苯基乙基酮衍生物及其制备方法

专利名称：苯基乙基酮衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的具有降低血糖活性的苯基乙基酮衍生物及其制备方法。
尽管饮食治疗在糖尿病治疗中是必要的，但是当饮食治疗不足以控制患者的病情时，还需要使用胰岛素和口服抗糖尿病药物。已经使用的抗糖尿病药物有双胍类化合物和磺酰脲类化合物。但是这些抗糖尿病药物有多种副作用。例如，双胍化合物引起乳酸中毒，及磺酰脲化合物引起过份的低血糖。在这种情况下，还需要开发新的没有这种副作用的治疗糖尿病的药物。
最近，已经报道，高血糖参与了糖尿病的发作和逐渐加重糖尿病，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖导致胰岛素分泌减少和促使增加胰岛素抗性，结果，血糖浓度增加使糖尿病自身恶化[参见Diabetologia，Vol.28，p119(1985)；Diabetes Care，Vol.13，p.610(1990)，等]。因此，通过治疗高血糖，中断上述自身-恶化循环可以预防或治疗糖尿病。
一种治疗高血糖的方法是考虑将过量葡萄糖直接排泄到尿中，使血糖浓度正常。
根皮甙是存在于蔷薇科(例如苹果，梨等)的树皮和茎中的葡萄糖甙。最近，已经发现根皮甙是仅存在于肠和肾绒膜中的Na+-葡萄糖共-转运蛋白的抑制剂，通过抑制Na+-葡萄糖共-转运蛋白，根皮甙抑制肾小管葡萄糖的再吸收并且促进葡萄糖的分泌，使血浆中葡萄糖水平得到控制。根据根皮甙的这个作用，如果每天皮下给药根皮甙于糖尿病动物，长时间控制其血浆中葡萄糖水平在正常值，可改善糖尿病动物的病情至正常。[参见Joumal of Clinical Investigation，Vol.79，p.1510(1987)，出处同上，Vol.80，p.1037(1987)，出处同上，Vol.87，p.561(1991)，等]。
但是，如果口服给药根皮甙时，则其大部分被水解为葡萄糖和根皮素(根皮甙的糖苷配基)，因此，被吸收的根皮甙的量很少致使根皮甙的尿葡萄糖排泄效果非常弱。此外，已知根皮素(根皮甙的糖苷配基)强烈抑制有利的分散型葡萄糖转运蛋白。例如，当根皮素静脉给药于大鼠时，大鼠脑中葡萄糖浓度减少[参见Stroke，Vol.14，p.388(1983)]。因此，当长时间给药根皮甙时，可能在许多组织中有副作用，所以根皮甙还没有用作抗糖尿病药。
本发明目的是提供一种显示尿葡萄糖增加活性的4’-低级烷基苯基乙基酮衍生物，因为该化合物抑制肾小管葡萄糖再吸收，并且显示优异的降低血糖活性，同时，其糖苷配基对有利的分散型葡萄糖转运蛋白有非常弱的抑制活性。本发明另一个目的是提供制备本发明苯基乙基酮衍生物的方法。本发明再一个目的是提供包括作为活性成分的本发明苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的降低血糖药物。发明详述本发明涉及式(I)苯基乙基酮衍生物及其药物上可接受的盐
其中OX是任意被保护的羟基，Y是低级烷基，及Z是其中一个或多个羟基任意被保护的β-D-吡喃葡萄糖基。
在本发明式(I)中，如果式(I)的OX是被保护的羟基时，保护基可以是任何可保护酚羟基的保护基，例如低级烷氧基-低级烷基如甲氧基甲基；烯丙基；和酰基如低级烷酰基，低级烷氧基-低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级烷氧基-低级烷氧羰基，芳基羰基(例如苯甲酰基)。在这些保护基中，优选酰基，如低级烷酰基，低级烷氧基-低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级烷氧基-低级烷氧羰基，特别优选低级烷酰基和低级烷氧羰基。
本发明化合物(I)中，如果式(I)的Z是其中一个或多个羟基任意被保护的β-D-吡喃葡萄糖基，保护基可以是任何常规羟基保护基，该保护基可通过常规方法如酸-处理，水解，还原等方法很方便地除去。其中一个或多个羟基被上述保护基保护的β-D-吡喃葡萄糖基可以选自(i)其中一个或多个羟基是酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，(ii)其中两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基，亚苄基二氧基，磷酸亚基二氧基，或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基，及(iii)其中一个或两个羟基是酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，并且其它两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基，亚苄基二氧基，磷酸亚基二氧基，或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。但是，β-D-吡喃葡萄糖基的羟基保护基不应受上述保护基的限制，而且是在本发明化合物给药于活体内之后能够被置换出来并得到β-D-吡喃葡萄糖基的羟基，或可以促进活体吸收所需化合物，或使本发明化合物更容易给药进入活体，或可以增加本发明化合物在油和/水中溶解性的任何保护基。
如果β-D-吡喃葡萄糖基的羟基是酰化的，则酰基优选低级烷酰基，低级烷氧基-低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级烷氧基-低级烷氧羰基，或芳基羰基(例如苯甲酰基)，或通过从相应的氨基酸的羧基中除去羟基得到的氨基酸残基(其中所述残基中的氨基和/或羧基和/或羟基可通过常规方法保护基保护)。这些氨基酸残基包括可通过从天然氨基的羧基除去羟基得到的基团，所述天然氨基酸如天冬氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，丝氨酸，肌氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甘氨酸色氨酸，半胱氨酸，组氨酸，酪氨酸，缬氨酸，或其对映体，或其外消旋体。
当Z是其中两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基的，亚苄基二氧基，磷酸亚基二氧基，或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基时，所述β-D-吡喃葡萄糖基可以是β-D-吡喃葡萄糖基中的4-和6-羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基，亚苄基二氧基，磷酸亚基二氧基，或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。这种β-D-吡喃葡萄糖基具有下式结构
或
其中R7和R8之一是氢原子或低级烷基，另一个是低级烷氧基，或R7和R8之一是氢原子，另一个是苯基，或R7和R8一起形成氧基。
当β-D-吡喃葡萄糖基的两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基时，1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基优选为1-低级烷氧基-亚乙基二氧基，更优选1-甲氧基亚乙基二氧基或1-乙氧基亚乙基二氧基。
式(I)的Y优选为具有1-4个碳原子的烷基，更优选甲基或乙基。
本发明代表性的化合物是其中Z为其中一个或多个羟基任意被选自低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级烷氧基-低级烷酰基和低级烷氧基-低级烷氧羰基酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，或其中两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基或磷酸亚基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基的式(I)化合物。
更具体地，本发明代表性的化合物是其中Z为其中的2-羟基，或2-和3-羟基，或4-羟基，或6-羟基任意被选自低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级烷氧基-低级烷酰基和低级烷氧基-低级烷氧羰基酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，或其中的4-和6-羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基或磷酸亚基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基的式(I)化合物。
在本发明式(I)化合物中，优选的化合物是其中OX为羟基，低级烷酰氧基，或低级烷氧羰基，Z为β-D-吡喃葡萄糖基，2-O-(低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，2，3-二-O-(低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧基-低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧基-低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4，6-O-(1-低级烷氧基-低级亚烷基)-β-D-吡喃葡萄糖基或4，6-O-磷酸亚基-β-D-吡喃葡萄糖基的式(I)化合物。
更优选的化合物是其中OX为羟基或低级烷酰氧基，Z为β-D-吡喃葡萄糖基，2，3-二-O-(低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4，6-O-(1-低级烷氧基-低级亚烷基)-β-D-吡喃葡萄糖基，或4，6-O-磷酸亚基-β-D-吡喃葡萄糖基的式(I)化合物。
在本发明化合物(I)中，更优选的化合物是其中OX为羟基，Y为甲基或乙基，Z为β-D-吡喃葡萄糖基，4-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4，6-O-(1-低级烷氧基-低级亚烷基)-β-D-吡喃葡萄糖基，或4，6-O-磷酸亚基-β-D-吡喃葡萄糖基的式(I)化合物。
特别优选的化合物是其中Z为β-D-吡喃葡萄糖基或6-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基的式(I)化合物。
对于本发明的目的可以游离形式或其药物上可接受的盐形式使用本发明苯基乙基酮衍生物(I)。药物上可接受的盐可以是碱金属盐(例如钠盐)，与无机酸形成的盐(例如盐酸盐)，或有机酸形成的盐(例如甲苯磺酸盐)。
本发明苯基乙基酮衍生物(I)或其药物上可接受的盐包括其分子内盐，其溶剂化物或水合物。
本发明式(I)化合物或其药物上可接受的盐可以口服或非肠道给药，并且可与适于口服或非肠道给药的可药用载体或稀释剂混合制成药物制剂。可药用载体或稀释剂可以是，例如粘结剂(糖浆，阿拉伯树胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，聚乙烯吡咯烷酮等)，赋形剂(例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钾，山梨糖醇，甘油等)，润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，二氧化硅等)，崩解剂(例如马铃薯淀粉等)，润湿剂(例如十二烷基硫酸钠等)等等。当口服给药时，这些药物制剂可以是固体制剂如片剂，粒剂，胶囊，粉剂等，或液体制剂如溶液，悬浮液，乳液等。当非肠道给药时，药物制剂可以是栓剂，用注射蒸馏水，生理盐水，葡萄糖水溶液等制成的注射剂或静脉滴注剂。
苯基乙基酮衍生物(I)或其药物上可接受的盐的剂量根据给药途径，患者年龄体重和病情，或被治疗疾病的严重程度而变化，但是，对于口服给药，剂量在0.05-30mg/kg/天，优选0.5-15mg/kg/天范围内。对于非肠道给药，本发明化合物(I)的剂量可以在0.005-30mg/kg/天，优选0.05-3mg/kg/天范围内。
通过还原式(II)化合物可制备本发明所需式(I)化合物
其中符号定义如上，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
还原反应可采用常规方法如用金属氢化物还原，催化还原等进行。例如，用金属氢化物的还原可以通过用金属氢化物在溶剂中进行，催化还原通过用催化剂在氢气的大气压和溶剂中进行。
在催化还原中，催化剂可以是常规催化剂，例如，钯-炭，铂-炭，氧化铂，Raney镍。为了防止苯并呋喃环的双键的过度还原，可以加入能减少催化剂的催化能力的物质，例如，胺类如4-(N，N-二甲氨基)吡啶，N，N-二甲基苯胺，苯胺，二丙胺，二异丙胺，吗啉，哌嗪，二环己胺，哌啶，吡咯烷，或酰胺类如N，N-二甲基乙酰胺。
在金属氢化物的还原中，金属氢化物可以是任何可以还原碳-碳双键的金属氢化物。但是，优选使用不还原酮的金属氢化物，例如，氢化碲钠(NaTeH)(根据Synthesis，p.545(1978)中公开的方法制备)。通常，对于1摩尔的化合物(II)，氢化碲钠的用量为1-3摩尔当量，优选1-1.5摩尔当量。
在还原反应中，溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂，例如，有机溶剂如醇类(例如甲醇，乙醇)，醚类(例如四氢呋喃)，酯类(例如乙酸乙酯)，有机酸(例如乙酸)，或这些有机溶剂和水的混合物。
还原反应可在冷却至加热温度下进行，优选温度为10℃至30℃。
这样得到的本发明化合物(I)可以通过下列方法或其结合的方法互相转化。
(1)在本发明化合物(I)中，式(I-b)化合物
其中R1是酰基，其它符号定义如上，可通过酰化本发明式(I-a)化合物制备
其中符号定义如上。
(2)在本发明化合物(I)中，式(I-c)化合物
其中R3是酰基，其它符号定义如上，可通过酰化本发明式(I-d)化合物制备
其中R11O和R21O是被保护的羟基，其它符号定义如上，式(I-d)化合物是其中β-D-吡喃葡萄糖基的4-和6-羟基是被保护的式(I-a)化合物，然后从产物中除去保护基，即R11和R21。
(3)在本发明化合物(I)中，式(I-e)化合物
其中R4是酰基，其它符号定义如上，可通过酰化本发明式(I-f)化合物制备
其中R31O是被保护的羟基，其它符号定义如上，式(I-f)化合物是其中β-D-吡喃葡萄糖基的3-羟基是进一步被保护的的式(I-d)化合物，然后从产物中除去保护基，即R11，R21和R31。
在化合物(I-d)和(I-f)中，β-D-吡喃葡萄糖基的羟基保护基R11，R21和R31可以是任何常规保护基，并且4-和6-羟基保护基优选相互结合形成亚苄基等保护基。3-羟基保护基优选三低级烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基)。通过常规方法如酸-处理，水解，还原等除去这些保护基。上述酰化还原方法(1)，(2)和(3)是通过起始化合物与相应所需酰基的有机酸(例如低级烷羧酸如乙酸，低级烷氧基-低级烷羧酸如甲氧基乙酸，苯甲酸等)或其盐，或其活性衍生物反应进行。
相应所需酰基的有机酸，或其盐和起始化合物之间的反应在适当的溶剂中，在有或没有缩合剂的存在下进行。有机酸的活性衍生物和起始化合物之间的反应在适当的溶剂或没有溶剂中，在有或没有酸接受剂的存在下进行。
有机酸的盐包括，例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐，钾盐，钙盐等。当这些有机酸的盐被用于缩合反应时，优选将这些盐制成游离酸形式再使用。
有机酸的活性衍生物包括，例如低级烷羧酸，低级烷氧基-低级烷羧酸，低级烷氧基羧酸，苯甲酸的酰卤，酸酐，活性酯，或活性酰胺。
缩合剂可以是任何常规缩合剂，例如二环己基碳化二亚胺，氰基磷酸二乙酯，羰基二咪唑，双(2-氧-3-氧氮杂环丁烷基)次膦酰氯等。
酸接受剂可以是任何常规酸接受剂，例如无机碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾等)；碱金属碳酸盐(例如碳酸钾，碳酸钠等)；碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等)；碱金属氢化物(例如氢化钠，氢化钾等)，或有机碱如三-低级烷基胺(例如三乙胺，二异丙基乙胺等)；吡啶；2，4，6-可力丁；4-(N，N-二甲氨基)吡啶；奎宁环；苯胺；N，N-二甲基苯胺等。
溶剂可以是任何不干扰反应的常规溶剂，例如水；酯(例如乙酸乙酯)；卤代烃(例如二氯甲烷)；酰胺类(例如二甲基甲酰胺)；醚类(例如四氢呋喃)；腈类(乙腈)等，或其混合物。此外，有机碱如吡啶，2，4，6-可力丁等上面列举的酸接受体也可以用作溶剂。
该反应可在冷却至加热温度下进行，优选温度为-10℃至100℃，特别优选0℃至50℃。
在上述方法(1)中，其中R1是低级烷氧羰基的式(I-b)化合物可通过公开在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，p.589(1993)的改进方法制备，即，通过化合物(I-a)与二-低级烷基碳酸酯在有或没有分子筛的存在下，在适当的溶剂中用脂酶反应制备。
脂酶优选是从Candida antarctica衍生的脂酶，例如Novozym435(Novo NordiskA/S制造)。
溶剂可以是任何不干扰反应的常规溶剂，并且优选醚类如二噁烷，乙二醇二乙醚等。
化合物(I-a)通过还原其中Z是β-D-吡喃葡萄糖基的式(II)化合物制备，化合物(I-a)用作本发明化合物之一及制备本发明其它化合物的合成中间体。
化合物(I-d)通过保护化合物(I-a)的β-D-吡喃葡萄糖基的4-和6-羟基制备。化合物(I-f)通过保护化合物(I-d)的β-D-吡喃葡萄糖基的3-羟基制备。β-D-吡喃葡萄糖基的羟基的保护通过公开在下面描述的方法(5)进行，或通过公开在实施例的方法或常规方法进行。
在上述方法(1)，(2)和(3)的酰化反应中，当起始化合物的OX是羟基时，OX可任意被酰化，并且这样得到的产物，即其中OX被酰化的产物也可以包括在本发明中。当起始化合物的OX不是被酰化的，则将OX被酰化的产物在适当的溶剂中(例如四氢呋喃，甲醇，水等)用碱如碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等)，胺类(例如叔丁胺等)处理以除去产物的酰基。
(4)在本发明化合物(I)中，式(I-g)化合物
其中R2是低级烷基，其它符号定义如上，可通过式(I-h)化合物
其中符号定义如上，与式(III)化合物反应制备R2OH(III)其中R2定义如上。
上述反应在适当的溶剂中在有或没有酸催化剂的存在下进行。
化合物(III)可以是具有1-6个碳原子直链或支链的烷醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇等，并且优选使用与化合物(I-h)的量等摩不量或稍微过量的式(III)化合物。
溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂，例如，卤代烃(例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等)。式(III)化合物本身可用作溶剂。
酸催化剂包括，例如有机酸如芳基磺酸(例如对-甲苯磺酸)，低级烷磺酸(例如甲磺酸，乙磺酸)，低级烷羧酸(例如乙酸)，或无机酸如盐酸，硫酸。
该反应在冷却至加热温度下进行，优选在温度25℃至50℃，特别优选在温度25℃至35℃。
此外，化合物(I-h)可通过(a)化合物(I-a)与卤代甲酸芳基酯(例如对-硝基苯基卤代甲酸酯)或N，N-羰基二咪唑等在适当的溶剂中或没有溶剂，在有或没有酸接受剂的存在下，如果需要，在加热下反应制备；或(b)通过下面描述的方法(5)制备。
在上述(a)中，溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂，例如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿等。
酸接受剂包括，例如有机碱(例如2，4，6-可力丁，吡啶，2，6-二甲基吡啶)，或无机碱(例如碳酸氢钠)。当有机碱被用作酸接受体时，有机碱本身可用作溶剂。
该反应在冷却至加热温度下进行，特别是在-50℃至60℃温度下进行。当在反应中使用卤代甲酸芳基酯时，优选在加入卤代甲酸芳基酯后加热反应系统，特别优选加热至40℃至70℃。
(5)在本发明化合物(I)中，式(I-i)化合物
其中R5是氢原子或低级烷基和R6是低级烷氧基，或R5是氢原子和R6是苯基，或R5和R6一起形成氧基，其它符号定义如上，可通过式(I-a)化合物与式(IV)化合物反应制备
其中A1和A2是离去基团，其它符号定义如上。
在化合物(IV)中，离去基团可以是任何不干扰反应的常规离去基团，例如卤原子(例如氯原子，溴原子)，和低级烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)。
该反应在适当的溶剂中或没有溶剂，在有或没有酸或碱的存在下进行。
溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂，例如卤代烃类(例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等)，醚类(例如四氢呋喃，乙醚等)，或用过量的式(IV)化合物作为溶剂。
酸包括，例如，有机酸如芳基磺酸(例如对甲苯磺酸)，低级烷磺酸(例如甲磺酸，乙磺酸等)，三氟乙酸等，或无机酸如盐酸，硫酸等，或强酸或弱碱的盐如对甲苯磺酸盐吡啶鎓。
碱包括，例如三低级烷基胺(例如三乙胺，二异丙基乙胺)，吡啶，4-(N，N-二甲氨基)吡啶，苯胺，N，N-二甲基苯胺等。
该反应在冷却至加热温度下进行，优选温度0℃至50℃，特别优选温度20℃至30℃。
(6)在式(I)化合物中，式(I-j)化合物
其中OX1是被保护的羟基，其它符号定义如上，与式(I-k)化合物
其中符号定义如上，可以互相转化。即，通过保护式(I-k)化合物可制备化合物(I-j)，通过从化合物(I-j)中除去保护基X1可制备化合物(I-k)。
化合物(I-k)的保护通过常规方法进行，例如，当用酰基保护化合物(I-k)时，保护通过与以上述方法(1)，(2)和(3)的相同方法进行。当用烯丙基保护化合物(I-k)时，保护通过化合物(I-k)在适当溶剂中(例如丙酮)在有或没有酸接受剂(例如碳酸钾)存在下与烯丙基卤(例如烯丙基溴)反应进行。
从化合物(I-j)中除去保护基X1的反应是通过常规方法(应根据要除去保护基的类型进行选择)进行的。例如，当OX1是低级烷酰氧基或低级烷氧羰基氧基时，保护基的去除是通过用酸或碱在适当的溶剂中处理进行的。当OX1是低级烷氧基-低级烷氧基时，保护基的去除是在适当的溶剂中用酸进行的。当OX1是烯丙氧基时，保护基的去除是通过用钯催化剂(例如二氯双(三苯膦)钯(II))在适当的溶剂中(例如乙腈)在甲酸铵的存在下进行的。(7)在本发明式(I)化合物中，式(I-l)化合物
其中符号定义如上，可通过水解式(I-m)化合物制备
其中R9和R10相同或不同并且均为羟基保护基，其它符号定义如上。
保护基R9和R10可以是任何常规保护基，并且优选苯基，低级烷基(例如甲基，乙基)等。
水解通过常规方法进行，但是优选在溶剂中或没有溶剂，在碱存在下进行。
溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂，例如，醚类(例如四氢呋喃，二噁烷等)，水，或这些溶剂的混合物。
碱包括，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等)，和碱金属碳酸盐(例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等)。
该反应在冷却至加热温度下进行，优选温度-20℃至50℃，更优选温度0℃至30℃。
当水解用碱进行时，用在水解中使用的碱以盐的形式分离所得化合物(I-l)。
化合物(I-m)可通过化合物(I-a)与式(VIIII)化合物反应制备
其中A3是离去基团，其它符号定义如上。
在化合物(VIII)中，离去基团A3可以是任何不干扰反应的常规离去基团，优选卤原子(例如氯，溴)。
该反应在在适当溶剂中或没有溶剂，在有或没有碱的存在下进行。
溶剂可以是任何不干扰反应的常规溶剂，例如，卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等)，醚类(例如四氢呋喃，乙醚等)。
碱包括，例如三低级烷基胺(例如三乙胺，二异丙基乙胺)，吡啶，4-(N，N-二甲氨基)吡啶，苯胺，N，N-二甲基苯胺，2，4，6-可力丁等。
该反应在冷却至加热温度下进行，优选温度-20℃-50℃，更优选温度0℃至30℃。
本发明起始化合物(II)可通过式(V)化合物
Z1是其中羟基任意被保护的β-D-吡喃葡萄糖基，其它符号定义如上，与5-甲酰基苯并[b]呋喃缩合制备，如果需要，保护产物中的羟基。
当起始化合物(V)的Z1是其中羟基被保护的β-D-吡喃葡萄糖基时，β-D-吡喃葡萄糖基的羟基保护基可以是任何常规羟基保护基，例如，低级烷酰基(例如乙酰基)。
起始化合物(V)与5-甲酰基苯并[b]呋喃的缩合反应通过常规方法进行，例如，在适当的溶剂中(例如有机溶剂如甲醇，乙醇等，或这些有机溶剂和水的混合物)，在碱(例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钾)存在下，在冷却至加热温度下(特别是温度10℃至30℃)进行。
如果要保护所得产物的羟基，该保护通过常规方法，或公开在上述方法(1)至(5)中的方法，或这些方法的结合方法进行。
上述方法中所得化合物(II)进一步纯化后可用于本发明还原反应，但不纯化也可以使用。
用于制备化合物(II)的化合物(V)通过式(VI)化合物
其中符号定义如上，与2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物和加入的碱在有或没有季铵盐存在下，在适当的溶剂中缩合制备，如果需要，接着保护产物的6’-酚羟基。
溶剂可以是任何不干扰反应的溶剂，例如卤代烃(例如氯仿)，芳香烃(例如甲苯)，酮类(例如丙酮)，和水。
季铵盐优选为四-低级烷基卤化铵，四-低级烷基硫酸氢铵，苄基三-低级烷基卤化铵等。其中，苄基三-低级烷基氯化铵是特别优选的。
碱包括，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钾，碳酸钠)，碳酸钙等。该反应在冷却至加热温度下进行。
该反应通过下列方法实现，例如，(i)化合物(VI)与2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物在适当的溶剂中(例如丙酮水溶液)，在氢氧化钾的存在下反应，如果需要，接着根据在J.Med.Pharm.Chem.5，p.1045(1962)中公开的方法保护产物的羟基；或(ii)将化合物(VI)与2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物在适当的溶剂中(例如芳香烃如甲苯)，在碳酸钙的存在下加热回流，并且如果需要，接着根据Carbihydrate Research，70，P.313(1979)中公开的方法保护产物中的羟基；或(iii)通过化合物(VI)与2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物在适当的溶剂中(例如卤代烃如氯仿，或向其中加入少量水)，在季铵盐(例如苄基三丁基氯化铵)和碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下反应，并且如果需要，保护产物的羟基。
6’-酚羟基的保护通过常规方法实现。
其中Y是甲基的式(VI)化合物通过公开在J.Org.Chem.，29，p.2800(1964)的方法制备，或通过酰化苔黑酚，接着将所得苔黑酚二乙酸酯在适当的溶剂中(例如氯苯)或没有溶剂，在Lewis酸(例如氯化铝)的存在下经过Freis重排制备。
其中Y是具有两个或多个碳原子的低级烷基的式(VI)化合物通过下列流程制备。
其中Y是低级烷基，其它符号定义如上。
即，化合物(VI)通过下列步骤制备(i)将3，5-二甲氧基苯胺用亚硝酸钠在乙酸中，在盐酸存在下转化为其重氮盐，然后将产物与碘化钾反应得到二甲氧基碘苯；(ii)在乙酸中用氢溴酸处理二甲氧基碘苯以脱-甲基化；(iii)用乙酸酐等乙酰化产物的酚羟基，得到二乙酰氧基碘苯；(iv)二乙酰氧基碘苯与三-丁基-低级链烯基锡在钯催化剂(例如二氯双(三苯膦)钯(II))存在下反应得到式(VII)二乙酰氧基-低级链烯基苯；(v)化合物(VII)经过催化还原得到式(VIII)二乙酰氧基-低级烷基苯；(vi)化合物(VIII)在Lewis酸如氯化铝存在下进行Freis重排。
二乙酰氧基-低级烷基苯(VIII)还可用下列方法制备
其中符号定义如上。
即，化合物(VIII)通过下列步骤制备(i)3，5-二甲氧基苯甲醛经过Wittig反应等得到二甲氧基-低级链烯基苯；(ii)所得二甲氧基-低级链烯基苯经过催化还原得到二甲氧基-低级烷基苯；(iii)用乙酸中的氢溴酸处理二甲氧基-低级烷基苯以脱甲基化，得到二羟基-低级烷基苯；(iv)用乙酸酐等乙酰化二羟基-低级烷基苯，得到化合物(VIII)。
在本发明说明书和权利要求书中，低级烷基指具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基等。低级烷氧基指有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。低级烷酰基指有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链烷酰基，例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基等。低级亚烷基指具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，亚甲基，亚乙基，亚异丙基等。
在本发明整个说明书和权利要求书中，β-D-吡喃葡萄糖基具有以下结构
实施例本发明用下述实施例和参考实施例说明，但是这些实施例不构成对本发明的限制。实施例12′-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基甲基酮(120g)溶于乙醇(1.2l)和50％氢氧化钾水溶液(240g)的冷却的混合物中，往其中加入5-甲酰基苯并[b]呋喃(42.4g)，于氩气氛中室温搅拌该混合物过夜，往反应溶液中加入4-二甲氨基吡啶(29.5g)和10％铂/炭(23.58g)，于氢气大气压力中室温搅拌4.5小时，过滤除去催化剂，用甲苯洗涤滤液，于冰冷却下用于18％盐酸酸化，混合物用于乙酸乙酯萃取，有机相连续用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤的水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，残留物用水-乙醇重结晶，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(82.4g)。
m.p.152.5-154℃ESI-MS(m/z)476[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3560，3510，3350，3270，1630NMR(DMSO-d6)2.24(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.4，(J，偶合常数的单位是Hz，以下相同))，3.1-3.5(7H，m)，3.71(1H，ddd，J＝2.0，5.5，12)，4.59(1H，t，J＝5.8)，4.98(1H，d，J＝7.3)，5.05(1H，d，J＝5.1)，5.12(1H，d，J＝4.6)，5.29(1H，d，J＝5.1)，6.40(1H，d，J＝0.4)，6.54(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.22(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.46(1H，d，J＝8.6)，7.53(1H，d，J＝1.5)，7.93(1H，d，J＝2.2)，11.90(1H，s)实施例2(1)3-(5-苯并[b]呋喃基)-′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(2.50g)溶于丙酮(20ml)中，往其中加入碳酸钾(2.13g)和烯丙基溴(933mg)，回流混合物6小时，冷却后，将反应混合物倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-烯丙氧基-4′-甲基苯基乙基酮(1.63g)。
ESI-MS(m/z)521[(M+Na)+]， 516[(M+NH4)+]IR(纯的，cm-1)3019，1691，1609NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，2.92-3.02(2H，m)，3.04-3.32(6H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.66-3.74(1H，m)，4.50(2H，dt，J＝1.5，5.0)，4.57(2H，t(br))，4.87(1H，d，J＝7.7)，5.03(1H，d，J＝4.8)，5.09(1H，d(br))，5.16(1H，ddt，J＝10.4，1.7，1.5)，5.23(1H，br)，5.26(1H，ddt，J＝17.4，1.7，1.5)，5.90(1H，ddt，J＝17.4，10.4，5.0)，6.56(1H，s)，6.66(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.18(1H，dd，J＝1.7，8.4)，7.45(1H，d，J＝8.4)，7.49(1H，d，J＝1.3)，7.93(1H，d，J＝2.2)(2)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-烯丙氧基-4′-甲基苯基乙基酮(500mg)溶于2，4，6-可力丁(5ml)中，用无水冰-丙酮将混合物冷却到-40℃，搅拌下往其中滴加于二氯甲烷(0.5ml)中的氯代甲酸甲酯(114mg)，于-40℃搅拌混合物1小时，室温搅拌1.5小时，将反应混合物倒入冷却的10％柠檬酸水溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用于水洗涤，干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-甲氧羰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-烯丙氧基-4′-甲基苯基乙基酮(487mg)。
ESI-MS(m/z)579[(M+Na)+]IR(纯的，cm-1)3401，1751，1609
NMR(DMSO-d6)δ2.27 (3H，s)，2.92-2.99(2H，m)，3.02-3.32(5H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.64(3H，s)，4.13(1H，dd，J＝6.8，11.4)，4.38(1H，dd，J＝1.7，11.4)，4.50(2H，dt，J＝5.0，1.5)，4.91(1H，d，J＝7.7)，5.16(1H，ddt，J＝10.6，1.8，1.5)，5.21(1H，d，J＝5.0)，5.26(1H，ddt，J＝17.4，1.7，1.6)，5.35(2H，d，J＝5.7)，5.89(1H，ddt，J＝17.2，10.6，4.9)，6.57(1H，s)，6.61(1H，s)，6.87(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.16(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.45(1H，d，J＝8.4)，7.47(1H，s)，7.93(1H，d，J＝2.0)(3)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-甲氧羰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-烯丙氧基-4′-甲基苯基乙基酮(470mg)溶于乙腈(7ml)中，搅拌下往其中加入二氯双(三苯基膦)-钯(II)(17.7mg)和甲酸铵(319mg)，将混合物加热回流过夜，冷却后过滤除去不溶物，浓缩滤液，往残留物中加入乙酸乙酯和水，振荡混合物，分离有机相，用水洗涤，干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-甲氧羰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(370mg)。
ESI-MS(m/z)539[(M+Na)+]，534[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3200-3500，1714NMR(DMSO-d6)δ2.23(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.4)，3.14-3.42(5H，m)，3.65(3H，s)，3.63-3.69(1H，m)，4.16(1H，dd，J＝6.6，11.5)，4.39(1H，dd，J＝2.0，11.5)，5.02(1H，d，J＝7.5)，5.25(1H，d，J＝5.0)，5.37(1H，d，J＝5.3)，5.39(1H，d，J＝5.3)，6.42(1H，s)，6.50(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.20(1H，dd，J＝1.7，8.4)，7.47(1H，d，J＝8.4)，7.51(1H，d，J＝1.3)，7.93(1H，d，J＝2.2)，11.80(1H，s)实施例3-9(1)相应的原料化合物用与实施例2-(2)相同的方法处理，得到表1-4所列的化合物。表1
表2
表3
表4
(2)表5-8所列的化合物用和实施例2-(3)相同的方法得到。表5
表6
表7
表8
实施例103-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(400mg)溶于原乙酸三甲酯(5ml)中，往其中加入对甲苯磺酸盐吡啶鎓(22mg)，室温搅拌混合物1小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，振荡混合物，分离有机相，用水洗涤，干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-(1-甲氧基亚乙基)-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(320mg)。
ESI-MS(m/z)537[(M+Na)+]，515[(M+H)+]IR(nujol，cm-1)3423，1631
NMR(DMSO-d6)δ1.40(3H，s)，2.25(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.5)，3.23(3H，s)，3.26-3.82(8H，m)，5.18(1H，d，J＝7.7)，5.38(1H，d，J＝5.3)，5.61(1H，d，J＝5.7)，6.41(1H，s)，6.55(1H，s)，6.84(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.19(1H，dd，J＝1.7，8.4)，7.47(1H，d，J＝8.4)，7.51(1H，d，J＝1.3)，7.94(1H，d，J＝2.2)，11.7(1H，s)实施例11(1)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(1.87g)悬浮于二氯甲烷(36ml)中，于室温往其中加入对甲苯磺酸(78mg)和苯甲醛的二甲基缩醛(930mg)，室温搅拌混合物1.5小时，减压浓缩混合物，往残留物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，振荡混合物，分离有机相，用水洗涤，干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/丙酮)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基4′-甲基苯基乙基酮(2.03g)。
ESI-MS(m/z)569[(M+Na)+]，547[(M+H)+]IR(纯的，cm-1)3450，1631NMR(DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.4)，3.34-3.48(4H，m)，3.58-3.70(3H，m)，4.23(1H，m)，5.22(1H，d，J＝7.7)，5.51(1H，d，J＝4.9)，5.59(1Hs)，5.64(1H，d，J＝5.5)，6.42(1H，s)，6.59(1H，s)，6.90(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.22(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.36-7.53(7H，m)，7.95(1H，d，J＝2.2)，11.80(1H，s)(2)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(1.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，往其中加入咪唑(747mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(827mg)，室温搅拌混合物13小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂己烷/乙酸乙酯)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-4′-甲基苯基乙基酮(1.06g)。
FAB-MS(m/z)797[(M+Na)+]IR(液体石腊，cm-1)3459，1691，1610NMR(DMSO-d6)δ0.01(3H，s)，0.08(3H，s)，0.18(6H，s)，0.86(9H，s)，0.89(9H，s)，2.28(3H，s)，2.93-3.02(2H，m)，3.04-3.15(2H，m)，3.28(1H，m)，3.44(1H，m)，3.62(2H，m)，3.74(1H，t，J＝8.8)，4.18(1H，m)，5.18(1H，d，J＝7.9)，5.56(1H，d，J＝7.0)，5.58(1H，s)，6.40(1H，s)，6.71(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.17(1H，dd，J＝1.8，8.6)，7.36-7.49(7H，m)，7.93(1H，d，J＝2.2)(3)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4′-甲基苯基乙基酮(1.04g)溶于吡啶(5.4ml)中，往其中加入乙酸酐(2.7ml)，于室温搅拌混合物过夜，倒入10％冷却的柠檬酸水溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2-O-乙酰基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4′-甲基苯基乙基酮(1.09g)。
ESI-MS(m/z)840[(M+Na)+]IR(纯的，cm-1)1753，1705，1609
NMR(DMSO-d6)δ-0.04(3H，s)，0.00(3H，s)，0.17(3H，s)，0.17(3H，s)，0.78(9H，s)，0.86(9H，s)，2.02(3H，s)，2.28(3H，s)，2.80-3.02(4H，m)，3.62(1H，t，J＝9.0)，3.70-3.85(2H，m)，4.04(1H，t，J＝9.2)，4.29(1H，dd，J＝3.7，8.8)，4.93(1H，t，J＝9.0)，5.38(1H，d，J＝8.1)，5.65(1H，s)，6.42(1H，s)，6.65(1H，s)，6.90(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.15(1H，dd，J＝1.8，8.6)，7.37-7.47(6H，m)，7.50(1H，d，J＝8.6)，7.94(1H，d，J＝2.2)(4)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2-O-乙酰基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4′-甲基苯基乙基酮(1.07g)溶于四氢呋喃(23ml)和乙酸(2.3ml)的混合物中，往其中加入四正丁基氟化铵(685mg)，于室温搅拌混合物25分钟，浓缩反应混合物，残留物溶于乙酸乙酯并倒入冰水中，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2-O-乙酰基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(968mg)。
FAB-MS(m/z)725[(M+Na)+]IR(纯的，cm-1)1753，1634NMR(DMSO-d6)δ-0.05(3H，s)，0.00(3H，s)，0.78(9H，s)，2.03(3H，s)，2.24(3H，s)，2.92-2.99(2H，m)，3.05-3.11(2H，m)，3.60(1H，t，J＝9.1)，3.72(1H，t，J＝9.3)，3.77-3.85(1H，m)，4.04(1H，m)，4.27(1H，dd，J＝4.2，9.2)，4.95(1H，t，J＝8.5)，5.46(1H，d，J＝8.1)，5.64(1H，s)，6.42(1H，s)，6.52(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.20(1H，dd，J＝1.7，8.3)，7.36-7.46(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3)，7.51(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2.2)，10.7(1H，s)(5)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2-O-乙酰基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(958mg)溶于乙酸(35ml)中，往其中加入水(4ml)和对甲苯磺酸(75mg)，于室温搅拌混合物4天，将反应混合物倒入冰水中(700ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(420mg)。
M.p.160℃～(gradually melting)ESI-MS(m/z)518[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3100-3510，1752NMR(DMSO-d6)δ1.99(3H，s)，2.22(3H，s)，2.90-2.97(2H，m)，3.03-3.11(2H，m)，3.21-3.31(1H，m)，3.42-3.53(3H，m)，3.72(1H，m)，4.67(1H，t，J＝5.6)，4.78(1H，dd，J＝8.2，9.5)，5.20(1H，d，J＝8.1)，5.28(1H，d，J＝5.3)，5.36(1H，d，J＝5.5)，6.39(1H，s)，6.52(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.18(1H，dd，J＝1.7，8.4)，7.47(1H，d，J＝8.4)，7.50(1H，d，J＝1.3)，7.93(1H，d，J＝2.2)，10.86(1H，s)实施例12(1)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(2.02g)溶于吡啶(20ml)中，往其中加入乙酸酐(2.27g)，于室温搅拌混合物4.5小时，倒入冷却的10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2，3-二-O-乙酰基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-乙酰氧基-4′-甲基苯基乙基酮(2.37g)。
M.p.200-203℃ESI-MS(m/z)690[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)1764，1747，1699，1619NMR(DMSO-d6)δ1.94(3H，s)，2.01(3H，s)，2.02(3H，s)，2.34(3H，s)，2.87-3.03(4H，m)，3.76(1H，t，J＝9.9)，3.90(1H，t，J＝9.4)，3.97(1H，dd，J＝4.5，9.9)，4.44(1H，dd，J＝4.6，10.0)，5.07(1H，dd，J＝7.9，8.1)，5.40(1H，t，J＝9.4)，5.63(1H，s)，5.68(1H，d，J＝7.9)，6.74(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.00(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝1.8，8.6)，7.39(5H，s)，7.49(1H，d，J＝1.3)，7.51(1H，d，J＝8.4)，7.95(1H，d，J＝2.2)
(2)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2，3-二-O-乙酰基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-乙酰氧基-4′-甲基苯基乙基酮(2.04g)悬浮于乙酸(60ml)中，往其中加入水(6ml)和对甲苯磺酸(58mg)，于室温搅拌混合物20小时，倒入冰水中(800ml)，静置1小时，过滤沉淀出的不溶树脂状物，溶于乙酸乙酯中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2，3-二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-乙酰氧基-4′-甲基苯基乙基酮(1.72g)。
ESI-MS(m/z)602[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3404，1751NMR(DMSO-d6)δ1.87(3H，s)，2.00(3H，s)，2.00(2H，s)，2.31(3H，s)，2.84-3.11(4H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.64-3.77(2H，m)，4.77(1H，t，J＝5.8)，4.89(1H，dd，J＝8.1，9.7)，5.10(1H，t，J＝9.7)，5.50(1H，d，J＝8.1)，5.59(1H，d，J＝5.7)，6.70(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.00(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝1.5，8.5)，7.47-7.50(2H，m)，7.94(1H，d，J＝2.2)实施例13(1)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2，3-二-O-乙酰基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-乙酰氧基-4′-甲基苯基乙基酮(671mg)溶于四氢呋喃(5ml)甲醇(5ml)及水(0.1ml)的混合物中，往其中加入碳酸氢钠(419mg)，于室温搅拌混合物30小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂己烷/乙酸乙酯)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2，3-二-O-乙酰基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(410mg)。
M.p.187-189℃ESI-MS(m/z)648[(M+NH4)+]IR(纯的，cm-1)1754，1633
NMR(DMSO-d6)δ1.97(3H，s)，2.01(3H，s)，2.25(3H，s)，2.90-2.98(2H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.76(1H，t，J＝9.9)，3.88(1H，t，J＝9.4)，3.95(1H，dd，J＝4.6，9.5)，4.32(1H，dd，J＝4.6，10.1)，5.05(1H，dd，J＝7.9，9.3)，5.40(1H，t，J＝9.3)，5.63(1H，s)，5.63(1H，d，J＝7.9)，6.43(1H，s)，6.53(1H，s)，6.90(1H，d d，J＝0.9，2.2)，7.19(1H，dd，J＝1.7，8.6)，7.39(5H，s)，7.50(2H，m)，7.95(1H，d，J＝2.2)，10.70(1H，s)(2)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2，3-二-O-乙酰基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(395mg)溶于乙酸(14ml)中，往其中加入水(1.4ml)和对甲苯磺酸(12mg)，于室温搅拌混合物2天，倒入冰水中，静置1小时，过滤收集无色沉淀并溶于乙酸乙酯中，混合物用水洗涤，干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(2，3-二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(297mg)。
M.p.151-153℃ESI-MS(m/z)560[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3543，3288，1751，1729NMR(DMSO-d6)δ1.91(3H，s)，1.99(3H，s)，2.23(3H，s)，2.89-2.96(2H，m)，3.02-3.09(2H，m)，3.46-3.80(4H，m)，4.75(1H，t，J＝5.7)，4.88(1H，dd，J＝8.0，9.8)，5.09(1H，t，J＝9.4)，5.43(1H，d，J＝8.0)，5.58(1H，d，J＝5.7)，6.41(1H，s)，6.54(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.17(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.47(1H，d，J＝8.9)，7.49(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.2)，10.48(1H，s)实施例14(1)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(600mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4ml)中，往其中加入三乙胺(123mg)，再于冰冷却下40分钟内往混合物中滴加于N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的氯代甲酸甲酯(115mg)溶液，于同样温度搅拌混合物10分钟，倒入冷却的10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-甲氧羰氧基-4′-甲基苯基乙基酮(637mg)。
ESI-MS(m/z)622[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3383，1762，1689，1618NMR(DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，2.92-2.98(2H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.33-3.47(2H，m)，3.54-3.70(3H，m)，3.75(3H，s)，4.22(1H，m)，5.28(1H，d，J＝7.9)，5.51(1H，d，J＝5.3)，5.57(1H，s)，5.68(1H，d，J＝5.9)，6.81(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.09(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝1.7，8.6)，7.37-7.48(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.6)，7.50(1H，d，J＝1.7)，7.95(1H，d，J＝2.2)(2)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-甲氧羰氧基-4′-甲基苯基乙基酮(618mg)溶于乙酸(60ml)中，往其中加入水(1.4ml)和对甲苯磺酸(19mg)，于室温搅拌混合物过夜，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-甲氧羰氧基-4′-甲基苯基乙基酮(428mg)。
ESI-MS(m/z)534[(M+NH4)+]IR(纯的，cm-1)3387，1765NMR(DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.90-2.98(2H，m)，3.09-3.50(7H，m)，3.67-3.74(1H，m)，3.74(3H，s)，4.60(1H，t，J＝5.7)，5.04(1H，d，J＝7.5)，5.08(1H，d，J＝5.3)，5.15(1H，d，J＝4.9)，5.37(1H，d，J＝5.5)，6.78(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.03(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.46(1H，d，J＝8.4)，7.51(1H，d，J＝1.3)，7.93(1H，d，J＝2.2)实施例15(1)相应的原料化合物用与实施例14-(1)相同的方法处理，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-乙酰氧基-4′-甲基苯基乙基酮。
ESI-MS(m/z)606[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3367，1767，1690，1617NMR(DMSO-d6)δ2.03(3H，s)，2.33(3H，s)，2.92-3.00(2H，m)，3.05-3.73(7H，m)，4.17-4.27(1H，m)，5.26(1H，d，J＝7.7)，5.50(1H，d，J＝5.3)，5.58(1H，s)，5.68(1H，d，J＝5.9)，6.68(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.05(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝1.6，8.6)，7.37-7.52(7H，m)，7.95(1H，d，J＝2.2)(2)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-乙酰氧基-4′-甲基苯基乙基酮用与实施例14-(2)相同的方法处理，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-乙酰氧基-4′-甲基苯基乙基酮。
ESI-MS(m/z)518[(M+NH4)+]IR(纯的，cm-1)3393，1769，1691，1618，1198NMR(DMSO-d6)δ2.02(3H，s)，2.30(3H，s)，2.89-3.02(2H，m)，3.06-3.51(7H，m)，3.67-3.75(1H，m)，4.58(1H，t，J＝5.7)，5.02(1H，d，J＝7.3)，5.05(1H，d，J＝5.1)，5.12(1H，d，J＝4.8)，5.34(1H，d，J＝5.5)，6.64(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，6.99(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝1.7，8.4)，7.47(1H，d，J＝8.4)，7.51(1H，d，J＝1.3)，7.93(1H，d，J＝2.0)实施例16
3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(500mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3.5ml)中，往其中加入三乙胺(315mg)，再于冰冷却下往混合物中滴加乙酰氯(282mg)，于冰冷却下搅拌混合物30分钟，再于室温搅拌过夜，将反应混合物倒入冷却的10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-乙酰氧基-4′-甲基苯基乙基酮(304mg)。
ESI-MS(m/z)560[(M+NH4)+]IR(纯的，cm-1)3417，1769，1740，1695，1618NMR(DMSO-d6)δ1.97(3H，s)，2.02(3H，s)，23 1(3H，s)，2.88-2.98(2H，m)，3.04-3.32(5H，m)，3.62-3.70(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝7.2，14.1)，4.35(1H，dd，J＝1.8，11.7)，5.04(1H，d，J＝7.5)，5.25(1H，d，J＝4.9)，5.34(1H，d， J＝5.3)，5.44(1H，d，J＝5.5)，6.67(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2)，6.95(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.47(1H，d，J＝8.4)，7.50(1H，d，J＝1.5)，7.94(1H，d，J＝2.2)实施例17(1)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(3.0g)溶于2，4，6-可力丁(33ml)中，用干冰-丙酮将混合物冷至-40℃，往其中滴加搅拌着的于二氯甲烷(8.6ml)中的氯代甲酸4-硝基苯酯溶液(1.71g)溶液，混合物于-40℃搅拌1.5小时，再于室温搅拌1小时，于53℃搅拌3小时，冷却后将反应混合物倒入冷却的10％盐酸中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-羰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(2.16g)。
FAB-MS(m/z)507[(M+Na)+]，485[(M+H)+]IR(液体石腊，cm-1)3386，1753，1630NMR(DMSO-d6)δ2.25(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.4)，3.30-3.40(3H，m)，3.64(1H，m)，4.09-4.21(2H，m)，4.26(1H，dd，J＝9.3，9.7)，4.49(1H，dd，J＝5.3，J＝9.2)，5.26(1H，d，J＝7.9)，5.80(1H，d，J＝5.9)，5.86(1H，d，J＝5.7)，6.43(1H，s)，6.55(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.19(1H，dd，J＝1.8，8.6)，7.49(1H，d，J＝8.6)，7.50(1H，d，J＝1.9)，7.94(1H，d，J＝2.2)，11.6(1H，s)(2)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-羰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基基-4′-甲基苯基乙基酮(2.13g)溶于甲醇(40ml)中，往其中加入对甲苯磺酸(84mg)，于室温搅拌混合物1小时，用乙酸乙酯稀释，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，振荡混合物，分离有机相，用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/丙酮)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′(4-O-甲氧羰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(986mg)。
ESI-MS(m/z)534[(M+NH4)+]IR(纯的，cm-1)3459，1752，1631NMR(DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.4)，3.32-3.45(4H，m)，3.49-3.60(2H，m)，3.66-3.73(1H，m)，3.73(3H，s)，4.54(1H，t，J＝9.6)，4.82(1H，t，J＝5.6)，5.12(1H，d，J＝7.7)，5.52(1H，d，J＝5.7)，5.60(1H，d，J＝5.7)，6.44(1H，d，J＝0.6)，6.56(1H，d，J＝0.9)，6.90(1H，dd，J＝0.9，2.2)，7.22(1H，dd，J＝1.7，8.4)，7.47(1H，d，J＝8.4)，7.54(1H，d，J＝1.3)，7.93(1H，d，J＝2.2)，11.8(1H，s)实施例18
于0℃往3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(10g)的2，4，6-可力丁(100ml)溶液中滴加氯代甲酸甲酯(10.31g)，于0℃搅拌混合物23小时，反应混合物倒入冰-10％盐酸(300ml-300ml)中，用乙酸乙酯(350ml)萃取，有机相用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物(11.96g)溶于四氢呋喃(200ml)，往其中加入叔丁基胺(20ml)，混合物于室温搅拌4小时，反应混合物倒入冰-10％盐酸(150ml-150ml)中，用乙酸乙酯(250ml)萃取，有机相用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物从水-乙醚-二异丙基醚中重结晶，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-甲氧羰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(9.14g)。
M.p.78-82℃ESI-MS(m/z)534[(M+NH4)+]IR(nujol，cm-1)3509，3401，3 172，1733，1669，1632，1611NMR数据(DMSO-d6)和实施例2-(3)得到的化合物相同。实施例193-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(10g)溶于乙二醇二甲醚(30ml)中，往其中加入碳酸二甲酯(100ml)，Novozyme435(2g，Novo Nordisk A/S制备，丹麦)和4A分子筛粉末(8g)，于40℃搅拌混合物24小时，室温搅拌14小时，反应混合物用氯仿稀释，过滤除去不溶物，将滤液浓缩至干，残留物溶于乙酸乙酯中，混合物连续用10％盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用乙醚-异丙基醚-水重结晶3次，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-甲氧羰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(7.9g)。该化合物的物理化学性质和实施例18得到的化合物相同。实施例20相应的原料化合物用和实施例1相同的方法处理，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-乙基苯基乙基酮。
M.p.146-148.5℃ESI-MS(m/z)490[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3600-3200，1633，1605NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，t，J＝7.5)，2.55(2H，q，J＝7.5)，3.00(2H，t，J＝7.5)，3.10-3.50(7H，m)，3.68-3.74(1H，m)，4.61(1H，t，J＝5.5)，4.98(1H，d，J＝7.5)，5.06(1H，d，J＝5.5)，5.14(1H，d，J＝5.0)，5.31(1H，d，J＝5.5)，6.42(1H，d，J＝1.5)，6.57(1H，d，J＝1.5)，6.88(1H，dd，J＝1.0，2.0)，7.22(1H，dd，J＝2.0，8.5)，7.46(1H，d，J＝8.5)，7.53(1H，d，J＝2.0)，7.93(1H，d，J＝2.0)，11.90(1H，s)实施例212′-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯乙酮(100g)溶于冷却的乙醇(800ml)和50％氢氧化钾水溶液(200g)的混合物中，往其中加入5-甲酰基苯并[b]呋喃(30.91g)，于氩气氛中室温搅拌混合物过夜，往反应混合物中加入N，N-二甲基乙酰胺(400ml)，无水哌嗪(17.35g)和10％钯/炭(54.1％，水中，9.4g)，于氢气的大气压力下室温搅拌混合物2小时，过滤除去催化剂，滤液用二异丙基醚洗涤，于冰冷却下用18％盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相连续用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物从水-乙腈中重结晶2次，得到无色结晶(66.86g)，和用同样方法制备的化合物(137.6g)合并，合并的产物(204.46g)用水-乙醇重结晶，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(195.70g)。该化合物的物理化学性质和实施例1得到的化合物相同。实施例22(1)实施例2得到的3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-烯丙氧基-4′-甲基苯基乙基酮(300mg)溶于四氢呋喃(3ml)中，于冰冷却下往其中加入2，4，6-可力丁(315mg)和氯代磷酸二苯酯(486mg)，于氩气氛中室温搅拌混合物22小时，反应混合物倒入冷却的10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相连续用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-二苯基膦酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-烯丙氧基-4′-甲基苯基乙基酮(327mg)。
ESI-MS(m/z)748[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3396，1698，1609NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.5)，3.0-3.3(5H，m)，3.72(1H，dt，J＝9.5，2.5)，4.30(1H，ddd，J＝5.5，7.5，11.5)，4.52(2H，dt，J＝1.5，5.0)，4.57(1H，ddd，J＝3.5，5.5，11.5)，5.00(1H，d，J＝7.5)，5.16(1H，ddt，J＝11.0，3.5，1.5)，5.26(1H，ddt，J＝17.5，3.5，1.5)，5.3-5.4(3H，br)，5.89(1H，ddt，J＝17.5，11.0，5.0)，6.55(1H，s)，6.68(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝1.0，2.0)，7.1-7.2(7H，m)，7.30(4H，dt，J＝8.0，1.5)，7.44(1H，d，J＝9.5)，7.45(1H，d，J＝2.0)，7.92(1H，d，J＝2.0)(2)上述(1)得到的3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-二苯基膦酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-烯丙氧基-4′-甲基苯基乙基酮(308mg)溶于乙腈(3ml)中，于冰冷却下往其中加入甲酸铵(80mg)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(3mg)，于氩气氛中回流混合物1.5小时，反应混合物冷至室温，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂氯仿/甲醇)，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-二苯基膦酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(246mg)。
ESI-MS(m/z)708[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)3405，1630，1600NMR(DMSO-d6)δ2.13(3H，s)，2.98(2H，t，J＝7.0)，3.2-3.5(5H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，4.55(1H，ddd，J＝3.5，5.5，11.5)，5.10(1H，d，J＝8.0)，5.29(1H，d，J＝5.0)，5.41(1H，d，J＝4.5)，5.43(1H，d，J＝5.5)，6.39(1H，d，J＝1.0)，6.57(1H，d，J＝1.0)，6.85(1H，dd，J＝1.0，2.0)，7.1-7.2(7H，m)，7.29(4H，dt，J＝8.0，2.5)，7.44(1H，d，J＝9.5)，7.49(1H，d，J＝2.0)，7.92(1H，d，J＝2.0)，11.84(1H，s)
(3)3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(6-O-二苯基膦酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮(764mg)溶于1，4-二氧六环(33ml)中，往其中加入0.1N氢氧化钠水溶液(33ml)，于氩气氛中室温搅拌混合物2.5小时，往反应反应混合物中加入氯化铵(60mg)，减压浓缩混合物，往残留物中加入乙醇，过滤除去不溶物，往滤液中加入异丙醇，过滤收集沉淀并干燥，得到3-(5-苯并[b]呋喃基)-2′-(4，6-O-磷酸亚基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基乙基酮钠盐(327mg)。
ESI-MS(m/z)519[(M+Na)+]IR(液体石腊，cm-1)3300，1625，1612NMR(DMSO-d6)δ2.25(3H，s)，2.97(2H，t，J＝7.5)，3.3-3.9(8H，m)，5.15(1H，d，J＝7.5)，5.40(1H，br)，5.55(1H，br)，6.41(1H，s)，6.55(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝1.0，2.0)，7.19(1H，dd，J＝1.5，8.5)，7.49(1H，d，J＝8.5)，7.51(1H，d，J＝1.5)，7.92(1H，d，J＝2.0)参考实施例1(1)5-甲基-1，3-苯二酚单水合物(50g)溶于吡啶(400ml)中，往其中加入乙酸酐(133ml)，室温搅拌混合物17小时，减压浓缩混合物，残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，混合物连续用10％盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓浓缩，得到5-甲基-1，3-苯二酚二乙酸酯(74g)。
EI-MS(m/z)208(M+)NMR(CDCl3)δ2.27(6H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，t，J＝1.8)，6.80(2H，m)(2)氯化铵(19.2g)于90℃在氯苯(50ml)中加热，于35分钟内往其中滴加于氯苯(8ml)中的5-甲基-1，3-苯二酚二乙酸酯(10g)，加完后同样温度搅拌1小时，冷却，将反应混合物倒入冰-10％盐酸中(100ml-100ml)，搅拌混合物30分钟，用乙酸乙酯萃取(100ml)，用水洗涤，干燥，减压浓浓缩，往残留物中加入己烷(100ml)，混合物于室温搅拌30分钟，过滤收集沉淀，干燥后得到2′，6′-二羟基-4′-甲基苯基甲基酮(5.9g)，熔点146-148℃。参考实施例2回流2′，6′-二羟基-4′-甲基苯基甲基酮(0.5g)，碳酸钙(2.08g)和甲苯(40ml)的混合物，同时用迪安-斯达克分水器除去溶剂，除去10ml溶剂之后，混合物冷至约80℃，往其中加入2，3，4，6-四-O-乙酰基α-D-吡喃葡糖基溴化物(2.48g)，将混合物回流过夜，冷却后用氯仿稀释，过滤除去不溶物，浓缩滤液，残留物用甲醇重结晶，得到2′-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基甲基酮(735mg)。
M.p.140-141.5℃ESI-MS(m/z)514[(M+NH4)+]IR(液体石腊，cm-1)1755，1725，1650NMR(DMSO-d6)δ1.96(3H，s)，2.01(9H，s)，2.26(3H，s)，2.39(3H，s)，4.05-4.22(2H，m)，4.28(1H，ddd，J＝2.6，5.7，9.9)，5.00(1H，dd，J＝9.5，9.9)，5.10(1H，dd，J＝8.0，9.6)，5.39(1H，t，J＝9.5)，5.64(1H，d，J＝8.1)，6.46(1H，s)，6.48(1H，s)，11.60(1H，s)参考实施例3碳酸钾(414g)悬浮于氯仿(1.3l)中，逐渐滴加水(29ml)，往混合物中加入三丁基苄基氯化铵(37g)，2′，6′-二羟基-4′-甲基苯基甲基酮(100g)和2，3，4，6-四-O-乙酰基α-D-吡喃葡糖基溴化物(419g)，室温搅拌混合物27小时，往混合物中加入水(21ml)，再搅拌2.5小时，于冰冷却下用18％盐酸(约500ml)中和混合物，往混合物中加入18％盐酸(约200ml)和水(500ml)，分离氯仿层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，往残留物中加入甲醇(400ml)，减压浓缩混合物至约一半体积，往残留物中加入甲醇(2l)，将混合物稍加热，于冰冷却下搅拌30分钟，过滤收集沉淀，减压干燥，得到2′-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-甲基苯基甲基酮(239.75g)，该化合物的物理化学性质与参考实施例2得到的化合物相同。参考实施例4(1)3，5-二甲氧基苯胺(1.0g)悬浮于盐酸(3ml)，乙酸(2ml)和水(5ml)的混合物中，于冰冷却下15分钟内往其中滴加亚硝酸钠(473mg)的水(5ml)溶液，10分钟后往混合物中加入碘化钾(1.62g)的水(5ml)溶液，将混合物温热到80℃，搅拌1小时，反应混合物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂己烷/乙酸乙酯)，再用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到3，5-二甲氧基碘苯(1.05g)，m.p.73-74℃。
(2)3，5-二甲氧基碘苯(1.19g)溶于乙酸(10ml)中，于室温往其中加入47％的氢溴酸(10ml)，回流混合物15小时，反应混合物冷至室温，减压浓缩至干，残留物溶于乙酸乙酯中，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到3，5-二羟基碘苯(1.06g)。
EI-MS(m/z)236(M+)IR(纯的，cm-1)3325，1605NMR(CDCl3)δ5.22(2H，s)，6.31(1H，t，J＝2.5)，6.79(2H，d，J＝2.5)(3)3，5-二羟基碘苯(1.02g)溶于吡啶(2.8ml)中，于室温往其中加入乙酸酐(1.53g)，搅拌混合物1小时，反应混合物倒入10％柠檬酸水溶液中，有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到3，5-二乙酰氧基碘苯(1.37g)。
EI-MS(m/z)320(M+)，278，236IR(纯的cm-1)1771，1586NMR(CDCl3)δ2.28(6H，s)，6.92(1H，t，J＝2.0)，7.36(2H，d，J＝2.0)(4)3，5-二乙酰氧基碘苯(860mg)溶于1，4-二氧六环(4ml)中，于室温往其中加入乙烯基三丁基锡(1.41g)和氯双(三苯基膦)钯(II)(20mg)，回流混合物3小时，冷至室温，混合物用乙酸乙酯稀释，往其中加入10％氟化钾水溶液，于室温搅拌混合物30分钟，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，残留物用于硅胶柱色谱法提纯，得到3，5-二乙酰氧基苯乙烯(585mg)。
EI-MS(m/z)220(M+)，178，136IR(纯的，cm-1)1771，1610NMR(CDCl3)δ2.29(6H，s)，5.32(1H，d，J＝11.0)，5.74(1H，d，J＝17.0)，6.65(1H，dd，J＝11.0，17.0)，6.82(1H，t，J＝2.0)，7.03(2H，d，J＝2.0)(5)3，5-二乙酰氧基苯乙烯(580mg)溶于乙酸乙酯(6ml)和乙醇(2ml)的混合物中，于大气压下用10％钯/炭(51.4％，水中，50mg)催化还原混合物，2小时后过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，残留物用于硅胶柱色谱法提纯(溶剂己烷/乙酸乙酯)，得到1，3-二乙酰氧基-5-乙基苯(450mg)。
EI-MS(m/z)222(M+)IR(纯的，cm-1)1771，1616NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.5)，2.28(6H，s)，2.66(2H，q，J＝7.5)，6.74(1H，t，J＝2.0)，6.82(2H，d，J＝2.0)(6)1，3-二乙酰氧基-5-乙基苯用与参考实施例1-(2)相同的方法处理，得到2′，6′-二羟基-4′-乙基苯基甲基酮，m.p.121-123℃。
(7)2′，6′-二羟基-4′-乙基苯基甲基酮用与参考实施例3相同的方法处理，得到2′-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基氧)-6′-羟基-4′-乙基苯基甲基酮，m.p.125-127℃。参考实施例5(1)于氩气氛中将锌粉(纯度85％，14.75g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，于50℃10分钟内往其中滴加搅拌着的乙酰氯(1.06g)，搅拌混合物15分钟，于20分钟内往混合物中滴加于二溴甲烷(15.69g)中的3，5-二甲氧基苯甲醛(10g)，搅拌混合物30分钟，用冰冷却反应溶液，往其中滴加饱和氯化铵水溶液(40ml)，再加入乙醚，过滤除去不溶物，滤液用乙醚萃取，萃取液连续用10％盐酸，水，10％氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得到3，5-二甲氧基苯乙烯(8.29g)。
EI-MS(m/z)164(M+)，149，135，121IR(纯的，cm-1)1620，1595NMR(CDCl3)δ3.80(6H，s)，5.25(1H，dd，J＝1.0，11.0)，5.72(1H，dd，J＝1.0，17.5)，6.39(1H，t，J＝2.5)，6.57(2H，d，J＝2.5)，6.64(1H，dd，J＝11.0，17.5)(2)3，5-二甲氧基苯乙烯(8.29g)溶于甲醇(70ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中，混合物用10％钯/炭(51.4％，水中，1.2g)于大气压下催化氢化，1小时后过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，残留物用硅胶柱色谱法提纯(溶剂己烷/乙酸乙酯)，得到1，3-二甲氧基-5-乙基苯(7.07g)。
EI-MS(m/z)166(M+)，151，137IR(纯的，cm-1)1607，1596NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.5)，2.60(2H，q，J＝7.5)，3.78(6H，s)，6.30(1H，t，J＝2.5)，6.37(2H，d，J＝2.5)(3)1，3-二甲氧基-5-乙基苯(7.69g)溶于乙酸(80ml)中，于室温往其中加入搅拌着的47％氢溴酸，回流混合物3小时，冷却反应混合物至室温，减压浓缩混合物至干，残留物溶于乙酸乙酯中，有机相连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用二异丙基醚-己烷重结晶，得到1，3-二羟基-5-乙基苯(5.94g)，m.p.97-98℃。
(4)1，3-二羟基-5-乙基苯(5.92g)溶于吡啶(32ml)中，于室温往其中加入搅拌着的乙酸酐(17.5g)，1小时后将反应混合物倒入冷却的10％盐酸中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相连续用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得到1，3-二乙酰氧基-5-乙基苯(9.60g)，其物理化学性质和参考实施例4-(5)得到的化合物相同。发明效果式(1)化合物及其药学上可接受的盐基于肾小管葡萄糖再吸收的抑制活性，增加了尿中的葡萄糖排泄作用，因而具有优异的低血糖活性。例如，当对小鼠口服给药时，本发明的化合物比根皮甙(phlorizin)增加尿中的葡萄糖50倍以上。
另外，本发明化合物毒性低，而且式(1)化合物的糖苷配基，即其水解产物对于容易扩散类型的葡萄糖转运蛋白具有很弱的抑制活性。
因此，本发明的式(1)化合物能够治疗高血糖，能够干扰葡萄糖毒性自身加重的循环，所以式(1)化合物用于预防和治疗糖尿病[例如糖尿病综合症如胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)，非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)]或调节饭后高血糖。
权利要求
1.式(I)的苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐
其中OX是任意被保护的羟基，Y是低级烷基，及Z是其中一个或多个羟基任意被保护的β-D-吡喃葡萄糖基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z是(i)其中一个或多个羟基任意被酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，(ii)其中两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基的，亚苄基二氧基，磷酸亚基二氧基，或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基，或(iii)其中一个或两个羟基是酰化的，且两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基的，亚苄基二氧基，磷酸亚基二氧基，或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。
3.根据权利要求2的化合物，其中Z是其中一个或多个羟基任意被选自低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级烷氧基-低级烷酰基和低级烷氧基-低级烷氧羰基酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，或其中两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基或磷酸亚基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。
4.根据权利要求3的化合物，其中Z是其中的2-羟基，或2-和3-羟基，或4-羟基，或6-羟基任意被选自低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级烷氧基-低级烷酰基和低级烷氧基-低级烷氧羰基酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，或其中的4-和6-羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基或磷酸亚基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。
5.根据权利要求4的化合物，其中OX为羟基，低级烷酰氧基，或低级烷氧羰基氧基，Z为β-D-吡喃葡萄糖基，2-O-(低级-烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，2，3-二-O-(低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷基氧基-低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧基-低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4，6-O-(1-低级烷氧基-低级亚烷基)-β-D-吡喃葡萄糖基，或4，6-O-磷酸亚基-β-D-吡喃葡萄糖基。
6.根据权利要求5的化合物，其中OX为羟基或低级烷酰氧基，Z为β-D-吡喃葡萄糖基，2，3-二-O-(低级烷酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4，6-O-(1-低级烷氧基-低级亚烷基)-β-D-吡喃葡萄糖基，或4，6-O-磷酸亚基-β-D-吡喃葡萄糖基。
7.根据权利要求6的化合物，其中OX为羟基，Y为甲基或乙基，Z为β-D-吡喃葡萄糖基，4-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，6-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基，4，6-O-(1-低级烷氧基-低级亚烷基)-β-D-吡喃葡萄糖基，或4，6-O-磷酸亚基-β-D-吡喃葡萄糖基。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z是β-D-吡喃葡萄糖基或6-O-(低级烷氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖基。
9. 3-(5-苯并[b]呋喃基)-2’-(β-D-吡喃葡萄糖基氧)-6’-羟基-4’-甲基苯基乙基酮或其药物上可接受的盐。
10. 3-(5-苯并[b]呋喃基)-2’-(6-O-甲氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖基氧)-6’-羟基-4’-甲基苯基乙基酮或其药物上可接受的盐。
11.制备式(I)的苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的方法
其中OX是任意被保护的羟基，Y是低级烷基，及Z是其中一个或多个羟基任意被保护的β-D-吡喃葡萄糖基，该方法包括还原式(II)化合物
其中符号定义如上，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
12.制备式(I-b)的苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的方法
其中R1是酰基，OX是任意被保护的羟基，及Y是低级烷基，该方法包括酰化式(I-a)化合物
其中符号定义如上，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
13.制备式(I-c)苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的方法
其中R3是酰基，OX是任意被保护的羟基，及Y是低级烷基，该方法包括酰化式(I-d)化合物
其中R11O和R21O是被保护的羟基，其它符号定义如上，从产物中除去保护基，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
14.制备式(I-e)的苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的方法
其中R4是酰基，OX是任意被保护的羟基，及Y是低级烷基，该方法包括酰化式(I-f)化合物
其中R11O，R21O和R31O是被保护的羟基，其它符号定义如上，并且从产物中除去保护基，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
15.制备式(I-g)的苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的方法
其中R2是低级烷基，OX是任意被保护的羟基，及Y是低级烷基，该方法包括式(I-h)化合物
其中符号定义如上，与式(III)反应R2OH (III)其中R2定义如上，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
16.制备式(I-i)的苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的方法
其中R5是氢原子或低级烷基和R6是低级烷氧基，或R5是氢原子和R6是苯基，或R5和R6一起形成氧基，OX是任意被保护的羟基，及Y是低级烷基，该方法包括式(I-a)化合物
其中符号定义如上，与式(IV)化合物反应
其中A1和A2是离去基团，其它符号定义如上，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
17.制备式(I-j)的苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的方法
其中OX1是被保护的羟基，Y是低级烷基，Z是其中一个或多个羟基任意被保护的β-D-吡喃葡萄糖基，该方法包括保护式(I-k)化合物的6’-酚羟基
其中符号定义如上，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
18.制备式(I-k)苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐的方法
其中Y是低级烷基，Z是其中一个或多个羟基任意被保护的β-D-吡喃葡萄糖基，该方法包括除去式(I-j)化合物的保护基
其中OX1是被保护的羟基，其它符号定义如上，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
19.制备式(I-l)化合物或其药物上可接受的盐的方法
其中OX是任意被保护的羟基，及Y是低级烷基，该方法包括水解式(I-m)化合物
其中R9和R10相同或不同并且均为羟基保护基，其它符号定义如上，如果需要，随后将产物转化为其药物上可接受的盐。
20.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1定义的化合物及与其混合的可药用载体或稀释剂。
21.权利要求1定义的化合物在制备预防或治疗糖尿病药物中的用途。
全文摘要
式(I)的苯基乙基酮衍生物或其药物上可接受的盐,其中OX是任意被保护的羟基,Y是低级烷基,及Z是其中一个或多个羟基任意被保护的β－D－吡喃葡萄糖基。所述化合物具有优异的降低血糖活性,因此它们被用于预防或治疗糖尿病。
文档编号C07H15/26GK1190097SQ9710728
公开日1998年8月12日 申请日期1997年12月24日 优先权日1996年12月26日
发明者辻原健二, 齐藤邦夫, 本宫光弥, 松本守, 奥哲 申请人:田边制药株式会社