专利名称：：四氢喹唑啉酮类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通式(I)的四氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物或其异构体或其可药用盐或水合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。
背景技术：
：慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范围内广泛流行的一种严重传染病，与肝硬化和肝癌的发生密切相关。我国是乙型肝炎高发区，1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果表明，我国人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.7%，估计约1.3亿人为HBV携带者。对我国病毒性肝炎流行现状的研究发现，乙型肝炎年报告发病率从1990年的21.9/10万升高到2003年的53.3/10万，呈明显上升趋势(王晓军，张荣珍，胡苑笙等疾病监测，2004，19(8):290-292)。慢性乙型肝炎不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，慢性乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一。用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类一一免疫调节剂和核苷类DM聚合酶抑制剂(LoombaR.，LiangT.J.，Antivir.Ther,，2006，11(1):1-15)。前者包括干扰素-ot2b(IFN-ot2b，IntronA⑧)和聚乙二醇千扰素-oc2a(peg-IFN-oc2a，Pegasys);后者包括拉米夫定(Lamivudine，Epivir—HBV)、阿德福韦酉旨(AdefovirDipivoxil，Hepsera⑧)和恩替卡韦(Entecavir,Baraclude)。相比较而言可供临床应用的用于治疗乙肝的药物种类和数量还很少，因此不断研究开发新的安全有效的抗病毒药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。眚唑啉酮类化合物具有广泛的生理活性，如可作为肾上腺素受体调节剂(WO2005005397)和雌激素受体调节剂(W02006116401)。同时2(1H)和4(1H)-喹唑啉酮类化合物还具有退热、止痛、抗炎的作用(GB1308198，US3895395,JP57011970)，4(3H)-会哇啉酮类化合物具有抗溃疡作用(EP0276826)。但未见5(1H)-奮唑啉酮类化合物的相关报道。W代表氢、(d-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C6)-酰基、磺酰基或苯甲酰基，R2代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的五元或六元芳基或杂芳基氢、卤素、羟基、氛基、三氟曱基、硝基、爷基、(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、(C广C6)-烷硫基、(d-C6)-烷氧羰基、(C「C6)-酰氧基、氨基、(d-C6)-烷基氨基或(d-CJ-二烷基氨基，(d-C6)-酰基氨基，R3代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的芳基或杂芳基氢、卤素、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氛基、羧基、羟基、(d-Cj-烷氧基、(C「C6)-烷氧羰基和(d-C6)-烷基，其中所述烷基未取代或被具有6-IO个碳原子的芳基、卣素、或-S-R5、NR6R7、C0-NRT和-A-CH2-Ri。所示基团取代，
发明内容本发明涉及了通式(I)的四氢查唑啉酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)或其异构体或其可药用盐或水合物，其中其中R5代表未取代或被卣素取代的苯基，R6、R7、R8和R'相同或不同，并分别代表氢、苯基、羟基取代苯基、羟基、(d-C6)-酰基或(d-C6)-烷基，其中所述烷基未取代或被羟基、卣素、(Ci-Cj-烷氧基羰基、苯基或羟基取代苯基取代，A代表0、S、S0或S02,IT°代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的苯基卤素、硝基、三氟甲基、(d-C6)-烷基和(d-C6)-烷氧基，R4代表一或多个选自下述相同或不同的取代基氢、囟素、硝基、氰基、羟基、(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、(d-C6)-烷氧羰基、具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基未取代或被卣素、(d-C6)-烷基取代。本发明说明书中，(C广C6)-链烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选3-5个碳原子的直链或支链烯基，包括但是并不局限于乙烯基、丙烯基、正戊烯基、正己烯基。本发明说明书中，(C2-C6)-酰基是指具有2-6个碳原子的直链或支链酰基，优选具有2-4个碳原子的直链或支链酰基。本发明说明书中，芳基通常是指5-14元的芳环系统，或可能包含稠合的双环或三环的芳环系统，包括但是并不局限于苯基和萘基。本发明说明书中，杂芳基通常是指含杂原子N、0、S等的5-14元芳环系统，或包含稠合的双环或三环的芳环系统，例如包括但不限于吡啶基，吡唤基或呋喃基。本发明说明书中，(d-C6)-烷基是指直链或支链的含有1-6个碳原子的基团，包括但并不局限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。本发明说明书中，(d-C6)-烷氧基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氣基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。本发明说明书中，(C「C6)-烷硫基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷疏基，优选具有l-4个碳原子的直链或支链烷硫基。本发明说明书中，(d-C6)-烷氧羰基是指具有l-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，包括但并不局限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氣羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基等。本发明化合物包括通式(I)及其异构体(Ia)和它们的混合物。其中式I化合物异构体一般是指式(I)化合物的互变异构体或光学异构体。例如当R!为氢时，(I)和(Ia)可以互变异构体形式平衡存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本发明化合物可以以光学异构体形式存在，所述光学异构体形式之间可呈对映异构体或非对映异构体关系。本发明涉及这些对映异构体或非对映异构体以及它们的混合物。象非对映异构体一样，外消旋体可通过已知方法拆分成光学异构体的单一成分，如利用本发明化合物分子中具有碱性的氮原子同酸性手性拆分试剂成盐的方法进行拆分，该方法具体描述如下发明化合物和拆分试剂分别用有机溶剂溶解，然后混合，放置，析出固体。分离固体与溶液，分别用碱液处理，有机溶剂提取即得一对对映异构体。酸性手性拆分试剂包括但不局限于R或S构型的樟脑酸、樟脑磺酸，D或L构型的酒石酸、乳酸、苹果酸、天然或非天然氨基酸及其衍生物等。上述拆分方法所用有机溶剂包括但并不局限于曱醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醜、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等。或者在发明化合物的分子中引入另一手性基团，使其成为一对易于分离的非对映异构体，分离纯化后除去引入的手性基团从而得到光学纯的对映异构体，该方法具体描述如下1)加入碱的情况下，在适当的惰性溶剂中，通式(I)与分子中至少含一个手性中心的酸的酰氯或酸肝反应，或者通式(I)与分子中至少含一个手性中心的酸在适当的缩合剂存在下反应得通式(vn)和通式(Vffl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>)其中R2、R3、R4定义同上，R代表至少含一个手性中心的酰基或磺酸基，2)通式(vn)或(vin)在适当的溶剂中与强碱如醇钠反应得通式(I)化合物的一对对映异构体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>H或H(I)其中R2、R3、R4定义同上，分子中至少含一个手性中心的酸包括但并不局限于R或S构型的樟脑酸、樟脑磺酸、D或L构型的酒石酸、乳酸、苹果酸、天然或非天然氨基酸及其衍生物等。缩合剂包括但并不局限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N，-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺(EDCI)、B0P(卡特缩合剂)等。利用下述反应方案举例说明本发明化合物的手性拆分方法[1][2]本发明化合物还可以呈盐的形式。其可药用的盐是优选的。其中可药用的盐包括但是并不局限于与无机酸如盐酸、疏酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、富马酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。其可药用的盐还包括但并不局限于本发明化合物的金属盐如钠盐、钾盐、镁盐或钩盐，或与氨或有机胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、或2-苯基乙胺等成的铵盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。定义如下的通式(I)化合物或其异构体及它们的盐或水合物是优选的，其中^代表氢、甲基、乙酰基、苯甲酰基或甲磺酰基，R2代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的五元或六元芳基或杂芳基氢、氟、氯、溴、羟基、氛基、三氟甲基、硝基、(d-C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、氨基、(d-C3)-酰基氨基，R3代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代芳基或杂芳基氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氛基、羧基、羟基、曱氧基羰基和式-C0NHCH2C(CH3)3、-CONH(CH2)20H、-CONHCH2C6H5、-CONHC6H5、-0(^2(:6115或-3-(:1-(:6114所示基团，R4代表一或多个选自下述相同或不同的取代基氢、离素、硝基、氰基、羟基、(d-C3)-烷基、(C「C3)-烷氧基、(C「C3)-烷氣羰基、具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基未取代或被卣素、(d-C3)-烷基取代。定义如下的通式(I)化合物或其异构体及它们的盐或水合物是特别优选的，其中W代表氢、乙酰基或曱磺酰基，R2代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的呋喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基氢、氟、氯、溴、三氟甲基、(C广C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、氨基、(d-C3)-酰基氨基，R3代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的苯基氩、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氛基、羧基、羟基、甲氣基羰基，R4代表单取代或多取代的选自下述基团的相同或不同取代基氢、氟、氯、曱基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、苯基，其中所述苯基未取代或被氟、氯、(C「C3)-烷基取代。定义如下的通式(I)化合物或其异构体及它们的盐或水合物是非常特别优选的，其中RM戈表氢，R2代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的呋喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基氢、氟或氯，R3代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的苯基氯、氯或氟，R4代表一或多个的任选自下述基团的相同或不同取代基氢、甲基。本发明特别优选的通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物优选下面的化合物(1)2-(吡咬-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7,7-二曱基-4，6，7，8-四氬壹唑啉-5(1H)-酮(2)2-(吡咬-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢奮唑啉-5(lH)-酮盐酸盐(3)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(4)2-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(5)2-(吡啶-3-基)-4-苯基-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(6)2-(吡啶-3-基)-4-苯基-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(7)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-7，7-二甲基-4，6,7，8-四氢喹嗤啉-5(lH)-酮(8)2-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(9)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(10)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(11)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)一7，7-二曱基-4，6，7，8-四氢会唑啉-5(1H)-酮(12)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氩会唑啉-5(1H)-酮(13)2-(吡唤-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢会唑啉-5(lH)-酮(14)2-(吡*-2-基)-4-(2-氯苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢喹喳啉-5(lH)-酮(15)2-(吡嗪-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(16)2-(吡唤-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(17)2-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢壹唑啉-5(1H)-酮(18)2-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(19)2-(吹喃-2-基)+(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氢会喳啉-5(lH)-酮(20)2-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(21)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(22)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(23)2-(吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7,8-四氬全唑啉-5(lH)-酮(24)2-(吡啶-2-基)-4-苯基-4，6，7，8-四氩全唑啉-5(1H)-酮本发明化合物通式(I)可通过下述方法制备A)在加入或不加入碱或酸的情况下，在适当的惰性溶剂中，通式(n)脒类或其盐NHNH2(n)其中W定义同上，与通式(m)醛R3CH0(m)其中w定义同上，以及通式(iv)反应，oR4一o(IV)其中114定义同上，或者在加入或不加入碱或酸的情况下，于2o-i5or:，在适当的惰性溶剂中，通式(v)或(VI)oOR3(V)v力(VI)其中R3、R4定义同上，与上述通式(n)反应B)在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中，上述步骤产物与通式Rl反应，其中R'定义同上利用下述反应方案来举例说明本发明方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>对该反应而言，适用的溶剂是所有的惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括醇类如乙醇、甲醇、异丙醇，醚类如二氧杂环己烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二曱醚或水醋酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡咬和六曱基磷酰胺。反应温度可在较宽的范围内变化。通常该反应在20-150匸进行，但优选在各溶剂的沸点进行。该反应可在常压，但也可在升高的压力下进行。通常该反应在常压下进行。该反应可在加入或不加入碱或酸的条件下进行。有机酸如甲酸、水醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，无机酸如盐酸、硫酸、鳞酸、硝酸等。但本发明反应优选在相对弱的酸如乙酸或甲酸的存在下进行。该反应适用的碱优选包括有机碱如三乙胺、甲基二乙胺、吡啶、六氢吡啶、吗啉，无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸纳、氢氧化钠、氢氧化钾。用作起始物质的通式(n)的脒在某些情况下是已知的，或者可以按照文献中记栽的已知方法由相应的氛基化合物制备(参见Diana,G.D.，Yarinsky，A.，Zalay，E.S.，etal.J.Med.Chem.1969，12(9):791-793;Garigipati，R.S.Tetrahedron.Lett.1990，31(14):1969-1972;Boere，R.J.，Oakley,R.T.，Read,R.V.JOrganometal.Chem.1987,331:161-167;Judkins，B.D.，Allen,D.G.，Cook,T.A.Synth.Commun.1996，26(23):4351-4367;Tommasi，R.A.，Macchia，W.M.，Parker,D.T.Tetrahedron.Lett.1998，39:5947—5950)。用作起始物质的通式(m)的醛是已知的，或者可以按照文献中记栽的已知方法制备(T.D.Harris和G.P.Roth，J.Org.Chem.1979，44,146;DE2165260，July1972;DE2401665，July1974;Mijanoet.al.CA1963，59，13929c;E.Adler，H.D.Becker,Chem.Scand.1961，15,849;E.P.Papadopoulos,M.Mardin，Ch.Issidoridis，J.Org.Chem.Soc.1956，78，2543)。用作起始物质的通式(IV)的是已知的，或者可以按照文献中记栽的已知方法制备(Vorlander和ErigJustusLiebigs，Ann.Chem.1897,294，314;Shriner,R.L.和Todd，H.R.Org.Synth1943，n，200;Frank,R.L.和Hall，H.K.Jr.J.Am.Chem.Soc.1950，72，1645)。用作起始物质的通式(V)或通式(VI)亚基一p—酮酯可按文献记载的已知方法由通式(m)的醛和通式(IV)制备(参见G.Jones,"诺文葛耳缩合"，有机反应，第XV巻，第204页起(1967))。本发明通式(I)化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。关于制备通式(I)化合物更详尽的说明见实施例。本发明化合物的抗病毒作用按Sells等人(M.A.Sells,M.L.Chen,G.Proc.Natl.Acad.Sci.1987，84,1005-1009)和Korba等(B.E.Korba，J.GerinAntiviralResearch1992,19，55-70)描述的方法测定。在96孔微量滴定板中进行抗病毒试验。该板的第一竖行只含生长培养基和HepG2.2.15细胞，用作空白对照。首先将试验化合物的贮备液(50毫摩尔)溶解在DMSO中，用HepG2.2.15细胞生长培养基制备进一步稀释液。通常将本发明的化合物以100pg/ml的试验浓度(第1试验浓度)吸移到微量滴定板第二竖试验排的各孔中，然后用生长培养基加2%胎牛血清(25jul)进行稀释，每次稀释2倍，稀释最高达2"倍。然后将225plHepG2.2.15细胞在生长培养基加2%胎牛血清中的悬浮液(5x104个细胞/ml)加到该96孔微量滴定板的每个孔中。该试验混合物在37t:，5。/。C02条件下培育4天。然后吸出上清液并弃去，在各孔中加入225p1新制备的生长培养基。再次加入本发明化合物，溶液体积25ju1。将该混合物再培育4天。在收获上清液测定抗病毒效果之前用光学显微镜技术或生物化学检领'J方法(如AlamarBlue染色或TrypanBlue染色)考察HepG2.2.15细胞毒性变化。然后收集上清液，并用真空将其吸收到用尼龙膜盖住的96孔斑点印迹室中(按生产商的使用说明)。细胞毒性测定由物质诱发的在HepG2.2.15细胞中的细胞毒性或抑制细胞的变化可采用例如光学显微镜技术来测定，并以细胞形态的变化表示。这类在HepG2.2.15细胞中由物质诱发的变化与未经处理的细胞相比是明显的，例如细胞溶解、空泡形成或细胞形态改变。以观察细胞病变为指标，8天显微镜下观察细胞病变，完全破坏为4;75%为3;50%为2;25%为1;无病变为0。计算各浓度下平均细胞病变程度和抑制百分数。按Reed&Muench法计算半数有毒浓度(TC5。)，最大无毒浓度(TC。)。TC5。是指50%的细胞具有与相应的细胞对照相似的形态时的本发明化合物的浓度。抗病毒活性测定将上清液转移到斑点装置(参见上文)的尼龙膜上之后，将HepG2.2.15细胞的上清液变性(1.5MNaCl/0.5MNaOH)、中和(3MNaCl/0.5MTrisHC1，pH7.5)和洗涤(2xSSC)。然后将滤膜在120X:保温2_4小时使DNA被烘烤到该膜上。DM杂交通常采用非放射活性地高辛配基标记的乙型肝炎特异性DNA探针来测定尼龙滤膜上处理后的HepG2.2.15细胞的病毒DNA。其中，每次都是依据生产商的4吏用i兌明将所述探针用地高辛配基标记、纯化和杂交。简羊地说，预杂化和杂化是在5xSSC、lx封闭剂、0.1。/。N-月桂酰肌氨酸、0.02y。SDS和100pg青鱼精子DM中进行预杂交和杂交。在601C进行30分钟预杂交，用20-40ng/ml地高辛配基化的变性HBV特异性DNA进行特异性杂交(14小时，60"C)。然后将过滤膜进行洗涤，进行HBVDM的地高辛配基抗体检测。地高辛配基标记的DNA的免疫学检测按生产商的说明进行。简单地说，该滤膜用封闭剂进行洗涂和预杂交(按制造商的说明)，然后用亊先偶联到碱性磷酸酶上的抗-DIG抗体进行杂交30分钟。洗涤后，加入碱性磷酸酯酶底物CSPD，与滤器一起培养5分钟，然后包在塑料薄膜中，并在37C再培养15分钟。将过滤器暴露于x-射线膜上测量乙型肝炎特定DNA的化学发光信号(根据信号强度培养10分钟至2小时)，计算半数抑制浓度(ICJ。半数抑制浓度(IC5。)是指与未处理样品相比，使乙型肝炎特异性带减少50%时本发明化合物的浓度。本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对乙型肝炎(HBV)具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙型肝炎病毒感染可导致肝硬化和(或)肝细胞癌。可用本发明化合物治疗的适应症的实例有治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体刑型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。本发明的药物组合物中还可以含有常用的栽体，这里所述可药用载体包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，砩酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧曱基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。栽体在药物组合物中的含量可以是1%-98%重量，通常大约占到80%重量。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，緩冲剂等可直接溶于栽体中。口服片剂和胶嚢可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，砩酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选栽体和药物浓度的不同，化合物既可溶于栽体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软骨，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的栽体中。其中软骨制剂可以使用的载体包括但不局限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温6Q，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，千醇和水。在上述药物制剂中通式(I)的活性化合物的存在浓度应为该混合物总重量的约0.1~99.5%，优选约0.5~95%(重量)。上述药物制剂除了包含通式(I)的化合物外，还可进一步包含其它的药物活性化合物。一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选l-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。具体实施方式下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质镨由MicromassZabSpec高分辨率质镨仪(分辨率1000)测定。^NMR由J醒-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率^NMR400MHz，13CNMR10謹z。实施例实施例12-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7,8-四氢奮嗤琳-5(1H)-酮3-吡咬甲脒盐酸盐(SchaeferF.C.，PetersG,A.，etal.)2.164mmol，2-氯-4-氟苯曱醛2.164mmol，5，5-二甲基-l，3-环己二酮2.164mmol及醋酸钠3.2mmo1在无水乙醇8ml中回流反应18hr，浓缩，加乙酸乙酯和水以及1NHC1分液，水层用浓NaOH溶液调节PH值至碱性，再加乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到黄色固体O.22g(收率26%);mp186-187t:。^-NMR(400MHz，CDC13)51.15(3H，s，CH3);1.16(3H，s，CH3);2.31(2H，s，CH2);2.53-2.69(2H，m，CH2);6.07(1H，s，CH);6.94-6.96(1H，m，ArH);7.14-7.17(1H，m,ArH);7.23-7.26(1H，m，ArH);7.34-7.38(1H，m,ArH)8.07-8.09(1H，m，ArH);8.69-8.71(1H，m，ArH);8.89(lH，m，ArH)MS(EI)383.1(M+)。实施例22-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢壹唑啉-5(1H)-酮盐酸盐实施例1所得目标化合物0.38g溶解于2ml无水乙醇中，滴加氯化氢乙醚溶液，有固体析出，过滤得类白色粉末状固体0.41g,mp197-199X:。该固体极易溶于水，微溶于甲醇、乙醇，不溶于二氯甲烷、乙酸乙酯，丙酮等有机溶剂。实施例32-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6,7，8-四氢会唑啉-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>3-吡啶曱脒盐酸盐(SchaeferF.C.，PetersG.A.，etal.)2.IMmmol,2-氯-4-氟苯甲醛2.164mmol，1，3-环己二酮2.164mmo1及醋酸钠3.2mmo1在无水乙醇8ml中回流反应18hr，浓缩，加乙酸乙酯和水以及1NHC1分液，水层用浓NaOH溶液调节PH值至碱性，再加乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到黄色固体0.21g(收率27%);卞-NMR(400MHz，CDC13)52.13-2.17(2H，m，CH2);2.43-2.51(2H，m，CH2);2.63-2.83(2H,m，CH2);6.06(1H，s，CH);7.15-7.22(2H，m，ArH);7.34-7.38(1H，m，ArH);8.07-8.09(1H，m，ArH);8.70-8.71(1H，m，ArH);8.89(1H，m，ArH)。MS(HREI)355.0887(M+)。实施例42-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢会唑啉-5(1H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>采用实施例1的方法，将其中的2-氯-4-氟苯甲醛改为4-氟苯甲醛，得淡黄色颗粒O.23g(收率3(W。'H-服R(400MHz，CDCl3)1.02(3H，s<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>实施例52-(吡啶-3-基)-4-苯基-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氢会峻啉-5(1H)-酮采用实施例l的方法，将其中2-氯-4-氟苯曱醛改为苯曱醛，得淡黄色颗粒0,20g(收率28%)。力-醒R(400MHz，CDCl3)1.01(3H，s，CH3);1.10(3H，s，CH3);2.17-2.27(2H，m，CH2);2.50-2.53(2H，m，CH2);5.70(1H，s，CH);7.24-7.38(6H，m,ArH);8.13-8.15(1H，m，ArH);8.67-8.68(1H，m，ArH);8.94-8.95(1H，m，ArH);MS(EI)331.2(M+)。实施例62-(吡咬-3-基)-4-苯基-4,6，7，8-四氢奮唑啉一5(lH)-酮釆用实施例2得淡黄色颗净立(3H，s，CH3);1.10(2H，m，CH2);5.70(1H，m，ArH);8.67的方法，将其中的2-氯-4-氟苯甲醛改为苯甲醛，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>331.2(M+)。实施例72-(吡啶-3-基)-4~(2-氯苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢奮唑淋-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>采用实施例1的方法，将其中2-氯-4-氟苯曱醛改为2-氯苯甲醛，得淡黄色固体O.22g(收率26%);屮-NMR(400MHz，CDC13)51.15(3H，s,CH3);1.18(3H，s，CH3);2,32(2H，s，CH2);2.54-2.72(2H，m，CH2);6.11(1H,s，CH);6.88(1H，s，NH);7.21-7.26(3H，m，ArH);7.32-7.39(2H，m,ArH);8.06-8.08(1H，m，ArH);8.69-8,70(1H，m，ArH);8.88-8.89(1H，m，ArH)。MS(EI)365.2(M+)。实施例82-(吡咬-3-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>采用实施例2的方法，将其中的2-氯-4-氟苯甲醛改为4-氟苯甲醛，得淡黄色颗粒O.19g(收率27%);卞-NMR(400MHz，CDCl3)52.00(2H，m,CH2);2.30-2.40(2H，m，CH2);2..50-2.67(2H，m，CH2);5.71(1H，s，CH);6.96-7.00(2H，m，ArH);7.32-7.40(3H，m，ArH);8.13-8.16(1H，m，ArH);8.69-8.7O(IH，m，ArH);8.95-8.96(1H，m，ArH)。MS(H咖321.1277(M+)。实施例92-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氬喹唑啉-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>采用实施例2的方法，将其中2-氯-4-氟苯曱醛改为2-氯苯曱搭，得淡黄色固体0.16g(收率24%);屮-NMR(400MHz，CDCl3)52.12-2.18(2H，m，CH2);2.54(2H，m，CH2);2.63-2.85(2H，m，CH2);6.IO(IH，s，CH);7.21-7.26(3H，m,ArH);7.33-7.42(2H，m，ArH);8.06-8.08(1H，m，ArH);8.68-8.69(1H，m，ArH);8.88—8.89(1H,m，ArH)。MS(HREI)337.0983(M+)。实施例102-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氩会唑啉-5(1H)-酮采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为2，4，6-三氟苯甲脒醋酸盐，得淡白色固体0.22g(收率25%);力-NMR(400MHz，DMS0-《)51.93-1.95(2H，m，CH2);2.15-2.32(2H，m，CH2);5.87(1H，s，CH);7.11-7.16(1H，m,ArH);7.24-7,28(1H，m，ArH);7.30-7.39(5H，m，ArH);10.09(1H，s，NH)。MS(EI)408.0(M+)。实施例112-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7,8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮釆用实施例1的方法，将其中的3-吡啶曱脒盐酸盐改为2，4，6-三氟苯甲脒醋酸盐，得淡白色固体0.2g(收率22%);卞-NMR(400MHz，DMS0-《)51.03(3H，s，CH3);1.05(3H，s，CH3);2.04-2,43(4H，m，CH2);5.91(1H,s，CH);7.19-7.39(5H,m,ArH);10.08(1H，s，NH)。MS(EI)436.0(M+)。实施例122-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氢奮喳啉-5(1H)-酮采用实施例1的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为2-吡啶甲脒盐酸盐，得黄色固体0.22g(收率26%);卞-NMR(400MHz，CDC13)51.15(3H，s，CH3);1.16(3H，s，CH3);2.31(2H，s，CH2);2.48-2.72(2H，m，CH2);6.15(1H，s，CH);6.89-6.92(1H，m，ArH);7.11-7.13(1H，m，ArH);8.16-8.72(2H，m，ArH)。MS鹏I)383.1202(M+)。实施例132-(吡唤-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢会唑啉-5(1H)-酮采用实施例1的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为2-吡嗪甲脒盐酸盐，得黄色固体0.28g(收率34%);NMR(400MHz，CDC13)51.15(3H，s，CH3);1.17(3H，s,CH3);2.32(2H，s，CH2);2,48-2.70(2H，m，CH2);6.15-6.19(1H，m，CH);6.90-6.92(1H，m，ArH);7.12-7.30(1H，m,ArH);8.11(H，s，ArH);8.50(H，s，ArH);8.70(2H，m，ArH);9.57(1H，s，NH)。MS(HREI)384.3(M+)。实施例142-(吡溱-2-基)-4-(2-氯苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氢奮唑啉-5(1H)-酮采用实施例1的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐及2-氯-4-氟苯曱醛分别改为2-吡唤曱脒盐酸盐及2-氯苯甲醛，得黄色固体0.26g(收率33%);力-NMR(400MHz，CDCU51.12-1.19(6H，m，CH3);2.33(2H，s，CH2);2.48-2.72(2H，m，CH2);6.19(1H，s，CH);7.14-7.40(4H，m，ArH);8.17(1H,s，ArH);8.50(1H，m，ArH);8.70(1H，m，ArH);9.57(1H，s，NH)。MS(EI)366.3(M+)。实施例152-(吡嗪-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢壹唑啉-5(1H)-酮采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为2-吡唤甲脒盐酸盐，得黄色固体0.27g(收率35%);力-NMR(400MHz，CDC13)52.14-2.19(2H，m，CH2);2.47(2H，s，CH2);2.72-2.87(2H，m，CH2);6.14-6.23(1H，m，CH);6.91-6.95(1H，m，ArH);7.13-7.26(2H，m，ArH);8.21-8.52(2H，m，ArH;8.71(1H，m，ArH);9.58(1H，s，NH)。MS(EI)356.2(M+)。实施例162-(吡嗪-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氬*唑啉-5(lH)-酮采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶曱脒盐酸盐及2-氯-4-氟苯甲醛分别改为2-吡嗪甲脒盐酸盐及2-氯苯甲醛，得黄色固体O.21g(收率29%);'H-NMR(400MHz，CDCU52.15-2.19(2H，m，CH2);2.45-2.85(4H，s，CH2);6.19(1H，s，CH);7.13-7.40(4H，m，ArH);8.27(1H，s，ArH);8.51(H，m，ArH);8.69(H，m，ArH);9.57(1H，s，NH)。MS(EI)338.2(M+)。实施例172-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮采用实施例1的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为3-氟吡啶-2-曱脒盐酸盐，得黄色固体0.26g(收率30%);力-NMR(400MHz，CDC13)51'15(3H,s，CH3);1.16(3H，s，CH3);2.25-2.35(2H，m，CH2);2.53-2.57(2H，m，CH2);6.19(1H，s，CH);6.91—6.93(1H，m，ArH);7.11-7.14(1H，m，ArH);7.29-7.33(lH，s，ArH);7.43-7.46(1H，m，ArH);7.51-7.56(1H，m，ArH);8.39-8.40(1H，m，ArH)。MS(EI)401.1(M+)。实施例182-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氬查唑啉-5(1H)-酮采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为3-氟吡啶-2-甲脒盐酸盐，得黄色固体0.25g(收率35%);4-腿(400MHz，CDC13)52.11-2.17(2H，m，CH2);2.39-2.50(3H，s，CH3);2.64-2.78(2H，m，CH2);6.18(1H，s，CH);6.89-6.93(1H，m，ArH);7.12-7.14(1H，m，ArH);7.24-7.28(1H，m，ArH);7.42-7.46(1H，m，ArH);8.39-8.40(1H，m，ArH)。MS(EI)373.1(M+)。实施例192-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢壹唑啉-5(1H)-酮采用实施例1的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为呋喃-2-曱脒盐酸盐，得淡黄色固体0.24g(收率30%);屮-NMR(400MHz，CDCU51.13(3H，s，CH3);1.15(3H，s，CH》；2.29(2H，m，CH2);2.50-2.63(2H，m，CH2);6.05(1H，s，CH);6.53-6.54(1H，m，ArH);6.92-6.93(1H，m，ArH);6.89-6.96(1H，m，ArH);7.19-7.21(3H，m，ArH);7.50(1H，m，ArH)。MS(EI)372.1(M+)。实施例202-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4,6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为呋喃-2-甲脒盐酸盐，得淡黄色固体O.21g(收率28%);'H-NMR(400MHz，CDCl3)52.12-2.16(2H，m，CH2);2.42-2.46(2H，m，CH2);2.59-2,67(2H，m，CH2);6.03(1H，s，CH);6.52-6.53(1H,m，ArH);6.89-6.96(1H，m，ArH);7.19-7.21(3H，m，ArH);7.19—7.21(3H，m，ArH);7.50(1H，m，ArH)。MS(EI)344.1(M+)。实施例212-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐改为2-吡啶甲脒盐酸盐，得淡黄色固体O.24g(收率31%);力-NMR(400MHz，CDCl3)52.13-2.15(2H，m，CH2);2.45(2H，s，CH2);2.65-2.85(2H，m，CH2);6.14-6，22(1H，m，CH);6.90-9.92(1H,m，ArH);7.16-7,26(1H，m，ArH);8.19-8.54(2H，m，ArH);8.77(lH，s，NH)。MS(EI)355.2(M+)。实施例222-(吡啶-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氢全唑啉-5(1H)-酮采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐及2-氯-4-氟苯甲醛分别改为2-吡啶甲脒盐酸盐及2-氯苯甲醛，得淡黄色固体0.21g(收率29%);^-NMR(400MHz，CDCl3)52.13-2.17(2H，m，CH2);2,44-2.47(2H，m，CH2);2.65-2.86(2H，m，CH2);6.19-6.28(1H，BR，CH);7.17-7,39(5H，m，ArH);7.77-7,80(1H，m，ArH);8.20-8.59(2H，m，ArH);8.76(1H，s，NH)。MS(EI)337.1(M+)。实施例232-(吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐及2-氯-4-氟苯曱醛分别改为2-吡啶甲脒盐酸盐及4-氟苯甲醛，得淡黄色固体0.23g(收率33%);NMR(400MHz，CDC13)52.04-2.07(2H，m，CH2);2.35-2.47(2H，m，CH2);2.61-2.71(2H，m，CH2);5.79-5.92(1H，BR，CH);6.94-6.98(2H，m,ArH);7.34-7.44(3H，m，ArH);7.83(1H，m，ArH);8.33-8.56(2H，m，ArH);8.79(lH，s，卿。MS(EI)321.2(M+)。实施例242-(吡咬-2-基)-4-苯基-4，6，7,8-四氢查唑啉一5(1H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>采用实施例2的方法，将其中的3-吡啶甲脒盐酸盐及2-氯-4-氟苯曱醛分别改为2-吡啶甲脒盐酸盐及苯曱醛，得淡黄色固体0.19g(收率30%);屮-醒R(400MHz，CDCU52.04-2.05(2H，m，CH2);2.34-2.76(4H，m，CH2);5.79-5.97(1H，BR，CH);7.21-7.30(3H，m，ArH);7.39-7.43(3H，m，ArH);7.83(1H，m,ArH);8.34-8.42(1H，m，ArH);8.54-8.55(1H，m，ArH);8.78(lH，s，NH)。MS(EI)303.2(M+)。实施例25化合物的细胞毒性及抗病毒活性测定照上述方法测定本发明化合物的细胞毒性及抗病毒活性，结果见表l表1化合物对HBVDNA的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>权利要求1.通式(I)化合物或其异构体id="icf0001"file="A2007100006890002C1.gif"wi="41"he="43"top="39"left="83"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其可药用盐或水合物，其中R1代表氢、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C6)-酰基、磺酰基或苯甲酰基，R2代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的五元或六元芳基或杂芳基氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、苄基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)-二烷基氨基，(C1-C6)-酰基氨基，R3代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的芳基或杂芳基氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被具有6-10个碳原子的芳基、卤素、或-S-R5、NR6R7、CO-NR8R9和-A-CH2-R10所示基团取代，其中R5代表未取代或被卤素取代的苯基，R6、R7、R8和R9相同或不同，并分别代表氢、苯基、羟基取代苯基、羟基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基未取代或被羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或羟基取代苯基取代，A代表O、S、SO或SO2，R10代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的苯基卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基，R4代表一或多个选自下述相同或不同的取代基氢、卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基未取代或被卤素、(C1-C6)-烷基取代。2.权利要求1的通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物，其中W代表氩、甲基、乙酰基、苯曱酰基或曱磺酰基，R2代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的五元或六元芳基或杂芳基氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、三氟曱基、硝基、(d-C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、氨基、(d-C3)-酰基氨基，R3代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的芳基或杂芳基氢、卤素、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟曱磺酰基、硝基、氛基、羧基、羟基、曱氧基羰基和式-CONHCH2C(CH3)3、-C0NH(CH丄0H、-CONHCH2C6H5、-CONHC6H5、-OCH2C6H5或-S-pCl-C6H4所示基团，R4代表一或多个选自下述相同或不同的取代基氢、卣素、硝基、氛基、羟基、(d-C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、(d-C3)-烷氣羰基、具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基未取代或被卣素、(d-C3)-烷基取代。3.权利要求1的通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物，其中W代表氢、乙酰基或甲磺酰基，R2代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的呋喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基氢、氟、氯、溴、三氟曱基、(d-C3)-烷基、(d-Cj-烷氧基、氨基、(C「C3)-酰基氨基，R3代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的苯基氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟曱磺酰基、硝基、氛基、羧基、羟基、曱氧基羰基，F^代表一或多个选自下述相同或不同的取代基或基团氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、苯基，其中所述苯基未取代或被氟、氯、(d-C3)-烷基取代。4.权利要求1的通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物，其中W代表氢，R2代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的吹喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基氢、氟，R3代表未取代或被选自下述相同或不同取代基单取代或多取代的苯基氛、氣、氣>R4代表一或多个选自下述相同或不同的取代基氢或曱基。5.权利要求1的化合物或其异构体或其可药用盐或水合物，其中所述化合物是(1)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氢壹唑啉-5(lH)-酮(2)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-4，6，7，8-四氢会唑啉-5(lH)-酮盐酸盐(3)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(4)2-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7,8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(5)2-(吡啶-3-基)-4-苯基-7，7-二曱基-4，6，7,8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(6)2-(吡啶-3-基)-4-苯基-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(7)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(8)2-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氩全唑啉-5(lH)-酮(9)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)一酮(10)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(11)2-(2，4,6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氩奮唑啉-5(1H)-酮(12)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氟-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氩会唑啉-5(1H)-酮(13)2-(吡唤-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氢全唑啉-5(lH)-酮(14)2-(吡嗪-2-基)+(2-氯苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢喹喳啉-5(lH)-酮(15)2-(吡唤-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6,7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(16)2-(吡唤-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(17)2-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢会唑啉-5(1H)-酮(18)2-(3-氟吡啶-2-基)+(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(19)2-(呋喃-2-基)+(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(20)2-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4,6，7，8-四氢喹唑啉-5(1H)-酮(21)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢喹唑啉-5(lH)-酮(22)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7,8-四氢唾嗤啉-5(lH)-酮(23)2-(吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氢查喳啉-5(lH)-酮(24)2-(吡啶-2-基)-4-苯基-4，6，7，8-四氢者唑啉-5(1H)-酮。6.制备权利要求l-5任一项的化合物的方法A)在加入或不加入碱或酸的情况下，于20-150X:,在适当的惰性溶剂中，通式(n)脒类或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>)其中W定义同上，与通式R3CH0(III)醛其中w定义同上，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中r定义同上，或者在加入或不加入碱或酸的情况下，于20-150X:，在适当的惰性溶剂中通式(V)或(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R3、r定义同上，与上述通式(n)反应b)在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中，上述步骤产物与通式iex反应，其中！^定义同上。7.药物组合物，包含权利要求1-5任一项的通式(I)的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物以及至少一种可药用的载体，或选择性地还含有其它药物活性化合物。8.权利要求1-5任一项的通式(I)的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物用于生产治疗急性或慢性病毒性疾病的药物的用途。9.权利要求1-5任一项的通式(I)的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物用于生产治疗急性或慢性乙型肝炎病毒感染的药物的用途。全文摘要本发明涉及通式(I)化合物或其异构体或其可药用的盐或水合物。本发明还涉及通式(I)化合物及其光学异构体的制备方法，以及通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物的作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。文档编号C07D401/04GK101225083SQ200710000689公开日2008年7月23日申请日期2007年1月16日优先权日2007年1月16日发明者朱学军,松李,王莉莉,肖军海,赵国明,郑志兵,武钟申请人:北京摩力克科技有限公司