50g，pH2)洗涤。向有机层加入0.04％的氢氧化钠水溶液(50g)，搅拌该混合物，分层除去水层。浓缩有机层(减压程度6.4kPa，内部温度至87℃)制得标题化合物，作为无色油(91.5g，纯度87.9％，纯含量80.43g)(由HPLC定量分析)。NMR数据和实施例13相同。
实施例19(R)-N-(3，4-二里氧基苯甲基)-1-苯基乙胺的回收实施例15和17得到的过滤物(含有溶剂MIBK，1964.8g，3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸0.4313mol，(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺95.98g，0.3537mol)用10％的硫酸(431.1g)萃取一次，并用10％的硫酸(215g)再萃取一次。合并水层(764.5g)，加入MIBK(485g)，加入20％的氢氧化钠的水溶液(277.2g)。搅拌该混合物，静止。除去水层，将水(291g)加入到有机层。再次搅拌该混合物，静止。除去水层，浓缩有机层制得标题化合物，作为无色油(105.87g，纯度87.33％，纯含量92.46g，产率96.3％)(由HPLC定量测定分析)。
实施例20(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺的回收向实施例18得到的水层1和水层2的混合物(642.7g，包含(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1-苯基乙胺96.5g)加入MIBK(386g)，加入20％的氢氧化钠水溶液(149.4g)。搅拌该混合物，静止。除去水层，将水(290g)加入到有机层。再次搅拌该混合物，静止。除去水层，制得包含标题化合物(417.4g，纯度21.86％，纯含量91.26g，产率94.55％)的MIBK溶液(由HPLC定量测定分析)。
实施例21-1(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐向外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(21.3g，纯度83.2％，纯含量17.72g，75mmol)在MIBK(270mL)中的溶液添加(R)N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺(18.32g，67.5mmol)，在60℃下溶解。冷却至55℃之后，加入(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐(20mg)。此后，该混合物冷却至30℃，在相同温度下搅拌2小时。过滤收集反应的晶体，制得光学纯度90％e.e.的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的胺盐(15.50g，产率40.7％)。
实施例21-2(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐的纯化实施例21-1得到的具有90％e.e.的光学纯度的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐(15.0g)在75℃溶解在MIBK(180mL)中。得到的溶液冷却至65℃之后，加入(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐(20mg)，该溶液冷却至30℃。过滤收集反应的盐，制得99.4％e.e.的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的胺盐(13.2g，产率86.8％)(总产率35.3％)。
实施例21-3(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺盐向外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(7.34g，纯度80.5％，纯含量5.91g，25mmol)在MIBK(90mL)中的溶液中添加(R)N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺(5.53g，22.5mmol)，在55℃下溶解。冷却至50℃之后，加入(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺盐(20mg)。此后，该混合物冷却至30℃，在相同温度下搅拌2小时。过滤收集得到的盐，制得光学纯度84％e.e.的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的胺盐(5.30g，产率44.0％)。
实施例21-4(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺盐的提纯实施例21-3得到的具有84％e.e.的光学纯度的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺盐(5.0g)在75℃溶解在MIBK(75mL)中。冷却至60℃之后，加入(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺盐(20mg)，该溶液冷却至25℃。过滤收集得到的盐，制得97.6％e.e.的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的胺盐(4.1g，产率82％)(总产率36.1％)。
实施例21-5(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺盐在60℃下以细物流向外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(7.34g，纯度80.5％，纯含量5.91g，25mmol)的乙酸乙酯(90mL)溶液加入(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺(5.53g，22.5mmol)。在加入(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)-N-(o-氯苯甲基)-α-苯基乙胺盐(20mg)之后，该混合物冷却至30℃，在相同温度下搅拌2小时。过滤收集得到的盐，制得光学纯度86％e.e.的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的胺盐(4.46g，产率37.0％)。
实施例21-6(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐向外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(7.34g，纯度80.5％，纯含量5.91g，25mmol)的乙酸乙酯(90mL)溶液添加(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺(6.11g，22.5mmol)，在60℃下溶解。冷却至50℃之后，加入(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐(20mg)。此后，该混合物冷却至30℃，在相同温度下搅拌2小时。过滤收集得到的盐，制得光学纯度87％e.e.的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的胺盐(5.17g，产率40.9％)。
实施例21-7(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸·(R)-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐的提纯实施例21-6得到的具有87％e.e.的光学纯度的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的(R)N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-α-苯基乙胺盐(5.0g)以实施例21-4的相同方式重结晶，制得光学纯度为99.2％e.e.的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸的胺盐(4.23g，产率84.5％，总产率34.6％)。
参考例3(R)-3-羟基-1-(1-咪唑基)-3-(2-苯基乙基)己烷-1-酮(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(1.0g，4.2317mmol)、咪唑(0.3457g，5.078mmol)和三乙胺(0.9206g，9.098mmol)溶解在THF(6mL)中，冷却至-20℃～0℃。在维持-20℃～0℃下以细物流向该溶液逐渐加入稀释在THF(4mL)中的亚硫酰氯(0.559g，4.2317mmol)。在以细物流加入完成之后，在维持-20℃～0℃下搅拌该混合物30分钟，制得包含(R)-3-羟基-1-(1-咪唑基)-3-(2-苯基乙基)己烷-1-酮的THF溶液(产率不低于90％，用正丁胺处理，在20-30℃下搅拌30分钟至1小时，转化为胺形式，使用HPLC由绝对校准方法以胺形式定量测定)。
参考例4(R)-5-羟基-3-氧代-5-(2-苯基乙基)辛酸乙酯将丙二酸单乙酯钾(1.080g，6.348mmol)加入到氯化镁(0.5437g，5.713mmol)和THF(4mL)的悬浮液中，在40℃下搅拌混合物2小时。在40℃下向该悬浮液中加入参考例3得到的(R)-3-羟基-1-(1-咪唑基)-3-(2-苯基乙基)己烷-1-酮在THF中的溶液的总量，在60℃下搅拌混合物6小时。冷却至0℃之后，以细物料逐渐加入10％的盐酸水溶液(4.4g)，在0℃下搅拌混合物15分钟。静止后，混合物分层，除去水层。将饱和盐水(4g)加到有机层，在维持温度下搅拌该混合物15分钟。静止后，混合物分层，除去水层。将无水硫酸镁(1g)加到有机层，干燥。过滤出硫酸镁，在减压下浓缩得到的过滤物，制得(R)-5-羟基-3-氧代-5-(2-苯基乙基)辛酸乙酯的粗产品(1.45g)。该粗产品用硅胶柱色谱提纯以制得(R)-5-羟基-3-氧代-5-(2-苯基乙基)辛酸乙酯(0.875g，产率67.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.92-0.96(3H，t，J＝18Hz)，1.25-1.37(5H，m)，1.55-1.60(2H，m)，1.80-1.85(2H，m)，2.61-2.68(2H，m)，2.77(2H，s)，3.44(2H，s)，4.16-4.22(2H，q，J＝18Hz)，7.17-7.30(5H，m)。
参考例5(R)-3-羟基-1-(1-咪唑基)-3-(2-苯基乙基)己烷-1-酮咪唑(1.819g，26.619mmol)和三乙胺(3.060g，30.249mmol)溶解在干燥的THF(20mL)中，冷却至0℃。在维持0℃下以细物流向该溶液逐渐加入亚硫酰氯(1.647g，12.463mmol)，搅拌该混合物30分钟。得到的混浊溶液以细物料逐渐加入到用干燥的THF(10mL)稀释的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(3.0g，12.100mmol)的溶液中，冷却至-20℃～-15℃，使得内部温度不超过-10℃，用干燥的THF(5mL)进一步洗涤，它也是以细物料加入。在以细物料加入完成之后，在维持-20℃～-15℃下搅拌混合物1小时，制得包含(R)-3-羟基-1-(1-咪唑基)-3-(2-苯基乙基)己烷-1-酮的THF溶液(产率100％，以参考例3的相同方式定量分析)。
参考例63-(2，6-二氯-5-氟吡啶基)-3-氧代-丙酸乙酯以参考例3和参考例4的相同方式，由2，6-二氯-5-氟烟酸得到3-(2，6-二氯-5-氟吡啶基)-3-氧代-丙酸乙酯。
参考例72-(肉桂酰基)乙酸乙酯以参考例3和参考例4的相同方式，由肉桂酸得到2-(肉桂酰基)乙酸乙酯。
参考例82-(4-羟基苯基乙酰基)乙酸乙酯以参考例3和参考例4的相同方式，由4-羟基苯甲酸得到2-(4-羟基苯基乙酰基)乙酸乙酯。
工业应用性根据本发明，提供了一种方法，可以有效地从外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸高光学纯度地相当高总产率地生产作为医药试剂的起始材料有用的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸。
另外，本发明安全地和以低于传统方法的成本地生产3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯。
该申请是基于在日本提交的专利申请第2002-30724、2002-41480、2002-105772和2002-242741，因此它们的内容被合并在本申请中作为参考。
权利要求
1.一种外消旋3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸酯的生产方法，其包括使镁、卤乙酸酯和1-苯基-3-己酮反应。
2.权利要求1的生产方法，其中卤乙酸酯为氯乙酸酯。
3.权利要求1的生产方法，其中镁被活化。
4.权利要求3的生产方法，其中镁用氯代硅烷和卤代烃活化。
5.权利要求4的生产方法，其中氯代硅烷选自由氯代三甲基硅烷、二氯代二甲基硅烷、甲基三氯硅烷和四氯化硅组成的组中。
6.权利要求4的生产方法，其中卤代烃选自由烯丙基溴、碘甲烷、碘乙烷、苯甲基溴、1，2-二碘乙烷和1，2-二溴乙烷组成的组中。
7.权利要求1的生产方法，其中1-苯基-3-己酮由在碱存在下缩合苯甲醛和2-戊酮产生丙基苯乙烯基酮并还原得到的丙基苯乙烯基酮而得到。
全文摘要
本发明涉及一种(R)－3－羟基－3－(2－苯基乙基)己酸的生产方法，包括用式子(VIII)的光学活性胺旋光拆分外消旋3－羟基－3－(2－苯基乙基)己酸，其中R
文档编号C07C59/00GK1982284SQ200610172799
公开日2007年6月20日 申请日期2002年10月31日 优先权日2002年2月7日
发明者田中正英, 松井浩三, 桂正, 岩崎光浩, 前田弘志, 板谷信重 申请人:住友化学工业株式会社