专利名称：β-苯基，苯基·乙基酮衍生物的缓释微粒药片的制作方法
技术领域：
本发明涉及β-苯基苯基·乙基酮衍生物的圆筒形微片，其具有高含量和高密度的活性组份、以及无需任何缓释辅助物质就能释放并且不受压缩力制约的缓释剂。
参阅在此前后的β-苯基苯基·乙基酮衍生物，它们都包括特别是其生理可接受的盐，优选盐酸盐。
在现有技术中，从片剂缓慢释放活性组份的方法是通过包埋活性组份的缓释基质，或通过可使消化流体扩散进和活性组份扩散出的缓释包衣层而缓释。
这两种方法有很大的缺陷。例如基质片含有相当大量的辅助物质，所以对于一定量的活性组份，片的体积很大，这不受病人的欢迎。另外，加工包衣膜的片剂价格昂贵并且特别会造成机械敏感。最轻微的漆膜损坏将导致全部活性组份含量的突然释放(剂量倾卸)，这是非常不希望发生的(局部和暂时剂量过多能产生副作用；缩短了全部作用时间)。
通常，基质缓释片和涂膜缓释片的直径大约是6-12mm或更大，因此，它们不能穿过关闭的幽门。浓缩在胃肠道某一部分的全部活性组份含量的释放和吸收取决于在此部分的主要条件，这将导致血浆值在个体间和个体内的变化大。
对于多单位缓释形式，这种变化小，因为这样的单位均匀分布在胃肠道上，还能穿过关闭的幽门。一般，所使用的多单位形式是在硬明胶胶囊中放入带有扩散漆的片剂。由于表面积大，基质小丸和缓释药丸相比需要更大量的基质物质，所以制成的基质小丸可能仅有很低剂量的药物。
例如，专利申请GB2 176 999和WO92/0401 3披露了小基质缓释片，其含有相当大量的缓释辅助物质。专利申请EP221732公开了含有低溶解度的活性组份的缓释片，其含有60-80％的活性组份以及至少四种辅助物。正如专利中所述，这些药丸形式的释放作用很大程度上取决于制粒方法和所用的生产设备。
另外，公知的是活性组份的释放随着片剂生产中压缩力的提高而延缓。这可以应用于快释片剂和缓释片剂(专利申请WO92/00064)。因为压缩力有变动，尽管机械设备很先进，结果是释放速度改变了。另一个因素是压缩性能在每批间的变化，这源于被压缩颗粒的变化。颗粒的大小、多孔性、表面结构、湿润性等的区别对压缩性能和缓释性有很大影响。
本发明的一个目的是克服现有技术的不足，即开发苯丙酰苯心安和diprafenone片剂，其具有颗粒小、高含量和高密度的活性组份，活性组份的释放不受压缩力的制约并且在整个期间分布均匀。
我们已经发现按本发明的微粒能达到这一目的。这是因为已惊奇地发现，在本发明中能够制造没有缓释辅助物质的缓释片剂。更加惊奇的是，对于相同的制备方法，同苯丙酰苯心安盐酸盐(0.7％)水溶解性相似的其它药物，例如甲氰咪胍盐酸盐或扑热息痛，在一小时内释放90％。
和其它的物质比较，苯丙酰苯心安HCl是极难压制的，在生产条件下不能制备商品剂量为150-300mg、活性组份含量大于80％的药片。但惊奇的是，本发明的微粒可以在相当高的机械速度下制造而没有涉及脆性和硬度的问题，特别是活性组份含量范围为81-99.9％重量，优选为85-99.5％重量，活性组份密度大于1。片剂中这种活性组份的含量以前还没有达到这么高。
本发明的微粒药片是上面和下面为平的或凸的圆筒形，直径和高是1-3，优选是1.5-2.5mm，且不相互制约，优选是两者大致相等。
但是和通常的经验相比不能断定，活性组份的释放实际上不依赖于压制片剂时的压力以及介质宽范围的pH值。“实际上不依赖”指的是实际应用下其影响可以忽略。这就确保以恒定的速度释放。它可通过片剂的大小和提高释放速度的可能的添加剂来调节，使3小时、优选5小时后的活性组份的释放量不大于80％，24小时、优选15小时后的释放量不小于80％。惊奇的是，与常规缓释形式，如具有类似的体外释放的缓释药丸形式相比，本发明的微粒在体内还表现出特殊的优点。尽管半衰期短，但血值平高线显著提高(
图11)。对于微粒，血值中的波动很小。从t75％(血浆值至少是最大值的75％的剂量间隔期间)显而易见，与缓释药丸形式的5-6小时相比，本发明微粒药片的t75％是8-9小时，而从PTF值(peak totrough fluctuation；cf.H.P.Koch and W.A.Ritschel，Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik，Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH，Landsberg und Munchen，1986)PTF(%)=Cmax-CminAUCΔt×100]]>对于AUC值，参见J.K.Aronson等人，Europ.J.of ClinicalPharmacology35(1988)，1-7.微粒的PTF值仅是药丸形式的PTF值的一半，特别是小于75％，优选小于60％。因此，微粒药片提高了治疗安全性，因为不会发生过份的血浆峰值和由此引起的副作用，血浆平均值不会降至低于最小的有效血浆值，与缓释药丸形式相比，这种形式的生物药效率不受摄取食物的影响。
禁食时缓释药丸形式的AUC值高于50％。
一般，和缓释药丸形式相比，微粒药片的个体间和个体内的差别较小。
此外，本发明微粒药片的进一步优点是当进入胃或肠流体时，它们没有粘接或粘连的倾向。这保证了它们作为个体形式穿过胃肠道，而且不和胃壁或肠壁相连并引起刺激。例如，具有亲水缓释聚合物的小药剂就表现出这种粘接或粘连的特性(参见WO92/04013)。
制备具有亲水缓释聚合物的缓释形式经常需要在制粒过程中使用有机溶剂，以便在上述过程时不发生溶胀。在制备本发明的微粒时能完全免除这一问题。
添加具有亲水缓释聚合物的形式还有其它缺陷，因为有吸收和膨胀的倾向，它们在储藏期间对湿度的变化敏感。特别是高湿度会破坏这些制剂。本发明的微粒药片由于使用了不敏感物质，即使在相当高的湿度下也稳定。甚至在93％相对湿度下储存达21天后，吸收水的量小于1％，而且检测不到明显的变化。
本发明的微粒药片在常规的制药设备中按下述步骤制备制粒、干燥、混合、制片。
制备本发明的微粒药片时，在常规药物范畴中，与所有期望相反，活性组份的颗粒大小稍有影响或根本不重要。这意味着可能把不同颗粒大小的苯丙酰苯心安盐酸盐和diprafenone盐酸盐加工成相同品质的产品。
最好在流化床中进行制粒和干燥，但也可以在水平或垂直混合机中进行附聚。
湿颗粒通过具有合适网眼宽度的筛子后，在循环空气干燥机或流化床中干燥。颗粒的粒径小于1mm，优选小于0.8mm。
对于附聚作用，可以利用所有常规的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基丙烯酸及其酯的聚合物。利用活性组份溶液作为成粒液体可以无需使用粘合剂。优选的成粒液体是没有添加剂的水。
颗粒干燥到一定的水分含量后，均匀混入0.1-5％，优选0.3-2％(重量)的制片润滑剂。为此，可以使用所有常规的润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸钙、甘油棕榈硬脂酸酯、乙酸钠、聚乙二醇、硬脂酸钠[sic]富马酸酯。而且，可以添加至多18.9％(重量)的其它常规的辅助物质，如着色剂、稳定剂、填充剂、湿润剂、流动调节剂，但没有缓释剂。
在设有多个微粒冲压机的合适的制片设备中进行制粒，所得的微粒是具有平的或凸型表面的圆柱形状[sic]。微粒的高和直径可以变化但不互相制约。为了提高表观密度并改善流动性，经常方便的做法是使微粒的高和直径相匹配。
除了微粒大小，控制释放的另一个因素是添加提高溶解速度的湿润剂。可用的湿润剂一方面是表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、脂肪酸盐、胆汁酸盐、硫酸烷基酯或环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，另一方面是真正的水溶物如聚乙二醇、尿素、氯化钠、山梨糖醇、甘露糖醇、甘氨酸、烟酰胺或柠檬酸、酒石酸、磷酸的盐。这时，随着湿润剂浓度的提高释放速度也增加了。
湿润剂可以掺入颗粒中或者只与润滑剂一起混合。当然，这里仅有固体湿润剂可以掺入。固体湿润剂的浓度为全部重量的0.1-15％，通常是1-10％。
为了提高药片表面的活性组份的侵蚀速度以及释放活性组份的速度，还可以利用崩解剂，浓度为0.001-0.5％，优选为0.01-0.1％，这远低于通常的浓度。
一般，使用常规的填充机可以直接把微粒包入明胶胶囊。在包装前，给微粒涂上不影响释放效果的易溶涂膜有时也是有益的。
另外，很多时候把缓释微粒与快释微粒或不很缓释放的微粒混合是便利的。这样的结果是立刻释放初始剂量，随后慢慢释放剩余的剂量。现代的胶囊填充机能毫无问题地把两种制品装入一个胶囊中。
快释微粒与缓释微粒的区别之处在于快释微粒含有常规量的崩解剂、溶胀剂、微孔成型剂，它们能把微粒快速崩解成小碎片，并且快速溶解活性组份。
所举实施例的微粒药片直径和高各为2mm，活性组份的密度都大于1。
实施例实施例1(图1)苯丙酰苯心安缓释微粒组成苯丙酰苯心安HCl 6.25mg(96％)羟丙基甲基纤维素 0.20mg硬脂酸镁0.05mg总重量6.50mg在流化床制粒机上，把30kg的苯丙酰苯心安HCl用10kg、10％浓度的羟丙基甲基纤维素溶液(Pharmacoat603)制成颗粒，并干燥。颗粒通过具有合适网眼宽度的筛子，然后在犁头混合机(plowshare mixer)中和所述量的硬脂酸镁混合。
在装有多个微粒冲压机的旋转制粒设备中制备微粒。
利用合适的胶囊填充机，把相应给药剂量的微粒装入硬明胶胶囊中。
为对比起见，就按照本发明实施例所用磁膜和衬底的结合来说，在磁膜被夹于衬底间的前后几乎观察不到磁导率和矫顽力有何改变，仍然保持高磁导率和低矫顽力。
从附图12A和12B可见，按照本发明实施例的软磁合金在被夹于衬底间之前后也几乎在磁化曲线上看不出有何变化，仍然保持低矫顽力。其中，附图12A是磁膜在被夹于衬底之前，经在700℃保温20分钟热处理的磁化曲线，而附图12B是被夹于衬底间之后的磁化曲线。
用按照和不按照本发明实施例的磁膜和衬底制作了用于硬磁盘储存器件的、示于附图1类型的磁头，在这些磁头上测量了标准化的孤立脉冲输出。
所制备用于测量的磁头具有道宽为5.5μm、间隙深度为2.2μm。使用具有矫顽力Hc为1600Oe的硬磁盘以供测定磁头之用。在保持磁头的漂浮高度为80nm下，在圆周速度为8.8m/s下进行测量。
测量结果见表7和表8。
表7
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羟丙基甲基纤维素0.20mgPoloxamer 188(USP) 0.33mg硬脂酸镁0.05mg总重量 6.5mg按实施例1进行制备，在犁头混合机中，需要量的poloxamer188和硬脂酸镁与颗粒混合。
实施例3(图3)苯丙酰苯心安缓释微粒药片组成苯丙酰苯心安HCl 5.61mg(86％)羟丙基甲基纤维素 0.19mgPoloxamer 188 0.65mg硬脂酸镁0.05mg总重量6.5mg按实施例2进行制备。
实施例4(图4)苯丙酰苯心安缓释微粒药片组成苯丙酰苯心安HCl 6.0mg(86％)羟丙基甲基纤维素0.2mg磷酸氢钙0.613mg单酸甘油酯(Myvatox) 0.15mg交联的聚乙烯吡咯烷酮0.007mg硬脂酸镁0.03mg总重量 7.0mg按实施例2进行制备。实施例5(图5)苯丙酰苯心安缓释微粒药片组成苯丙酰苯心安HCl 5.70mg(81％)明胶0.18mg磷酸氢钙0.38mgNaCl0.70mg硬脂酸镁0.04mg总重量 7.0mg
按实施例1进行制备。10％浓度的明胶溶液用作成粒剂。将适量NaCl和硬脂酸镁一起混入。
实施例6(图6)苯丙酰苯心安缓释微粒药片组成苯丙酰苯心安HCl 5.83mg(83％)羟丙基甲基纤维素0.17mgβ-环糊精 0.9mg硬脂酸镁0.1mg总重量 7.0mg按实施例2进行制备。
实施例7(图7)含有苯丙酰苯心安缓释微粒药片和苯丙酰苯心安快释微粒药片的明胶胶囊为达到较高的初始释放，用合适的胶囊填充设备把14个快释微粒和55个缓释微粒包入硬的明胶胶囊中。
快释微粒的组成苯丙酰苯心安HCl 6.05mg(93％)羟丙基甲基纤维素 0.20mg羧甲基淀粉钠 0.20mg硬脂酸镁0.05mg总重量6.5mg按实施例2制备快释微粒，按实施例1制备缓释微粒。
实施例8(图8)苯丙酰苯心安缓释微粒药片组成苯丙酰苯心安HCl 6.48mg(99.7％)硬脂酸镁0.02mg总重量 6.50mg在犁头混合机中混合苯丙酰苯心安盐酸盐和硬脂酸镁，然后压制成微粒。
利用USP桨式设备测定在体外的释放曲线(图1-10)，在第一个两小时用0.08摩尔的HCl，紧接着用pH6.8的磷酸盐缓冲液。桨的旋转速度为50rpm。
比较试验苯丙酰苯心安缓释涂膜药丸组成苯丙酰苯心安HCl450.0mg藻酸钠 112.0mg微晶纤维素PH 101型 37.0mg带有少量季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物(EudragitRS) 15.0mg明胶 55.0mg硬脂酸镁 3.5mg微晶纤维素PH 102型 12.5mg易溶的涂膜15.0mg总重量 700.0mg在垂直混合机中混合苯丙酰苯心安盐酸盐、藻酸钠、微晶纤维素(PH 101型)和Eudragit RS，用20％浓度的明胶溶液制粒。在流化床干燥机中用60℃循环气体干燥湿颗粒。通过具有合适网眼宽度的筛子后，在水平混合机中混合硬脂酸镁和微晶纤维素(PH102型)，然后在旋转制粒机中压制成长方形的片(尺寸18×8.7mm)。在水平涂膜机中涂上易溶的膜。
在桨式设备中50rpm下测定体外的释放情况，结果如下(％)第一小时 3.8第二小时 5.5第三小时 23.7第四小时 43.0第六小时 75.4第八小时 89.5因此，在体外，缓释涂膜药丸的释放与本发明的缓释微粒相似，但是，在体内的释放情况就完全不同，实际上，本发明的释放比较好，参看表示在图11中的药物数值。
权利要求
1一种以式I的β-苯基苯基·乙基酮衍生物为活性组份的圆柱形缓释微粒药片，上面和下面是凸的或平的， 其中R是正丙基或1，1-二甲基丙基；以及它们药物可接受的盐，其中a)高度和直径互不制约，为1-3mm，b)活性组份的含量范围是微粒重量的81-99.9％，但不将可能存在的涂膜的重量计算在内，c)活性组份密度大于1，d)以在USP桨式设备中于50rpm下的活性组份的释放量是活性组份的80％为三小时后的最大值及二十四小时后的最小值，e)实际上释放速度不受压制药片的压力的制约，f)药片除含有0.1-5％(重量百分比)的润滑剂和0-18.9％(重量百分比)的其它的常规辅助物质不含有缓释辅助物质。
2根据权利要求1的药片，其中在体内产生PTF值＜75％显著的血浆值平高线，而且其生物药效率不依赖于食品的摄入。
3根据权利要求1或2的药片，其中活性组份是苯丙酰苯心安盐酸盐。
4根据权利要求1-3之任一项的药片，其中的高度和直径大约相等。
5一种明胶胶囊，它含有3-200释放速度相同或不同的根据权利要求1-4之任一项的药片。
6权利要求1的园柱形缓释微粒药片的生产方法，包括将81-99.9％(重量)的粒度小于1mm的活性组份，0.1-5％(重量)的润滑剂和0-18.9％(重量)不延缓释放的其它常规辅助物质的均匀混合物在高度和直径各为1-3mm的圆柱形模具中压制，并从模具中除去。
全文摘要
一种以式I的β-苯基，苯基·乙基酮衍生物作为活性组分的圆筒形缓释药片，上面和下面是凸的或平的，(见化学式I)其中R是正丙基或1，1-二甲基丙基；以及它们药物可接受的盐，其中a)高度和直径互不制约，为1-3mm，b)活性组分的含量范围是微粒重量的81-99.9％，但不考虑可能存在的涂膜的重量，c)活性组分密度大于1，d)在USP桨式设备中于50rpm下的活性组分的释放量是活性组分的80％，三小时后达最大值，二十四小时后为最小值，e)实际上释放速度不受压制药片的压力的制约，f)药片不含有缓释辅助物质，但含有0.1-5％(重量百分比)的润滑剂和0-18.9％(重量百分比)的其它的常规辅助物质，以及，明胶胶囊中含有相同或不同释放速度的这种形式的药片3-200个；以及制备这种药片的方法。
文档编号A61K9/48GK1120312SQ94191661
公开日1996年4月10日 申请日期1994年3月24日 优先权日1993年4月3日
发明者K·科尔特, H·弗力克, V·布勒, H·米勒-佩泽 申请人:克诺尔有限公司