专利名称：制备硼酸类及其衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备用作合成中间体的2-g苯基-硼酸或其盐的替 换方法。
背景技术：
2-羧基苯基-硼酸是特别可用于偶联反应以得到羧基取代的二苯基化 合物的中间体。Synthesis 2002， 1043-1046公开了通过用高锰酸钟氧化2-甲苯基硼酸而合成所述酸。但是，该方法尚未被证实在工业规模上有效， 并且大量的所述酸也不能从所述反应混合物中分离而用于运输和/或储存 以备万一后续在偶^应中使用.因此需要一种大量制备2-M苯基-硼酸 的替4气方法。
发明概迷
已经发现了一种制备和回收2^&苯基-硼酸的方法，其包括将式(ni) 的4，4-二甲基-2-苯基-噁喳啉金属化以得到式(1)的化合物；将式(I)的 化合物转化为对应的式(VII)的硼酸衍生物；将化合物(VII)转化为式 (V)的2-n苯基眉酸或其盐和将其回收，
2-g苯基眉酸钠盐的多晶型物用已知的XRPD技术(X射线粉末衍 射法)表征。
在下述操作条件下CuKa辐射(入-1.5418A)、扫描3-40° 、角度步 长为0.03。 /秒，通过用于粉末和液体的APD 2000 6/6自动衍射仪(Ital-结构)记录X射线衍射谱图(XRPD).
2-羧基苯基-硼酸钠盐的结晶一水合物形式具有如附图
所示的XRPD 谱图。
样品中的含水量根据Karl-Fischer法测量。 发明详述
本发明的一个目的是制备式(1)化合物的方法
<formula>formula see original document page 6</formula>(I)
其中X为卣素；
该方法包括在有机非质子溶剂中式(II)化合物和式(III)化合物之 间的反应，<formula>formula see original document page 6</formula>(II)
其中X为卣素，和R为C广Q烷基或Cs-Cs环烷基；
<formula>formula see original document page 6</formula>(III)
作为d-Cs烷基的R例如为直链或支链的C3-C6烷基，特别是丙基、 异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基或戊基.
Cs-Q环烷基例如为环戊基、环己基或环庚基，特别是环己基。 卣素X例如为氯、溴或碘，优选氯。
有机非质子溶剂例如为醚溶剂，例如选自二乙基醚、叔丁基甲基瞇、 二甲氣基甲烷、四氢呔喃和甲基-四氢呋喃；脂族烃，例如选自戊烷、己烷 和环己烷；芳族烃，例如选自苯、曱苯和二甲苯；或者上述溶剂的两种、 三种或四种的混合物；优选其为四氢呋喃。
式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应可以在室温至反应混合
物的回流温度的温度下，优选在约5ox:至所述回流温度下，特别是在所述
回流温度下进行；持续时间为约12-48小时，通常为约15-20小时
式(II)的化合物可以例如按照已知方法通过式(IV)化合物与金属
镁的反应而得到。
<formula>formula see original document page 7</formula>(IV)
其中R和X定义如上。式(III)和(IV)化合物是已知的。
其中X为氯的式(I)化合物为新的并且是本发明的另一目的。 才艮据本发明的另一 目的，式(IM乜合物可以通过一种方法转化为式(V)
的2-a苯基-硼酸或其盐，
<formula>formula see original document page 7</formula>(V)
所述方法包括a)将式(I)化合物与式(VI)化合物反应以得到式(VII) 化合物；
其中X为卣素；
B(OR,)3 (VI) 其中可以相同或不同的Rt各自为CVC8烷基、芳基、芳基-d-Cs烷基；或
者其中两个& 一起形成基团-(CH2)m-V-(CH2)n-，其中可以相同或不同的IH
和n为0或l，和V为NR3或C(R3)2，其中R3为氢、CrQ烷基、芳基或 芳基-CrCs烷基，和余下的&定义如上。 <formula>formula see original document page 8</formula>
(VII)
其中可以相同或不同的Ri各自定义如上；
b)将式(VII)化合物转化为式(V)的酸；和如果需要，将后者转 化为其盐。
式(V)的酸的盐例如为碱金属或碱土金属盐，所述金属通常为钠、 钟、锂、镁、钓或钡，优选为钠。
作为d-Cs烷基的Ri和R3例如为直链或支链的d-Ct烷基，特别是 分别为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
芳基例如为笨基或萘基，特别是苯基。
芳基-CrCs烷基例如为芳基-d-C4烷基，特别是苯甲基或苯乙基。 式(I)化合物和式(VI)化合物之间的反应可以按照已知方法进行，
中分离和就以这样的形式使用。
式(VII)化合物向式(V)酸的转化可以例如通过水解进行，两者均 在中性和碱性或酸性介质中，特别是在质子溶剂例如水、d-Q烷酵或氨 中；或者在它们与用于制备式(I)化合物的溶剂的混合物中，优选在所述 反应混合物的回流温度下.
所述硼酸酯的水解和所述噁唑环的开环可以实质上同时发生，即大约 同时、在相对于彼此之前立即或在相对于彼此之后立即。所得在水和用于 制备式(I)的化合物的有机溶剂的混合物中的悬浮液尤其包含式(V)的 酸、l，l-二甲基-乙醇胺(其源自式(VII)化合物的噁唑环的开环)和源自 先前反应的镁盐。随后的过滤使得大部分所述镁盐被除去。然后可以根据 已知方法除去所述有机溶剂，例如通过在降低的压力下蒸馏或通it^目分离。
从而得到含有式(V)化合物、l，l-二甲基-乙醇胺和副产物盐的水溶液。
已经令人惊奇地发现与所述游离酸相反，式(V)硼酸的羧酸盐可 以从含有l，l-二曱基-乙醇胺和所述反应副产物盐的反应混合物中分离出 来，以提供纯度等于或高于99.5%的产物。
可以才艮据已知方法将式(V)的硼酸转化为其羧酸盐；例如通过在上 述M混合物中加入碱；通常为碱金属或碱土金属的碱性盐；例如钠、钾、 ^、钡或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，以水溶液或者以固体形式。
任选地，在加入所ii^之前，所述反应混合物可以采用包括以下的方 法通过除去所逸喊性副产物而进一步提纯用酸酸化所述溶液，通常为强 酸例如盐酸的浓缩水溶液，和通过强阳离子交换树脂或弱阳离子交换树脂； 例如羧酸或磺酸树脂；如DOWN MARATHON MSC 。在该过程中，大 部分碱性副产物(其包括镁的碱性盐和l，l-二甲基-乙醇胺)被所述树脂保 留。然后用碱处理所得溶液，从而得到如上所述的式(V)酸的羧酸盐。
因此，本发明的另一目的是提供一种从含有副产物盐的反应混合物中 分离式(V)硼酸的羧酸盐的方法，其包括
a) 从所述混合物中除去水；
b) 酯化式(V)成盐化合物的硼酸官能团(boronicfunction);
c) 通过过滤除去所迷副产物盐；
d) 将步骤b)得到的式(V)酸的酯进行水解；和
e) 回收所述产物。
从所述混合物中除去水优选通过共沸蒸馏进行，特别是通过向舍有式 (V)酸的羧酸盐和副产物盐的水溶液中添加溶剂，其能够与水形成共沸 混合物，所述溶剂例如是芳族烃，特别是甲苯.除去水后，式(V)酸的 羧酸盐与所述混合物中存在的反应盐一起沉淀。
可以通过在烷醇例如d-C6醇、优选丁醇的存在下加热上迷得到的混 合物而将式(V)酸的羧酸盐中的硼酸官能团酯化。优选地所迷酯化可以 通过借助共沸蒸镏除去所述反应期间形成的水而完成。所述酯化完成后， 式(V)酸的羧酸盐作为烷基-邻酸酯保持溶液状，而所述副产物未,皮溶解
并可以通过已知方法例如过滤进行分离。所述式(v)的烷基-硼酸酯可以
例如通过添加水进行水解得到对应的硼酸羧酸盐，从而从所迷溶剂混合物 中沉淀。
式(V)硼酸的羧酸盐以固体形式得到，这使得其使用、运输和储存 更为容易。如果需要，式(V)的2-g^-硼酸的羧酸盐可以根据已知方 法转化为游离的2-M^硼酸。
式(V)化合物的羧酸盐优选作为式(Va)的钠盐得到
COONa
(Va)
结晶形式的、纯度等于或高于99.5%、优选高于99.9%的、特別是无 水或实质上一水合物或二水合物形式的式(Va)化合物是新的并且是本发 明的另一目的，
优选的式(Va)化合物为实质上一7JC合物形式，其具有26.2 %的含 水量和如附图所示的XRPD谱图，其中最强的衍射峰以2 6计处于5,8; 13.6; 14.5; 24.1; 26.2和27.8 ± 0,2°处。
式(V)的2^^^硼酸的盐或2-^JJM^酸自身可以用于偶^^应 以形成在^J^代的二苯基化合物中两个苯环之间的C-C键，例如在替米 沙坦(telmisartan)的合成中。
下述实施例对本发明进行举例说明。
实施例1
4，4-二甲基-2-苯基-噁唑啉氯化镁(1 )
在所述混合物的回流温度(约75X:)下，将100g 4，4-二甲基-2-苯基-噁峻啉滴入1L的反应器中，该反应器含有400g的1.63M环己基氯化镁的 四氢呋喃(THF)溶液。在添加过程中，所述回流温度升高至约80t:。于 所述回流温度下保持该混合物在搅拌下至少18小时.冷却至约20-25匸的
所得混合物(约500g )含有4，4-二甲基-2-苯基-噁哇啉氯化镁的THF溶液， 其被直接用于后续反应。
实施例2
2-(4,4-二甲基-噁嗤啉)-苯基硼酸二曱基酯(VII)
在惰性气氛中，向2L反应器中加入178g三甲基硼酸酯和150gTHF。 将得到的溶液冷却至约20t:,并将实施例1制备的4，4-二甲基-2-苯基-噁唑 啉氯化镁的THF溶液(约500g)滴入其中，保持温度低于20X:。添加完 成后，在约20-25"C下搅拌所述悬浮液至少3小时以完成2-(4，4-二甲基-噁 唑啉)-苯基硼酸二甲基酯的形成。所得混合物被直接用于后续步骤，
实施例3
2-g苯基-硼酸一氷合物钠盐(V)
在惰性气氛中，向2L反应器中加入750ml水，和在搅拌下迅速加入 实施例2制得的2-(4，4-二甲基-噁哇啉)-苯基硼酸二甲基酯的THF悬浮液 (约828g)。将所述悬浮液在这些条件下回流至少16小时，随后冷却至 约30C，所述悬浮的盐被滤出并用水洗，得到约1800ml的最终溶液，其 再次置于至所述反应器中，将所述THF-水-环己烷混合物在大气压力下蒸 馏以达到约80X:的内部温度(环己烷得自实施例1中的交换反应).用 200ml甲苯洗涤所得的溶液(约1200ml)两次，然后在真空下浓缩以除去 任何痕量的有机溶剂。在搅拌下，向所得的澄清水溶液中加入130g碳酸钠 以促进钠盐的形成，将所述混合物在约60t;下加热至少30分钟，然后冷 却至约30-40t:，将沉淀的盐滤出并用水洗涤。将所得的水溶液在真空下浓 缩至残留物，同时保持内部温度低于约80t:,用1000ml甲^#释该残留 物，使用Dean-Stark装置，从所述反应混合物中共沸蒸馏出残留水。向所 得的悬浮液中加入200ml正丁醇，继续共沸蒸馏，只要所述反应水可以被 分离。将所述悬浮液冷却至约30X:.将所形成的无机盐滤出并将该溶液再 次置于所iiX应器中，加热至约80t:并加入35g水'通过加热至回流温度
至少30分钟，将所得的悬浮液流化，然后将所述混合物冷却至15-20r， 过滤固体并用50ml甲苯洗涤两次。于60r在真空下干燥后，得到100g的 2-g苯基-硼酸一水合物钠盐，其具有26.2 %的含水量(Kari Fischer)和 如附图所示的XRPD谱图，其中最强衍射峰以2 6计处于5.8; 13.6; 14.5; 24.1; 26.2和27.8 ± 0.2°处。
实施例4
<formula>formula see original document page 12</formula>(V)
在惰性气氛中，向2L反应器中加入约830g的实施例2制得的2-(4，4-二甲基-噁唑啉)-苯基硼酸二甲基酯的THF悬浮液。将所述悬浮液在这些条 件下回流至少16小时，随后冷却至约30匸。将约69g的盐酸(37%w/w) 在搅拌下添加至所述悬浮液中，直至所述固体完全溶解，然后在真空下蒸 馏出THF并用甲苯(2 x约200ml)洗涤所述水溶液。将所得的溶液在真 空下浓缩直至达到约400ml的残留体积，并通过装配有Dowex Marathon MSOS)氢气形式(约2000ml的湿式离子交换树脂l，7eq/L)的柱，用去离 子水洗脱所述产物。用NaOH中和被收集的酸性溶液至pH8-9并在真空下 蒸馏出水(内部温度^f氐于80r)，直至iyf粘稠的残留物。向所述残留物 中加入甲苯(约lOOOmL)并通过在大气压力下共沸蒸馏除去残留水直至 内部温度i^JiJ约102-1041C。向所得的悬浮液中加入正丁醇(200mL)并持 续共沸蒸馏直至内部温度达到约104-106匸。将所述悬浮液冷却至约301C、 过滤并用甲苯(2 x约100ml)洗涤所述盐。将所述澄清溶液再次供入所述 反应器中，加热至约80X:并添加水(35g)。加热所述混合物至回流温度 并保持在这些条件下约30分钟，然后将所述悬浮液冷却至约15-201C，过 滤并用甲苯(2 x约50ml)洗涤所述固体。千燥后得到100g的湿固体状的 标题产物。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法其中X为卤素；该方法包括在有机非质子溶剂中式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应，R-Mg-X (II)其中X为卤素，和R为C1-C8烷基或C5-C8环烷基；
2. 才艮据权利要求l的方法，其中所述溶剂为醚。
3. 如权利要求1定义的式(I)化合物，其中X为氯.
4. 根据权利要求l的方法，其还包括将式(I)化合物转化为式(V) 的2-a苯-硼酸或其盐，<formula>formula see original document page 2</formula>(V) 所述方法包括a)将式(I)化合物与式(VI)化合物反应以得到式(VII)化合物;其中X为卣素；B(OR03 (VI) 其中可以相同或不同的Rn各自为d-Cs烷基、芳基、芳基-d-Cs烷基；或 者其中两个Ri —起形成基团-(CH2)nrV-(CH2V，其中可以相同或不同的m 和n为0或l，和V为NR3或C(R3)2，其中Rs为氢、CrQ烷基、芳M 芳基-CrCs烷基，和余下的R定义如上。其中可以相同或不同的Ri各自定义如上；b)在式(VII)化合物中将所述溯酸酯水解和将所述噁唑环开环；和， 如果需要，将式(V)化合物转化为其羧酸盐。
5. 根据权利要求4的方法，其中在式(VII)化合物中所述硼酸酯的 水解和所迷噁唑环的开环可以大约同时、在相对于彼此之前立即或在相对于彼此之后立即进行。
6. 根据权利要求4的方法，其中在将式(V)化合物转化为其盐之前， 所述反应混合物通过除去所逸喊性副产物而提纯。
7. 据权利要求4的方法，其还包括从所述M混合物中回收式(V) 的硼酸的羧酸盐，该方法包括a) 从所述混合物中除去水；b) 酯化式(V)的酸的硼酸官能团；c) 通过过滤除去副产物盐；d) 将步骤b)得到的式(V)酸的酯进行水解；和e) 回收所述产物。
8. 才艮据权利要求7的方法，其中通过共沸蒸愤从所述混合物中除去水。
9. 根据权利要求7的方法，其中通过借助共沸蒸馏除去水而完成所述 酯化。
10. 根据权利要求7的方法，其中通过向所述溶剂混合物中添加水， 将式(V)酸的酯进行水解。
11. 根据权利要求4或7的方法，其中式(V)硼酸的羧酸盐为碱金 属或碱土金属盐。
12. —种结晶形式的式(Va) 4匕合物
13.根据权利要求12的化合物，其为无水或实质上一水合物或二水合 物形式'
全文摘要
一种通过用格利雅试剂将4，4-二甲基-2-苯基-噁唑啉金属化而制备4，4-二甲基-2-苯基-噁唑啉硼酸衍生物(VII)的方法，和该物质在制备2-羧基苯-硼酸或其盐中的用途，以及后者的回收方法。
文档编号C07F5/02GK101113153SQ20071013626
公开日2008年1月30日 申请日期2007年7月12日 优先权日2006年7月13日
发明者A·博洛尼亚, G·巴雷卡, P·阿莱格里尼 申请人:迪法玛弗朗西斯有限公司