炔丙基氨基茚分离方法

专利名称：炔丙基氨基茚分离方法
炔丙基氨基茚分离方法本申请参考了各种出版物，公开的专利申请和授权的专利。这些文件及其全 部作为参考结合到本申请中，从而更全面的描述本发明所属的领域现状。涉及本发明从反应混合物中分离二级炔丙基氨基茚(aminoindan)衍生物的 分离方法。 '二级炔丙基氨基茚衍生物雷沙吉兰系一种选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制 剂，其被应用于治疗帕金森氏病及其他各种情况。美国t利5,532,415公开了雷 沙吉兰(R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚(R(+)PAI))、制备方法及其各种药学上可接受 的盐。另一种二级炔丙基氨基茚衍生物是R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-块丙基-l-氨基茚，又被称之为(3R) -3-(丙炔基-2-氨基)-2, 3， -二羟基-l氢-5-茚 乙基甲基氨基甲酸酯，其已经公丌在国际申请号为WO98/27055的PCT文件巾 (2001年l()月出版的关国专利6,303,650)。此外，该专利还公丌了化合物的制备 方法及其盐，其中包括1/2L-酒石酸盐，此盐还给出了通用名拉多斯迪戈 (ladostigil)酒石酸盐。它的CAS注册号为209394-46-7。 PCT国际申请号为 WO98/27055中也公开了具有下例结构通式的氨基茚其中b为l或2; in为0—3; Y为O或S; X为卤素；Ri为H或CM垸基；R2 为H， Cw烷基或者含各种取代基的炔丙基；R3aiKlR4为各自独立为d—8垸基，Cw2芳香基，a,2芳烷基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢。己经发现，这些化合物能被用于治疗抑郁、注意力缺失症(Attenticm Deficit Disorder ， AI)D)、 注意力缺失多动障碍(Attention Deficit and Hyperactivity Disorder, ADHD)、发明领域背景技术Tourett's氏症(Tourett's Syndrome)、阿尔茨海默氏症(Alzheimer's Disease)和其他痴呆。这些氨基茚具有一个连接于氨基基团的手性碳原子。因此，为了获得手性化 合物，当使用一种消旋体作为起始原料，这些化合物的对映体拆分是需要的。这 种情况通常发生在以消旋体1-氨基茚为原料的情况。美国专利5,532,415公开了 手性化合物可以通过R-和S-炔丙基氨基茚衍生物的对映体消旋混合物的对映体 拆分而实现。这种拆分能由任何熟练掌握这项技术的人通过任何传统的拆分方法 实现，这些方法己经记载Jacques, A. Collet and S. Wilen.等人的出版的一书中 ("Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley, N.Y. 1981)。比如，拆分可以通 过-个，性柱制备色谱法实现。美国专利5,532,415提到，在有一种有机或无机碱存在、合适的溶剂存在随 ,;的情况下，通过与炔丙基溴或炔丙基氯或炔丙基磺酸酯反应，可以从旋光性的 'l-氨基茚R-型对映体中直接得到手性炔丙基氨基茚。适合这类反应的有机或无机碱包括，但不限于三乙胺、吡啶、碱金属碳酸盐和碳酸氢盐。如果反应在溶剂中 进行，溶剂可以选择，如甲苯、二氯甲垸和乙腈。然而，现有技术所提到的氨基茚衍生物分离方法都有他们的各自的缺陷。由 于大量使用的溶剂难以处理，从而使得色谱技术难以大规模应用。由于氨基茚衍 生物具有较高的沸点，使得蒸馏技术看似不可行。比如在13Mbar压力下，一 级氨基茚衍生物1-氨基茚的沸点在95—97。C，在相同压力下，二级和四级炔丙 基氨基茚衍生物需要更高的温度，而此温度工业上是难以适用的。选择性萃取也 有缺点，该方法需要大量使用溶剂和大量的酸性溶剂，这些溶剂有难以处理。此 外，萃取、再萃取和二级炔丙基氨基茚衍生物游离碱的分离需要许多步骤。为了 得到二级炔丙基氨基茚衍生物盐，在二级炔丙基氨基茚衍生物游离碱的分离过程 中必须额外加入一步成盐步骤。本发明提供一种从反应混合物中分离具有如下结构通式的单炔丙基氨基茚 盐的方法发明概述<formula>formula see original document page 9</formula>其中，R,为H，羟基，烷氧基或者N' IY为O或者S; R2andR3各自单独为C^垸基，<:6.|2芳香基，C6—12芳烷 基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢，当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，具有如下结构通式的一级氨基茚-其中，所述的&与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氨基茚分离方法包括a)向反应混合物中加入一种酸；b)在适合单炔丙基氨基茚盐结 晶的条件下结晶单炔丙基氨基茚盐；c)提取单炔丙基氨基茚盐晶体，整个分离过 程不添加任何有机溶剂。本发明还提供一种从反应混合物中分离具有如下结构通式的非对映的单炔丙基氨基茚盐的方法其中，R2表示H，羟基，垸氧基或者，R3其中，Y为O或者S; R2和R3各fi单独为d.8垸基，Cw2芳香基，C6.12 芳垸基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢，当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，具有如下结构通式的消旋的一级氨基茚其中，所述的R!与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氨基茚:所述的分离方法包括a)向反应混合物中，加入足够量的第.,巾酸，以使形成一级氨基茚酸加成盐晶体，之后b)从反应混合物中分出所形成的一级氨基茚 酸加成盐结晶，使得一级氨基茚从反应混合物中分离，c)向反应混合物中加入 第二种酸，使得在合适条件下形成单炔丙基氨基茚盐晶体，d)提取单炔丙基氨 基茚盐晶体。本发明还一种从反应混合物中分离具有如下结构通式的非对映的单炔丙基 氨基茚盐的方法其中，R,为H，羟基，烷氧基或者其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自单独表示d—s烷基，(36-12芳香基， Q-i2芳烷基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢，当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，消旋的一级氨基茚具有如下结构通NH2其中，所述的Ri与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氨基茚:所述的分离方法包括a)向反应混合物加入一种手性酸，加入量与单炔丙基 氨基茚衍生物的量相等，以形成非对映的单炔丙基氨基茚盐粗品；b)把形成非 对映的单炔丙基氨基茚盐粗品从反映混合物中分离出来；c)在水中，重结品非对 映的单炔丙基氨基茚盐粗品，以从单炔丙基氨基茚中分离非对映的单炔丙基氨基 茚盐；d)提取非对映单炔丙基氨基茚盐晶体。本发明还公开一种从反应混合物中分离手性N-炔丙基-l-氨基茚盐或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚盐的分离方法，所述的反应混合物 还包括一种具有如下结构通式的一级氨基茚NH2其中，R1是H或分离过程包括手性N-炔丙基-l-氨基茚盐结晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚盐结晶，其中所述的分离过程不使用任何有机溶剂。


图1:从一级氨基茚结晶分离得到的雷沙吉兰酒石酸盐框架图。 图2:水重结晶分离得到的雷沙吉兰酒石酸盐框架图。图3 a-b:根据实施例1制得的雷沙吉兰酒石酸盐晶体显微镜图像(分别放大100 X和50X)图4a-b:根据实施例15制得的雷沙吉兰酒石酸盐晶体显微镜图像(分别放大100 X和50 X)图5 a-b:根据实施例16制得的ladostigil酒石酸盐晶体显微镜图像(分别放大 100X和50 X)图6a-b:根据实施例18制得的雷沙吉兰酒石酸盐晶体显微镜图像(分别放大100 X和50X)图7 a-b:根据实施例19制得的雷沙吉兰酒石酸盐晶体显微镜图像(分别放大100 X和50 X)发明内容(Description of the Invention )本发明提供一种从反应混合物中分离具有如下结构通式的单炔丙基氨基茚 盐的方法和具有如下结构通式的一种四级氨基茚:，R,为H，羟基，烷氧基或者其中，Y为O或者S; R2andR3各自单独为Cj.8烷基，C^2芳香基，C6.12 芳烷基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢，当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，具有如下结构通式的一级氨基茚-其中，所述的Ri与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氨基茚:分离方法包括a)向反应混合物'l'加入一种酸；b)在适合单炔丙基氨基茚盐结 晶的条件下结晶单炔丙基氨基茚盐；c)提取单炔丙基氨基茚盐晶体，整个分离过 程不添加任何有机溶剂。单炔丙基氨基茚结构中使用的波浪线表示为化合物是消旋体的、手性的或者 光学富集(enantiomerically enriched)的在本发明一实施方式中，分离方法歩骤a)还可包括1)向反应混合物中， 加入足够量的第 -种酸，以使形成一级氨基茚酸加成盐晶体，之后2)从反应混 合物中分出所形成的一级氨基茚酸加成盐晶体，以使得一级氨基茚与单炔丙基氨 基茚和四级氨基茚分离。在本发明另一实施方式中，分离方法步骤b)是向反应混合物中加入第二种酸，使得在合适条件下形成单炔丙基氨基茚盐晶体。本发明还提供一种从反应混合物中分离具有如下结构通式的单炔丙基氨基 節非对映体盐的分离方法其中，Rj为H，羟基，垸氧基或者YA3其中，Y为O或者S; R2andR3各自宇-独为Q-8烷基，C^芳香基，C6.12 芳烷基，上述基团可任意性被卤素取代，或氢，当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，具有如下结构通式的一级氨基茚其中，所述的&与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氮基茚:所述的分离方法包括a) 向反应混合物中，加入足够量的第一种酸，以使形成一级氨基茚酸加成盐晶 体；b) 从反应混合物中分出所形成的一级氨基茚酸加成盐结晶，使得一级氨基茚从 反应混合物中分离；c) 向反应混合物中加入第二种酸，使得在合适条件下形成单炔丙基氨基茚盐晶 体；d)提取单炔丙基氨基茚盐晶体。在本发明一实施方式中，在此过程当中，第一种酸的加入量应当使反应混合物中一级氨基茚成盐完全。在本发明另-实施方式中，此过程所用的的第一种酸为硫酸或酒石酸。 在本发明另一实施方式屮，此过程所用的反应混合物中的溶剂为异丙醇。 在本发明一实施方式中，在此过程中，提取一级氨基茚酸加成盐晶体采用过滤方式。在此分离过程中，还包含冲洗单炔丙基氨基茚盐晶体的步骤。 在本发明一实施方式中，此过程所述的步骤a)包括1)向反应混合物加入一种手性酸，加入量与单炔丙基氨基茚衍生物的量相等，以形成非对映的单炔丙基氮基茚盐粗品，之后2)把形成单炔丙基氨基茚非对映体盐粗品从反应混合物中 分离出来。在本发明一实施方式中，此过程所述的步骤b)包括水重结品单炔丙基氨基茚 非对映体盐粗品。本发明还提供一种从反应混合物中分离具有下列结构通式的单炔丙基氨基茚非对映体盐的方法其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自单独表示CVs烷基，(36.12芳香基， Cw2芳烷基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢，当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，消旋的一级氨基茚具有如下结构通式其中，Rt为H，羟基，烷氧基或者其中，所述的R,与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氨基茚:所述的分离方法包括a)向反应混合物加入一种手性酸，加入量与单炔丙基 氨基茚衍生物的量相等，以形成单炔丙基氨基茚非对映体盐粗品；b)把形成单 炔丙基氨基茚非对映体盐粗品从反映混合物中分离出来；c)在水中，重结晶单炔丙基氨基茚非对映体盐粗品，以从单炔丙基氨基茚中分离单炔丙基氨基茚非对映 体盐；d)提取单炔丙基氨基茚非对映体盐晶体。在本发明一实施方式中，所述的R,为H。在本发明一实施方式中，所述的R,为其中R2为H或d-C4垸基，R3为CrC4烷基。在本发明一实施方式中，所述的R2为甲基，R3乙基。 在本发明一实施方式中，所述的R,连接于6号位碳原子。 在本发明一实施方式中，所述的手性酸优选为L一酒石酸，所述的非对映盐为L一酒石酸盐。在本发明 实施方式屮，所述单炔丙基氨基茚酒石酸盐的纯度为99%、 98 %、 97%、 95%或90%。在本发明-实施方式中，所述单炔丙基氨基茚酒石酸盐的具体指，光学富集 的纯度为99%、光学富集的纯度为98%、光学富集的纯度为97%、光学富集的 纯度为95%或光学富集的纯度为卯％。在本发明'实施方式中，单炔丙基氨基茚酒石酸盐是ladostigil酒石酸盐。本分离方法还包括单炔丙基氨基茚酒石酸非对映体盐转化为甲磺酸盐。在本发明一实施方式中，所述单炔丙基氨基茚甲磺酸非对映体盐是雷沙吉兰 甲磺酸盐。本发明还提供了一种从反应混合物中分离手性>1-炔丙基-1-氨基茚盐或6-(>^ 甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚盐的分离方法，其中所述的反应混合物还包括一种具有下例结构通式的一级氨基茚<formula>formula see original document page 18</formula>分离方法包括手性N-炔丙基-l-氨基茚盐结晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚盐结晶，其中所述的分离过程不使用任何有机溶剂。在本发明一实施方式中，所述的手性N-炔丙基-l-氨基茚为^+)-1^-炔丙基-1-氨基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚为 r(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚。在本发明一实施方式中，所述手性的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚盐为酒石酸盐， 所述手性的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚盐为酒石 酸盐。本发明还提供了通过木发明分离方法制备的长宽比小于15、小于12或小于 IO的单炔丙基氨基茚非对映体盐晶体和包含有非对映体盐晶体的药物组合物。 本发明还提供了长宽比小于15、小于12或小于10的单炔丙基氨基茚非对映体 盐晶体和包含有雷沙吉兰酒石酸盐晶体的药物组合物。其中，！^为h或和具有如下结构通式的一种四级氨基茚-级氨基茚衍生物消旋体与炔丙基化试剂反应的路线如方案1:在方案l屮Ri为H，羟基，烷氧基或者其中，Y为O或者S; R2andR3各自为d—8垸基，<^12芳香基，<:6.12芳烷 基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢，X选自Cl， Br, I, PhS03, MeS03,或 Me-PheS03。该反应还可以通过一个手性的一级胺作为起始试剂进行反应，反应会使一级 胺仅能产生二级胺对映体。氨基茚衍生物与炔丙基化试剂的反应并非是选择性的。当反应起始氨基茚衍生物与炔丙基化试剂的摩尔比大约为l: l时，反应混合物是"一级"氨基茚衍 生物消旋体、"二级"或炔丙基氨基茚衍生物消旋体，以及"四级"或双炔丙基 氨基茚衍生物消旋体的混合物。加入过量的炔丙基化试剂能使起始氨基茚衍生物完全反应，但是这会增加双 炔丙基氨基茚衍生物的产量。起始原料可以从反应混合物中回收，但是需要避免 过量产生的双炔丙基氨基茚衍生物。因此，炔丙基化试剂与反应起始氨基茚的最 佳摩尔比为l:i。因此，消旋体l-氨基茚衍生物与炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基磺酸酯会产生 未反应的一级胺衍生物的混合物，以及所需的二级胺衍生物和四级胺N,N-双炔丙基胺的混合物。所需的二级胺，如R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚盐，能通过常用 的分离方法从混合物中分离出来，举例来说，这些方法有色谱、蒸馏和选择性 萃取。在把所需的二级炔丙基化的氨基衍生物分离后，其相应的盐和/或对映体 也可以得到。值得注意的是，传统的分离方法有其各自的缺陷。分离方法的另一个例子就是后，将与一个手性酸形成非对应盐，手性酸如 酒石酸、苹果酸、扁桃酸或氨基酸的N-乙酰基衍生物，如N-乙酰亮氨酸，然后用重结晶方式分离所需要的R型对映体的非对映盐。直接分离的过程可用于 本发明所述的氨基茚衍生物。这甩所讨论的从混合物中貞接分离的过程就是通过 直接结品或沉淀所需要的产物， 一次来避免更多的分离歩骤。Anderson (Organic Process Research & Development, Vol. 8, No. 2, 2004, 260-265)供了 .种有应用前 景的直接分离方式。但是，之前的文章没有提供直接分离方法应当如何应用,或 这种方式能否成功应用于此处的氨基茚衍生物。这里讨论的氨基茚衍生物的分离方法是使用具有手性酸直接沉淀目标产物。 在氨基茚反应混合物中，反应产物和起始原料的相对量能通过成熟的方法定量， 比如高压液相色谱。在氨基茚反应混合物中，反应产物和起始原料的相对量一旦 确定，结晶所需的酸量也就能计算出来。手性酸含有"个连接四种不同基闭的碳原子，这就是异构体具有不对称镜像 (导致光学镜像)。具有手性酸有酒石酸、苹果酸、扁桃酸或氨基酸的N-乙酰基 衍生物，如N-乙酰亮氮酸。其它f'性酸公开在Jacques的文草中("Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley, New York 1981)。在此处，"手性酸"是指一种酸，该酸与氨基茚衍生物游离碱消旋体混合后， 生成对映体中一种一级氨基茚衍生物的非对映盐。这里所述的"非对映盐"指具 有两个手性中心的盐，该盐用手性上纯的化合物与外消旋化合物混合得到的。直接分离得到氨基茚衍生物的最初尝试并不成功。通过在反应体系中加入与 一种二级氨基茚衍生物对映体等量的L-酒石酸，就能该反应得到的这种二级氨 基茚衍生物对映体直接结晶。(详见实施例3， 4和5)。在这些实施例中，例外 的是，纯的雷沙吉兰酒石酸盐不能形成。形成的粗品盐会受到相当量的一级氨基 茚和S构型的PAI污染。经过进一步的研究发现，感兴趣的二级氨基茚衍生物最终晶体，比如雷沙 吉兰和ladostigil，是不会在一级氨基茚存在的情况下产生的。基于这个发现，所 设计的方法是违反常理的，在于该方法在最终与手性酸反应得到目标二级氨基茚 衍生物最终晶体前，除去大量的一级氨基茚。有两种已公开的方法，分别称为"氨基茚结晶方法"和"水重结晶法"。 "氨基茚结晶方法"如图1，具体步骤如下向反应混合物加入等量的第一种酸，形成一级随意性取代氨基茚酸盐，从反应混合物中分出此一级随意性取代氨基茚酸加成盐，然后加入L-酒石酸到反应混合物中以形成单炔丙基氨基茚酒石酸盐，再从反应混合物中分离出单炔丙基氨 基茚酒石酸盐。"氨基茚结晶方法"优点之一在于，可以分离得到高纯度的一级氨基茚衍生 物，从而可以在炔丙基化反应中再次使用。另一个优点是，与现有技术的提取方法相比较，本方法需要更少的有机溶剂，也不需要处理大量的酸性溶剂。 "水重结晶法"如图2，具体步骤如下-向反应混合物中加入与单炔丙基氨基茚衍生物对映体等量的L-酒石酸，以 成粗品盐，从反应混合物中分离此单炔丙基氨基茚酒石酸粗品盐，在水中重结晶 单炔丙基氨基茚酒石酸粗品盐以获得纯的单炔丙基氨基茚酒石酸盐，最后从水中 分离该盐。"水重结晶法"优点之一是与之前的提取方法相比较，本方法需要更少的有 机溶剂，也不需要处理大量的酸性溶剂。在水中重结晶雷沙吉兰酒石酸盐另一个优点是可以获得较大的圆柱状晶体， 而不是较小的针状晶体。针状晶体可通过凝集或能降低其可使用性的较低密度来 识别。圆柱状晶体能使产品更好的加工性能，包括流动性，固体可过滤性和改良 的块状洗涤能力。此外，在采用普通片剂设备制备药物制剂时，针状的晶体常引起加工问题。 比如，针状晶体通常难以包衣，使得其不能应用于缓控释药物制剂(Rouhi, Chemical & Engineering News， Washington, February 24, 2003.)。相反，圆柱状晶 体则不会有这种限制。本发明所述的方法特点在于适于大规模生产。在使用到此处讨论的一级氨基茚时，虽然水重结晶法通常通过去除杂质来纯 化粗品盐，重结晶水法不可预见得到纯的对映体。因此可见实施例14，水重结 晶法除去了氨基茚杂质，不可预见的得到了纯的对映体。縮略语列表 'AI: 1-氨基茚 HPLC:高效液相色谱 PAI: N-炔丙基-l-氨基茚PBS:炔丙基苯磺酸酯(PropargylBenzenesulfonane)(R)-CAh乙基—甲基—氨基甲酸(R)—3—氨基—5 —茚基酯(R) -CPAI:乙基一甲基一氨基甲酸(R) — 3 —丙炔基一2 —氨基一5 —茚基酯(ladostigil) TLC:薄层层析在本文，"纯"，表示表示可使用的检测方法，无法检测出各种额外的物质。 在本文"手性"，表示可使用的检测方法仅能测得一种对映体。 具体实施例 提取方法一实施例1-2实施例1萃取法分离雷沙吉兰酒石酸盐l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反 应器中，搅拌，室温下加入PBS(67.5g)。反应物加热至45^,保持4小时停止搅拌，反应混合物静置。在相分离后，下层水相被排出。上层有机相， 与300ml水混合搅拌。然后加入66%硫酸酸化，至pH2.2，再停止搅拌。反应物 静置半小时，取下层相(酸液层)，上层有机相弃去。水相与250ml甲苯边搅拌边混合，用25%NaOH溶液将pH调制6.3。 pH至 6.3停止搅拌，静賈反应物。下水相和上甲苯相分离。下水相在加入反应器与200 ml甲苯混合。搅拌反应器，用25n/。NaOH溶液将pH调制7.0。 pH确定后，停止 搅拌静S混合物。去除下层水相。一甲苯有机相与前一次甲苯有机相混合，再用200ml水冲洗。在冲洗并静置后，水 相分离出来，得到的甲苯有机相在真空中旋转蒸发。甲苯去除后，残留物溶解在 80ml异丙醇中，溶剂在相同条件下蒸发，得到38.6g棕色的油(PAI碱)。将12.36g 溶解在19.6g水屮得到L-洒石酸水溶液。PAI碱溶解在225ml异丙醇中并搅拌，加热至分馏，然后加入L-酒石酸水溶 液。得到雷沙吉兰酒石酸盐结晶。悬浮液冷却至室温，过滤，固体用异丙醇冲洗 两遍。干燥至恒重，分析。产量24.0g(28.8。/。).分析结果溶点(m.p.) n6.3-176.8QC，薄层层析(TLC)上显示一个点， HPLC分析为AI含量为0.1%; S-型异构体含量为<4%;其余为R-构型PAI。固体形态分析凝集的小针状品体(100-300 n) 实施例2萃取法分离雷沙吉兰酒石酸盐100%26.3g(R)-CAI (为30.1g工业级糖浆样物质)，水(75ml)，甲苯(100ml) 和34.8gNaOH(25。/o溶液)力卩入反应器，再加入21.4gPBS，开始搅拌，再45-460C 搅拌5小时。静置混合物 下层水相弃去，取上层有机相与250ml水混合搅拌。然后加入66%硫酸酸化， 至pH2.2，再停止搅拌。反应物静置半小时，待相分离后上层有机相弃去，取下 层水相在加入反应器中。酸性水相与250ml甲苯边搅拌边混合，用25%NaOH溶液碱化，将pH调制 5.2，搅拌温度45GC。停止搅拌，静置反应物。下水相和上甲苯层分离，下水相 在加入反应器。加入150 ml甲苯。用25%NaOH溶液将pH调制5.2，搅#温度45QC。停止 搅拌静置混合物，上层有机相与下层水相分离，去除下层亲水相。有机相与前一 次有机相混合，得到的有机相在真空中旋转蒸发。甲苯去除后，残留物溶解在50ml异丙醇中，溶剂在相同条件下蒸发，得到21.8g棕色的油((R)-PAI碱)。反 应器边搅拌边加入137ml异丙醇溶解游离碱。将6.0g L-酒石酸溶解在70ml异丙醉。反应器加热至60-65GC酒石酸水溶液 滴加入反应器。加入酒石酸后得到ladostigil酒石酸盐结晶。滴加完成后，混合物冷却至3QC， 过滤，用异丙醇冲洗。真空干燥至恒重并分析。分析结果m..p.. 145..4-145.7GC, TLC上显示一个点((R)-CPAI)， HPLC分 析为99.8%;8-型异构体含量为<0.04%。 讨论实施例1和2表明萃取法能分离得到纯的(R)-PAI酒石酸盐和(R)-CPAI酒石 酸盐。但是该过程步骤太多，还需要大量的难以处理的酸性有机溶剂。 直接分离过程一实施例3—5 实施例3:雷沙吉兰酒石酸盐直接沉淀分离l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反应 器中，搅拌，室温下加入PBS(67.5g)。反应物加热:i"、: 45()C,保持4小时停止搅拌，反应混合物静置。在相分离后，下层水相被排出。上层有机相， 70ml水冲洗并使用真空中旋转蒸发。残留物溶解在70ml异丙醇中，溶液在相同 条件下蒸发。反应器中向得到55.4g棕色的油中边搅拌边加入205ml异内醇。将12.6gL-洒石酸溶解在19.7ml水屮得到L-洒石酸水溶液。装有异丙醇溶液的反应器边搅拌边加热，加热分馏。分馏下，酒石酸水溶液 滴加入反应器。固体产品在加入酸.的过程中得到沉淀出來。得到的悬浮液冷却至 25QC，过滤，用异丙醇冲洗。真空干燥得到28.7g白色结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 162.7-163.2QC， TLC上显示V.个点，HPLC分析为AI含 量为22.6。/。；S-型异构体含量为12%;其余为R-构型PAI (R-PAI)。 实施例4:雷沙吉兰酒石酸盐直接沉淀分离l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反应 器中，搅拌，室温下加入PBS(67.5g)。反应物加热至45^，保持4小时停止搅拌，反应混合物静置。在相分离后，下层水相被排出。上层有机相， 70ml水冲洗并使用真空中旋转蒸发。残留物溶解在70ml异丙醇中，溶液在相同 条件下蒸发。反应器屮向得到56.5g棕色的油中边搅拌边加入120ml异丙醇。将12.6gL-酒石酸溶解在125ml异丙醇并加热得到L-酒石酸溶液。装有溶液的反应器边搅拌边加热，使溶液分馏。然后分馏下，酒石酸水溶液滴加入反应器。固体产品在加入酸的过程中得到沉淀出來。得到的悬浮液冷却至 25QC，过滤，用异丙醇冲洗。真空干燥得到33.9g白色结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 160.8-161.2GC， TLC上显示二个点(A[ + PAI)， HPLC分析 为AI含量为25.6%; S-型异构体含量为16%。 实施例5:雷沙吉兰酒石酸盐延长地直接沉淀分离(慢速结晶)l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反应 器中，搅拌，室温下加入PBS(67.5g)。反应物加热至45GC，保持4小时停止搅拌，反应混合物静置。在相分离后，下层水相被排出。上层有机相， 70ml水冲洗并使用真空中旋转蒸发。残留物溶解在70ml异丙醉中，溶剂在相同 条件下蒸发。反应器中向得到56.5g棕色的油屮边搅拌边加入120ml异丙醇。将8.2g L-酒 石酸溶解在19ml水中制得L-酒石酸溶液。装有溶液的反应器边搅拌边加热，使溶液分馏。然后分馏下，酒石酸水溶液 滴加如反应器。固体产品在加入酸的过程屮没有沉淀出来。得到的混合物冷却， 在73^加入雷沙吉兰酒石酸盐晶种，此晶种并不能溶解，在64^时可见陆续结 品。当用超过12小吋冷却到25QC，再搅拌6小吋后，过滤(古l体，并用异丙醇冲 洗。真空干燥得到20.6g A色结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 162.9-163.2GC， TLC上显示:.个点(AI + PAI)， HPLC分析 为AI含量为39.8。/。;PAI含量为62.2。/。;S-型异构体含量为大于4%。(注意 [t-l于AI的峰过宽掩盖了 S-型异构体，所以不能确定S-型异构体确切含量)。 讨论实施例3、 4和5表明，从反应混合物中直接分离纯的单炔丙基氨基茚衍生 物，形成的粗品盐会受到一级氨基茚或S构型的污染。氨基茚结晶过程一实施例6-11，实施例6-9描述雷沙吉兰，实施例10-11描述 ladostigil.实施例6通过沉淀和分离氨基茚酒石酸盐来分离雷沙吉兰酒石酸盐 消旋的氨基茚酒石酸盐沉淀l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反应 器中，搅拌，室温下加入PBS(67.5g)。反应物加热至45^C，保持4小时停止搅拌并静置，反应混合物静置。在相分离后，下层水相被排出。上层有 机相，70ml水冲洗并使用真空中旋转蒸发。残留物溶解在70ml异丙醇中，溶剂 在相同条件下蒸发。反应器中向得到56.5g棕色的油中边搅拌边加入225ml异丙醇。将4.12g酒 石酸溶解在6.4ml水得到L-酒石酸溶液。24装有溶液的反应器边搅拌边加热，使溶液分馏。然后分馏条件下，酒石酸水 溶液滴加入反应器。固体产品在加入酸的过程中得到沉淀出来。过滤母液和异丙 醇冲洗后过滤液均收集并保持。真空干燥得到33.9g白色结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 193.0-195.7QC， TLC上显示一个点(AI)， HPLC分析为PAI 含量为0.1%;其余为:AI。 纯的雷沙吉兰酒石酸盐结晶过滤液加入反应器并搅拌。将8.24g酒石酸溶解在2.9ml水得到L-酒石酸 溶液。装有溶液的反应器边搅拌边加热，使溶液分馏。然后分馏条件下，洒石酸 水溶液滴加如反应器。 '固体产品在加入酸的过程中得到沉淀出來。得到的悬浮液冷却至25QC，过滤， 用异丙醇冲洗。真空干燥得到23.3g白色结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 176.7-177.9GC，薄层层析(TLC)上显示二个点(R-PAI )， HPLC分析为AI含量为0.4。/。;S-型异构体含量小于4%。 实施例7通过沉淀和分离氨基茚硫酸盐来分离雷沙吉兰酒石酸盐 消旋的氨基茚酒石酸盐沉淀l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反应 器中，搅拌，室温下加入PBS(67.5g)。反应物加热至45()(:，保持4小时停止搅拌并静置，反应混合物静置。在相分离后，下层水相被排出。上层有 机相，70ml水冲洗并使用真空中旋转蒸发。残留物溶解在70ml异内醇中，溶剂 在相同条件下蒸发。反应器中向得到56.5g棕色的油中边搅拌边加入205ml异丙醇，在室温下将 4.50g 66%的硫酸滴加入反应器。固体产品在加入酸的过程中得到沉淀出来。得到的悬浮液冷却至25CC，过滤 固体并用异丙醇冲洗，过滤并真空干燥得到8.0g白色千燥结晶粉水，并分析。分析结果m.p. 236.8-239.8DC，薄层层析(TLC)上显示二个点(AI + PAI )， HPLC分析为PAI含量为1.8%;得到纯的消旋体AI。(可以通过这种方法得到 AI硫酸盐粗品) 纯的雷沙吉兰酒石酸盐结晶过滤液加入反应器并搅拌。将8.2g洒石酸溶解在13ml水得到L-洒石酸溶液。 装有溶液的反应器边搅拌边加热，使溶液分馏。然后分馏条件下，酒石酸水溶液 滴加如反应器。固体产品在加入酸的过程中得到沉淀出来。得到的悬浮液冷却至25QC，过滤， 用异丙醇冲洗，过滤并真空千燥至恒重得到23.3g白色结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 177.2-178.5。C,薄层层析(TLC)上显示-'个点，HPLC分析为AI含量为0.1%;^型异构体含量小于4%，得到纯的R-PAI酒石酸盐。 实施例8控制制备纯的1-氨基茚酒石酸盐lg纯的l-氨基茚加入配备温度计和磁力搅拌转子盛有25ml异丙醇的玻璃瓶 中溶解。溶液加热至45GC，再加入0.54gL-酒石酸。盐结晶现象立马就能观察到。 得到的悬浮液冷却至25GC，过滤固体并用异丙醇冲洗，过滤并真空干燥得到L4g 白色千燥结品粉水，并分析。分析结果m.p. 193.9-194.9GC， TLC上显示'个点(AI), HPLC分析为PAI 含量为0.0%;得到纯的消旋体氨基茚洒石酸盐。 实施例9控制制备纯的1-氨基茚硫酸盐5g纯的l-氨基茚加入配备温度计和磁力搅拌转子盛有50ml异丙醇的玻璃瓶 中溶解。在室温下滴加加入2.78g 66%的硫酸(1.8g无水硫酸)。盐结晶现象立马 就能观察到。得到的悬浮液搅拌25GC下搅拌半小时然后过滤，固体用异丙醇冲 洗，过滤并真空干燥得到6.7g白色干燥结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 259.8-261.4QC， TLC上显示'个点(AI )， HPLC分析为PAI 含量为未检出；得到纯的消旋体氨基茚硫酸酸盐。讨论实施例8和9提供了对照化合物，为了比较氨基茚盐的纯度。通过实施例6 和7反应物结晶得到的一级氨基茚盐都是高纯度的。这些盐能方便地在炔丙基氨 基茚合成中在此使用，因此最大程度降低了起始原料的浪费。通过实施例6和7 反应物结晶得到的(R)-PAI洒石酸盐不仅是高纯度的而且高对映体纯度。这表明 这种分离(R)-PAI酒石酸盐的方法是有效的。此外，该方法的步骤更少，使用的 溶剂也更少，比萃取方法产生更少的对环境不利的废物。 实施例IO制备纯的(R)-CAI硫酸盐(R)-CAI和硫酸溶液在室温下搅拌48小时。固体盐缓慢地沉淀、过滤。在滤 器上，固体用异丙醇冲洗并真空干燥至恒重得到3.0g白色干燥结晶粉末，并分 析。分析结果m.p. 191.3-191.7QC， TLC上显示一个点(R-CAI)， HPLC分析为 R-CPAI含量为100%。实施例ll沉淀(R)-CAI硫酸盐分离Ladostigil洒石酸盐 (R)-CAI硫酸盐沉淀28.1gl00%(R)-CAI，甲苯(100ml)，水(75ml)和NaOH(34.8g 25%水溶液)加 入反应器中，边搅拌边加入PBS(24.1g)。反应物加热至45-46QC，保持5小时停止搅拌并使混合物静置。除去下层水相，上层有机相用70ml水冲洗并使 用真空中旋转蒸发。残留物溶解在70ml异丙醇中，溶剂在相同条件下蒸发。反应器中，得到28g棕色的油边搅拌边加入207ml异丙醇。在室温下滴加加 入1.63g66。/。的硫酸(1.08g无水硫酸)，混合物在15-25。C搅拌超过24小时，没 有发现固体沉淀。25。C下，使用实施例10中得到的固体R-CAl作为品种投入反 应器。-加入，盐结品现象立马就能观察到，得到的悬浮液搅拌25QC下搅拌半 小时，然后过滤，过滤母液和异丙醇冲洗后过滤液均收集并保持。真空干燥至恒 重得到6.0g干燥白色结品粉末，并分析。分析结果m.p. 184.9-186.QC, TLC上显示二个点(R)-CAI + (R)-CPAI)，HPLC 分析为(R)-CAI含量为31.7%。 Ladostigil酒石酸盐结晶与分离过滤液加入反应器并搅拌。装有溶液的反应器边搅扑边加热，使溶液分馏。 在此条件下，6.0g固体L-洒石酸加入反应器。固体产品在加入酸的过程中得到 沉淀出来。得到的悬浮液冷却至5GC，过滤，用异丙醇冲洗。真空干燥得到23.4g 白色结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 146.0-146.1GC， TLC上显示--个点((R)-CPAI)， HPLC分析 为(R)-CAI含量为0.1.5%。讨论实施例11表明，来自母液的Ladostigil酒石酸盐结晶后，纯的Ladostigil酒石酸 盐可以通过前一种(R)-CAI盐的形式从反应混合物中分离出来。 水重结晶过程一实施例12—16 实施例12从水中重结晶雷沙吉兰酒石酸盐，批次A14.0g粗的雷沙吉兰酒石酸盐(实施例5的产物)与140ml去离子水在反应 器中混合的。这批物料搅拌加热至6()GC时固体溶解。冷却溶液，在4(^C时，可以观察到 结品，继续冷却至5QC时过滤。同体用冰水在滤器上冲洗，并真空干燥。得到 4.0g白色干燥结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 178.3-178.8QC， TLC上显示一个点(PAI )， HPLC分析为AI 含量为0.73%光学纯得到有一种极少氨基茚杂质的极纯雷沙吉兰酒石酸盐。 实施例13从水中重结晶雷沙吉兰酒石酸盐，批次B实施例12得到的过滤物和冲洗液互相混合，在氮气保护的3()GC条件下，边 搅拌边蒸发。部分水分蒸发后，可观察到固体沉淀。悬浮液冷却到5QC时过滤。 固体用冰水在滤器上冲洗，并真空干燥。得到1.6g白色干燥结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 178.3-178.5QC， TLC上显示一个点(PAI )， HPLC分析为AI 含量为1.2%27页光学纯得到有一种极少氨基茚杂质的极纯雷沙吉兰酒石酸盐。 实施例14从水中重结晶雷沙吉兰酒石酸盐24.5g粗的雷沙吉兰酒石酸盐(实施例3的产物)与120ml去离子水在反应 器中混合的。悬浮液搅拌并加热至80^时固体溶解。冷却溶液，在50V,时，可 以观察到结晶，继续冷却至5GC吋过滤。固体用冰水在滤器上冲洗，并真空干燥。 得到14.5g白色干燥结品粉水，并分析。分析结果m.p. 177.8-179.1GC, TLC上显示 一个点(PAI )， HPLC分析为AI 含量为0. 3%光学纯得到有一种极少氨基茚杂质的极纯雷沙吉兰酒石酸盐。 实施例15从水中重结晶纯的雷沙吉兰酒石酸盐9.3g雷沙吉兰酒石酸盐与150ml去离子水在反应器中混合的。反应器搅拌并 加热至65^C，加热期间同体溶解。冷却溶液，在46^时，可以观察到结品，继 续冷却至5QC时过滤。固体用冰水在滤器上冲洗，并真空干燥。得到4.0g白色 干燥结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 177.9-178.6QC, TLC上显示一个点(PAI )， HPLC分析为AI 未检测出，得到纯的雷沙吉兰酒石酸盐。HPLC纯AI含量未检测出，得到纯的雷沙吉兰酒石酸盐。 实施例16从水中重结晶纯的Ladostigil酒石酸盐13.8gLadostigil酒石酸盐与11.5g去离子水混合，在加热中搅拌。60QC固体 完全溶解，然后将溶液冷却，在冷却至5(fC种晶，然后至20^C。过滤将晶体从 母液中分离并用异丙醇冲洗，并真空干燥。得到5.35gG色干燥结品粉水，并分 析。分析结果m.p. 145.0-145.6QC 讨论这些实施例表明通过从水中重结晶雷沙吉兰酒石酸盐和Ladostigil酒石酸盐 是可以达到手性纯度。 氨基茚衍生物的非对映盐一旦使用这里讨论的手性酸来分离目标化合物，那么盐的形式能够容易的转 变成其它所需要的非对映盐。在此'方式下，所需的手性纯氨基茚衍生物的任何盐 的形式都可以通过在此公开的方式实现。比如R-PAI甲磺酸盐能使用这种方法 制备。实施例17雷沙吉兰酒石酸盐和雷沙吉兰甲磺酸盐的转化 分离雷沙吉兰碱59.0g湿的雷沙吉兰酒石酸盐与109.0g水 合，加入34.8g 25% NaOH水溶液。混合物边搅拌边加入13.5g甲苯。将得到的混合物静覽，分离除去下层水相， 上层有机相用水冲洗两次(65ml和20ml)，溶液在水浴条件下真空中旋转蒸发。 残留物溶解在156g异丙醇中，溶液在相同条件下蒸发。得到29.3g黄色的油状雷 沙吉兰游离碱。 制备雷沙吉兰甲磺酸盐蒸发后的残留物(雷沙吉兰碱)溶解在2M.5g异丙醇中，边搅拌边冷却的过 程中加入20.4g甲磺酸，加入过程超过10分钟。在加入的过程中雷沙吉兰甲磺 酸盐开始结晶。悬浮液边搅拌边加热，使溶液分馏。当固体完全溶解后冷却至 10GC，在冷却的过程中雷沙吉兰甲磺酸盐结品。混合物在10QC搅拌15分钟过滤， 真空干燥(60GC)得到41.0g白色结品粉末。 晶体L〈宽比这里使用"长宽比"是晶体的长度与宽度的比例。晶体的长宽比可以通过拍 摄每批晶体显微图得到。每张显微图然后分成5个区域。计算每个区域20个具 有代表性晶体的长宽比。每批次长宽比等于晶体长宽比总和除以计数的晶体总 数。每个样品至少测定两次并且平均值。上述注意的是，直接得到晶体之后的水相重结晶是由于极少杂质存在，生成 相对于较小针状晶体而言的大圆柱状晶体。针状晶体可通过凝集或能降低其可使 用性的较低密度来识别。圆柱状晶体能使产品更好的加工性能，包括流动性，固 体可过滤性和改良的块状洗涤能力。此外，针状的晶体在采用普通片剂设备制备 药物制剂时，针状的晶体常引起加工问题。比如，针状晶体通常难以包衣，使得 其不能应用于缓、控释药物制剂(Rouhi, Chemical & Engineering News, Washington, February 24, 2003.)。相反，圆柱状晶体则不会有这种限制。按照美国专利6,630,514在2003年10月7日公开的技术方案，实施例17和 之后的实施例18是对雷沙吉兰酒石酸盐已知制备过程的再创造，途径是通过甲 醇和叔丁基甲基醚和甲醇/异丙醇(l:l)的混合物中重结晶实现。得到的晶体与这 里公开的方法制得晶体进行对比。实施例18从甲醇/异丙醇(kl)混合液中重结晶雷沙吉兰酒石酸盐 根据美国专利6,630,514说明书实施例6B，歩骤b公开方法制备晶体。18.5g雷沙吉兰酒石酸盐悬浮于500ml甲醇/异^醇(1:1)混合液中。悬浮液 边搅拌边加热至沸腾。在分馏的条件下，再补加280ml相同的混合溶剂直至观察 到固体完全溶解。然后冷却溶液，在63^时，可以观察到开始结晶的现象，继续冷却至17^ 时过滤。固体用甲醇/异丙醇(l:l)混合液在滤器上冲洗，并真空干燥。得到16.7g 白色干燥结晶粉末，并分析。分析结果m.p. 176.2-177.3GC， TLC上显示--个点(PAI )，得到最终的R-PAI 酒石酸盐。实施例19从甲醇和叔丁基甲基醚(1:1)混合液中重结晶雷沙吉兰酒石酸盐 根据美国专利6,630,514说明书实施例6A公开方法制备品体。5.0gL-酒石酸溶解于55ml甲醇得到第 一种溶液，然后加热至分馏，然后5.7g (R)-PAT溶解于55.ml甲醇得到的溶液边加热边搅拌地加入第一种溶液。在分馏 的条件下，用超过20分钟的吋间，将322.!!11叔丁基甲基醚加入上述混合物。加 入期间可以观察到开始结晶的现象。溶液冷却至17eC时过滤，用叔丁基甲基醚在滤器上冲洗，并真空干燥。得 到7.6g白色干燥结品粉末，并分析。分析结果m.p. 176.4-178.4()C, TLC上显示-个点(PAI)，得到最终的R-PAI 酒石酸盐。实施例20测量各种方法制得雷沙吉兰酒石酸盐长宽比。列在下表1中各批次样品载于准备好的载玻片上，拍摄显微图。每张显微图 然后分成5个区域。计算每个区域20个具有代表性晶体的长宽比。每个晶体的 长宽比等于晶体长度除以晶体的宽度。每个样品至少测定两次并且平均值。每批 次长宽比等于晶体长宽比总和除以计数的晶体总数。每个样品至少测定两次并且 平均值。 表l样品(Sample)基于实施例外表比率粒子形态(Based on example):(Aspect ratio)(particle morphology)A1510杆状(Rods )B115针状(Needles)C1921针状(Needles)D1822针状(Needles)从表1中，实施例1、 18和19使用已知方法结晶和重结晶制备的产品的针 状晶体的长宽比比根据本发明使用水重结晶得到的圆柱状晶体的长宽比更大。因 此这里公开的直接分离方法改善了晶体的长宽比，还减少了过程的复杂性，而且 更为经济。30
权利要求
1.一种从反应混合物中分离具有如下结构通式的单炔丙基氨基茚盐的分离方法其中，R1为H，羟基，烷氧基或者其中，Y为O或者S；R2 and R3各自单独为C1-8烷基，C6-12芳香基，C6-12芳烷基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢；当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，具有如下结构通式的一级氨基茚其中，所述的R1与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氨基茚该分离方法包括a)向反应混合物中加入一种酸；b)在适合单炔丙基氨基茚盐结晶的条件下结晶单炔丙基氨基茚盐；c)提取单炔丙基氨基茚盐晶体，整个分离过程不添加任何有机溶剂。。
2.如权利要求1所述的分离方法，其特征是，所述的分离方法歩骤a)包括1)向反应混合物中，加入足够量的第一种酸，以使形成一级氨基茚酸加成盐晶体，之后2)从反应混合物中分出所形成的一级氨基茚酸加成盐晶体，以使得-基茚与单炔丙基氨基茚和四级氨基茚分离。
3. 如权利要求1所述的分离方法，其特征是，所述的分离方法歩骤b)是向反应 混合物中加入第二种酸，使得在合适条件下形成单炔丙基氨基茚盐晶体。
4. 一种从反应混合物中分离具有如下结构通式的单炔丙基氨基茚非对映盐的分 离方法其中，R,为H，羟基，烷氧基或者R3其中，Y为O或者S; R2 and R3各自单独为烷基，C6—'2芳香基， <:6-12芳垸基，上述基团可任意性被卤素取代，或氢；当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，具有如下结构通式的一级氮基茚其中，所述的Ri与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氨基茚:所述的分离方法包括a)向反应混合物中，加入足够量的第一种酸，以使形成一级氨基茚酸加成盐晶 体；b) 从反应混合物中分出所形成的一级氨基茚酸加成盐结晶，使得一级氨基茚从 反应混合物中分离；c) 向反应混合物中加入第二种酸，使得在合适条件下形成单炔丙基氨基茚盐晶 体；d) 提取单炔丙基氨基茚盐晶体。
5. 如权利要求2或权利要求4所述的分离方法，其特征在于，所述第一种酸的 加入量应当使反应混合物中一级氨基茚成盐完全。
6. 如权利要求5所述的分离方法，其特征在于，所述第一种酸是硫酸或酒石酸。
7. 如权利要求1一6中任一项所述的分离方法，其特征在于，反应混合物中的溶 剂为异丙醇。
8. 如权利要求2或权利要求4一7中任一项所述的分离方法，其特征在于，所述 提取一级氨基茚酸加成盐晶体采用过滤方式。
9. 如权利要求1一8中任一项所述的分离方法，其特征在于，包含冲洗单炔丙基 氨基茚盐晶体的步骤。
10. 如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述的步骤a)分为包括1) 向反应混合物加入一种手性酸，加入量与单炔丙基氨基茚衍生物的量相等，以形 成单炔丙基氨基茚非对映体盐粗品，之后2)把形成单炔丙基氨基茚非对映体盐粗 品从反应混合物中分离出来。
11. 如权利要求10所述的分离方法，其特征在于，所述的步骤b)包括水茧结晶 单炔丙基氨基茚非对映体盐粗品。
12. —种从反应混合物中分离具有下列结构通式的单炔丙基氨基茚非对映体盐 的方法<formula>formula see original document page 4</formula>其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自单独表示d.s烷基，<:6.12芳香基， Cw2芳垸基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢；当所述的反应混合物中还存在一种溶剂，消旋的一级氨基茚具有如下结构通式
13. 如权利要求1一12任一项所述的分离方法，其特征在于，Ri为H。
14. 如权利要求1一12任一项所述的分离方法，其特征在于，&为<formula>formula see original document page 5</formula>其中，所述的&与上述定义相同，和具有如下结构通式的四级氨基茚:R2为H或d-C4烷基，R3为d-Q烷基。
15. 如权利要求14所述的分离方法，其特征在于，所述的R2为甲基，R3乙基。
16. 如权利要求1一15任一所述的分离方法，其特征在于，所述的Ri连接于6 号位碳原子。
17. 如权利要求10所述的分离方法，其特征在于，所述手性酸为L一酒石酸，所 述非对映体盐为L一酒石酸盐。
18. 如权利要求17所述的分离方法，其特征在于，所述单炔丙基氨基茚酒石酸 盐是纯的。
19. 如权利要求18所述的分离方法，其特征在于，所述单炔丙基氨基茚酒石酸 盐为光学富集级纯的。 .
20. 如权利要求18或19所述的分离方法，其特征在于，所述单炔丙基氨基茚酒 石酸盐为拉多斯迪戈酒石酸盐。
21. 如权利要求10或17—19中任一项所述的分离方法，其特征在于，还包括将所述的分离方法包括a)向反应混合物加入一种手性酸，加入量与单炔丙基氨 基茚衍生物的量相等，以形成单炔丙基氨基茚非对映体盐粗品；b)把形成单炔丙基氨基茚非对映体盐粗品从反映混合物中分离出来；C)在水屮，重结晶单炔丙基氨基茚非对映体盐粗品，以从单炔丙基氨基茚中分离单炔丙基氨基茚非对映体盐；d)提取单炔丙基氨基茚非对映体盐晶体。单炔丙基氨基茚酒石酸非对映体盐转化为甲磺酸盐。
22. 如权利要求18所述的分离方法，其特征在于，所述的单炔丙基氨基茚甲磺 酸非对映体盐是雷沙吉兰甲磺酸盐。
23. —种从反应混合物中分离手性N-炔丙基-l-氨基茚盐或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚盐的分离方法，其中所述的反应混合物还包括 一种具有下例结构通式的一级氨基茚其中，！^为H或
24. 如权利要求23所述的分离方法，其特征在于，所述手性N-炔丙基-l-氨基茚 为R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔 丙基-l-氨基茚为R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚。
25. 如权利要求24所述的分离方法，其特征在于，所述的手性的R(+)-N-炔丙基 -l-氨基茚盐为酒石酸盐，所述手性的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚盐为酒石酸盐。
26. 按照权利要求10—25中任一项所述的分离方法制备的单炔丙基氨基茚非对<formula>formula see original document page 6</formula>和具有如下结构通式的一种四级氨基茚:分离方法包括手性N-炔丙基-卜氨基茚盐结晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚盐结晶，其中所述的分离过程不使用任何有机溶剂。 在本发明一实施方式屮，所述的手性N-炔丙基-l-氨基茚为R(+)-N-炔丙基-l-氨 基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚为 R(外6—(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚。映体盐晶体的长宽比小于15。
27. —种包含权利要求26所述非对映体盐晶体的药物制剂。
28. 雷沙吉兰酒石酸盐晶体的长宽比小于15。
29.权利要求28所述的雷沙吉兰酒石酸盐晶体的长宽比小于12。
30. —种包含权利要求28或权利要求29所述的雷沙吉兰酒石酸盐晶体的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种从反应混合物中分离单炔丙基氨基茚盐的方法，单炔丙基氨基茚结构为式(I)其中，R1表示H，羟基，烷氧基，或者结构式(II)，其中，Y表示O或者S；R2 and R3各自单独表示C1-8烷基，C6-12芳香基，C6-12芳烷基，上述每个基团可任意性被卤素取代，或氢，所述的反应混合物中还可包括一种溶剂，包含具有如结构(III)的一级氨基茚，其中R1与上述定义相同，以及具有如下结构(IV)的四级氨基茚。分离方法包括a)向反应混合物中加入一种酸；b)在适合单炔丙基氨基茚盐结晶的条件下结晶单炔丙基氨基茚盐；c)提取单炔丙基氨基茚盐结晶，整个分离过程不添加任何有机溶剂。本发明还公开了通过本方法制备非对映体盐晶体和含有这类盐的药物制剂。
文档编号C07C211/42GK101622225SQ200680042785
公开日2010年1月6日 申请日期2006年11月15日 优先权日2005年11月17日
发明者加杉·埃蒂尔, 埃德尔·古鲁维奇, 安东弗·兰克林, 拉米·里德尔·海德斯 申请人:泰华制药工业有限公司