专利名称：：一种化合物帕尼培南的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种化合物的合成方法，具体的涉及一种化合物帕尼培南的合成方法。
背景技术：
：帕尼培南是一种碳青霉烯类抗生素，其化学名称为(5R，6S)-6-[(lR)-l-羟乙基〗-3-[[(33)-1-(1-亚胺乙基>3-卩比咯烷基]-硫代]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸。帕尼培南具有一般碳氢霉烯类抗生素的药理活性，抗菌谱广，抗菌活性与亚胺培南相似。对金葡球菌与金黄色葡萄球菌的活性优于亚胺培南，对大肠杆菌、肺炎球菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、类杆菌的活性与亚胺培南相同或稍强，是唯一一个儿童适用的碳青霉烯类抗生素。目前，帕尼培南的制备方法主要有两种一种是先脱保护基，再在吡咯环上接官能团，如文献和专利(J.Antibiot，36，1034-1039，1983、JP5913757、EP0161546)报道的方法。另一种是最后去除保护基，如专利(JP5913757、EP0161546)披露的方法。两种方法均需用到树脂脱盐纯化，大量的洗脱液需浓縮后冷冻干燥。碳青霉烯类化合物的溶液极不稳定，浓縮过程中易部分降解，操作繁琐，收率不高，不易放大生产。
发明内容本发明的目的是公开一种新的合成化合物帕尼培南的方法，以克服现有技术存在的缺点，满足工业化生产的需要。本发明的方法包括如下步骤-(1)有机溶剂中，在有机碱的存在下，将如式I所示的化合物与如式II所示的氯磷酸酯反应；(2)加入如式ni所示的化合物，经反应制得如式IV所示的化合物；(3)在有机溶剂或有机溶剂和水的混合液中，以含钯的化合物为催化剂，在保护基受体的存在下，将如式IV所示的化合物进行脱保护反应，即可；<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>其中，R为烯丙基或有取代的烯丙基，R'为甲基、乙基或苯基。步骤(1)中，所述的有机溶剂较佳的选自惰性溶剂中的一种或多种，如丙酮、二氯甲垸、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；反应的温度较佳的为-10'C40'C;反应的时间较佳的为0.524小时；所述的有机碱较佳的为二异丙基乙基胺、三乙胺或二异丙胺；有机碱和氯磷酸酯的用量分别都可为如式I所示的化合物摩尔量的1至2倍；有机碱在步骤(1)中加入量不足1倍时，还可在步骤(2)中补加。步骤(2)中，反应的温度较佳的为-lCTC4(TC;反应的时间较佳的为0.524小时；如式III所示的化合物的用量可为如式I所示的化合物摩尔量的1至2倍。步骤(3)中，所述的含钯的化合物可选自含钯的有机物或无机物，较佳的.如醋酸钯、硝酸钯、氯化钯、双三苯基磷氯化钯或四三苯基磷钯；含钯的化合物的用量较佳的为如式IV所示的化合物的质量的0.5~50%;所述的保护基受体较佳的为吗啉、二甲基环己二酮、N，N-二甲基巴比土酸、三丁基氢化锡、2-乙基己酸或己酸;保护基受体的用量较佳的为如式IV所示的化合物的摩尔量的0.753倍；所述的有机溶剂较佳的选自叔丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲垸、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种；反应的温度较佳的为-l(TC4(TC;反应的时间较佳的为0.5~24小时。本发明中，如式I所示的化合物的制备方法可参见专利US4382949，如式III所示的化合物的制备方法可参见专利JP6084258。本发明其他所用试剂及原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于与现有技术相比，本发明的方法操作简单，不需树脂纯化和特殊设备，所得到产品纯度高，更适合工业化生产。具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。氮气保护，在1L反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，20g，79.05mmo1)溶于乙腈775ml，-l(TC下，滴加二异丙基乙基胺15.1ml，5min滴毕，再滴加磷酸二苯酯17.6ml，15min滴毕，30min后再加入二异丙基乙基胺15.1ml，式III化合物(R为烯丙基，19.4g，85.3mmo1)，6小时后，倾入800ml乙酸乙酯，800ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加40ml乙酸乙酯，抽滤，得20.1g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率55%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmol)，异丙醇23.15ml，N，N-二甲基巴比土酸(156mg，lmmol)，四三苯基磷钯(23.11mg，0.02mmo1)，室温反应0.5h，过滤，真空干燥，得0.29g黄色固体，收率85.5%，纯度99.1%。实施例2在150ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g，7.卯5mmo1)溶于四氢呋喃80ml，-l(TC下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二乙酯1.63ml，15min滴毕，30min后再加入二异丙基乙基胺1.51ml，式III化合物(R为烯丙基，2g，8.77mmo1)，IO小时后，倾入100ml乙酸乙酯，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得1.2g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率32.8%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmol),二氯甲烷23.15ml，三丁基氢化锡(0.59ml，2.2mmo1)，双三苯基磷氯化钯(7.02mg，O.Olmmol)，-100^反应211，过滤，真空干燥，得0.23g黄色固体，收率67.8%，纯度99.0%。实施例3氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g,7.95mmo1)溶于乙酸乙酯80ml，-l(TC下，滴加二异丙基乙基胺2.63m，5min滴毕，再滴加氯磷酸二苯酯L76ml，15min滴毕，30min后再加入式III化合物(R为烯丙基，2g，8.77mmo1)，升温至30。C，20小时后，倾入100ml乙酸乙酯，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得1.8g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率49.2%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmol)，四氢呋喃12ml，N，N-二甲基巴比土酸(156mg，lmmol)，双三苯基磷氯化钯(7.02mg，O.Olmmol)，0-10。C反应3h，升至304(TC反应6h，过滤，真空干燥，得0.31g黄色固体，收率91.4%，纯度99.3%。实施例4氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g，7.95mmo1)溶于丙酮80ml，4(TC下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二乙酯1.9Oml，15min滴毕,30min后再加入式III化合物(R为烯丙基，2g，8.77mmo1)，0.5小时后，倾入100ml乙酸乙酯，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得1.8g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率49.2%。在50ml反应瓶中，加入式W化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmol)，三氯甲烷4ml、四氢呋喃4ml、乙醇4ml和水1ml，吗啉(174ml，2mmo1)，双三苯基磷氯化钯(7.02mg，O.Olmmol)，010。C反应24h，过滤，真空干燥，得0.3Og黄色固体，收率88.5°/。，纯度99.0%。氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g，7.95mmo1)溶于二氯甲垸80ml，2(TC下，滴加二异丙基乙基胺L51ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二乙酯1.9ml，15min滴毕，15min后再加入二异丙基乙基胺L51ml，式III化合物(R为烯丙基，2g，8.77mmo1)，20小时后，倾入100ml二氯甲垸，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得1.9g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率51.6%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmol)，丙酮12ml，2-乙基己酸(319ml，2mmo1)，氯化钯(232mg，l.lmmol)，约40。C反应0.5h，过滤，真空干燥，得0.30g黄色固体，收率88.5%，纯度98.8%。实施例6氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g,7.95mmo1)溶于三氯甲烷80ml，-l(TC下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二苯酯1.76ml，15min滴毕，5h后再加入二异丙基乙基胺1.51ml，式III化合物(R为烯丙基，2g，8.77mmo1)，升温至30。C,20小时后，倾入100ml三氯甲垸，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得2.3g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率62.5%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmol)，乙酸乙酯6ml，四氢呋喃6ml，己酸(250ml,2mmo1)，硝酸钯(50mg)，(M0。C反应3h，升至304(TC反应6h,过滤，真空干燥，得0.27g黄色固体，收率79.6%，纯度98.8%。氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g,7.95mmo1)溶于40ml乙酸乙酯和40ml丙酮中，-l(TC下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二苯酯1.76ml，15min滴毕，24h后再加入二异丙基乙基胺1.51ml，式III化合物(R为烯丙基，2g，8.77mmo1)，升温至30。C，20小时后，倾入100ml乙酸乙酯，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得2.1g白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率57.1%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmo1)，异丁醇12ml，二甲基环己二酮(140mg，lmmol)，醋酸钯(22mg,O.lmmol)，010°C反应3h，升至30~40°C反应6h，过滤，真空干燥，得0.28g黄色固体，收率82.6%，纯度98.8%。实施例8氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g,7.95mmo1)溶于乙腈80ml，-l(TC下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二苯酯1.76ml，15min滴毕，30min后再加入二异丙基乙基胺1.51ml，式m化合物(R为烯丙基，2.5g，ll.Ommol)，升温至3(TC，24小时后，倾入100ml乙酸乙酯，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得2.4g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率65.2%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g,lmmo1)，叔丁醇12ml，N，N-二甲基巴比土酸(156mg，lmmol)，四三苯基磷钯(23.11mg，0.02mmo1)，0-10。C反应3h，升至304(TC反应6h，过滤，真空干燥，得0.33g黄色固体，收率97.3%，纯度99.3%。实施例9氮气保护，在1L反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，20g，79.05mmo1)溶于乙腈775ml，-l(TC下，滴加二异丙基乙基胺15.1ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二苯酯17.6ml，15min滴毕，30min后再加入二异丙基乙基胺15.1ml，式III化合物(R为烯丙基，25g，llOmmol)，6小时后，倾入800ml乙酸乙酯，,ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加40ml乙酸乙酯，抽滤，得23.6g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率64.1%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmo1)，四氢呋喃23.15ml，N，N-二甲基巴比土酸(117mg，0.75mmol)，四三苯基磷钯(115.75mg，O.lmmol)，-l(TC反应24h，过滤，真空干燥，得0.26g黄色固体，收率76.7%,纯度98.8%。实施例10氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g,7.95mmo1)溶于乙腈80ml，-1CTC下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二苯酯1.76ml，15min滴毕，30min后再加入二异丙基乙基胺1.51ml，式ffl化合物(R为烯丙基，2.5g，ll.Ommol)，升温至3(TC，20小时后，倾入励ml乙酸乙酯，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得2.4g白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率65.2%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g，lmmo1)，甲醇12ml,三丁基氢化锡C0.80ml，3mmo1)，四三苯基磷钯(185.2mg，0.16mmo1)，0-l(TC反应3h，升至304(TC反应6h,过滤，真空干燥，得0.31g黄色固体，收率91.4%，纯度99.0%。实施例11氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为2-烯丁基，2g，7.49mmo1)溶于二氯甲烷80ml，20'C下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml，5min滴毕，再滴加氯磷酸二甲酯1.9ml，15min滴毕，15min后再加入二异丙基乙基胺1.51ml，式III化合物(R为2-烯丁基，2g，8.26mmo1)，20小时后，倾入100ml二氯甲烷，80ml食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得1.8g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率48.9%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.491g，lmmol)，丙酮12ml，三丁基氢化锡(0.80ml，3mmo1)，四三苯基磷钯(2.455mg，0.0021mmo1)，约10。C反应0.5h，过滤，真空干燥，得0,3g黄色固体，收率88.5%，纯度98.7%。权利要求1.一种如式V所示的化合物帕尼培南的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)有机溶剂中，在有机碱的存在下，将如式I所示的化合物与如式II所示的氯磷酸酯反应；(2)加入如式ni所示的化合物，经反应制得如式IV所示的化合物；(3)在有机溶剂或有机溶剂和水的混合液中，以含钯的化合物为催化剂，在保护基受体的存在下，将如式IV所示的化合物进行脱保护反应，即可；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，R为烯丙基或有取代的烯丙基，R'为甲基、乙基或苯基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的有机溶剂为惰性溶剂中的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的含钯的化合物为醋酸钯、硝酸钯、氯化钯、双三苯基磷氯化钯或四三苯基磷钯。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的含钯的化合物的用量为如式IV所示的化合物的质量的0.550%。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的保护基受体凡y一，H画为吗啉、二甲基环己二酮、N，N-二甲基巴比土酸、三丁基氢化锡、2-乙基己酸或己酸。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的保护基受体的用量为如式IV所示的化合物的摩尔量的0.75~3倍。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的有机溶剂选自叔丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)、(2)和(3)中的一个或多个中，所述的反应的温度为-l(TC4(TC。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)、(2)和(3)中的一个或多个中，所述的反应的时间为0.524小时。全文摘要本发明公开了一种如式V所示的化合物帕尼培南的制备方法，其包括如下步骤(1)有机溶剂中，在有机碱的存在下，将如式I所示的化合物与如式II所示的氯磷酸酯反应；(2)加入如式III所示的化合物，经反应制得如式IV所示的化合物；(3)在有机溶剂或有机溶剂和水的混合液中，以含钯的化合物为催化剂，在保护基受体的存在下，将如式IV所示的化合物进行脱保护反应，即可；其中，R为烯丙基或有取代的烯丙基，R′为甲基、乙基或苯基。本发明的方法，操作简单，不需要树脂纯化和特殊设备，所得到产品纯度高，适合工业化生产。文档编号C07D477/14GK101311178SQ200710041209公开日2008年11月26日申请日期2007年5月24日优先权日2007年5月24日发明者雄俞,刘相奎,朱雪焱,杨玉雷,沈裕辉,强王,志胡,袁哲东申请人:上海医药工业研究院