专利名称：4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种4-[9-(纟-氨基嘌呤基)]-2(5> 羟基丁酸甲酉旨[4-(6-Amino-purin-9-yl)-2(5)-hydroxy陽butyric acid methyl ester,简称DZ2002]的新制备和纯化方法。
背景技术：
DZ2002是一个S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶(S-Adenosyl-L-homocysteine hydrolase, SAHH)的可逆抑制剂。研究证实DZ2002选择 性地抑制巨噬细胞的功能和活化B细胞功能，抑制细胞免疫和体液免疫 反应，DZ2002在毒性剂量和治疗剂量间有较宽的距离，具有较高的治疗 指数(Choneg-Sheng Yuan, USP: 2005/0182075， 2005; Yun-Feng Fu， Jun-Xia Wang, Jian-Ping Zuo etc., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 118， 1229~1237; Brian R. Lawson， Yulia Manenkova, Chong Yuan etc., The Journal of Immunology, 178， 5366-5374, 2007)。
已知的DZ2002的合成方法是从CS)-(-)- a-羟基丁内酯为起始原料，羟 基经硅基保护后在钛酸四异丙酯作用下内酯开环，然后转化为相应的对 甲苯磺酸酯，再与腺噤呤发生亲核取代反应，脱除硅基保护基后得到产 品DZ2002,具体如路线1所示。该制备方法中，(S)-(-)-a-羟基丁内酯 价格昂贵，钛酸四异丙酯开环反应收率很低，后处理繁瑣，并且手性中 心在反应过程中容易发生消旋化；另外，采用柱层析的方法纯化DZ2002, 费时费力，生产效率^TF。<formula>formula see original document page 7</formula>
发明内容
本发明的目的是开发一种大规模制备和纯化DZ2002的有效方法，该 方法以L-苹果酸为起始原料，本发明具有原料易得、成本低廉、操作简 便、生产效率高、易于放大以及手性中心在反应过程中高度保持等特征。
本发明通过如下反应实施，如路线2所示
路线2:MeO DZ2002
本发明提供的4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5)-羟基丁酸甲酯的制备方法 包括下列步骤
(1) L-苹果酸与保护试剂羰基化合物R,COR2或其二醇缩羰基化合 物通过亲核取代反应，进行环化，选择性地得到1位羧基和2位羟基官 能团被同时保护的中间体I ;其中Ri和R2各自独立地为选自氬、曱基、 乙基、正丙基、正丁基、苯基、对曱氧基苯基等取代基。所述羰基化合 物优选丙酮，二醇缩羰基化合物优选二曱醇缩丙S同，此时1^ = 112=曱基。 L-苹果酸和保护试剂在弱酸催化下于适当溶剂中反应，可以方便地得
到1位羧基和2位羟基官能团被同时选择性保护的中间体I。保护基的种类和相应引入方法，具体可以参考《有机合成中的保护基》(华东理工
大学有机化学教研组，华东理工大学出版社，2004)。
(2)在还原剂作用下，步骤(1)得到的中间体I通过还原反应，得到 得到中间体醇II，其中中间体I中的4位羧基在还原剂硼烷试剂或者金 属氢化物的作用下还原为相应的羟基，得到中间体醇II。其中所述的硼 烷试剂是硼烷、硼烷-吡啶络合物、硼烷-二曱碌b醚络合物、硼烷-四 氢呋喃络合物或硼烷-氨络合物等，所述金属氢化物可以是LiAlH4、 NaBH4、 KBH4或NaBH3CN。当还原剂为金属氢化物时，其可以单独使 用或者和AlCl3、 NiCl2、 CeCl3、 ZnCl2、 LiCl或12等试剂配合使用。优选 采用硼烷或者其络合物作为还原剂，硼烷可以是现场生成，也可以采用 市售试剂，更优选市售硼烷-二曱硫醚络合物。
(3) 步骤(2)得到的中间体醇II与选自对曱^t酰氯、曱磺酰氯、 三氟乙酰氯、三氯乙酰氯和乙酰氯中的酰氯在石威的作用下通过酯化反应 得到中间体III,其中X为曱磺酸酯基、对曱苯磺酸酯基、三氟乙酸酯基、 三氯乙酸酯基或乙酸酯基；或者中间体醇II和选自三溴化膦、五溴化膦、 四溴化碳/三苯基膦和碘/三苯基膦中的卣化试剂发生囟化反应得到中间
体m,此时x为溴或者碘取代基；
具体地说，还原得到的中间体醇II的羟基进一步转变为相应的易于
离去的基团，得到中间体in,其中X可以是Br、 I等取代基，也可以是
相应的对曱苯磺酸酯基、曱磺酸酯基、三氟乙酸酯基、三氯乙酸酯基、 乙酸酯基等活化酯基，以转化为甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基为宜。当 中间体醇II的羟基转变为活化酯基时，所用的碱为选自三乙胺、二异丙
基乙基胺和吡咬等中的有机碱；
(4) 在适当的温度和相转移催化剂催化下，步骤(3)得到的中间具体地说，取代反应的温度为30°C ~ 120°C，优选40。C 60。C;相转移催化剂可以是四丁基渙化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6或聚乙二醇等，优选18-冠-6;碱可以是氢化钠、K2C03、 Na2C03、 LiC03、NaOH、 KOH、 LiOH等各种无机碱，也可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、曱基吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六曱基硅胺锂、六曱基硅胺钠、六曱基硅胺钾等有机碱，优选氢化钠、K2C03或Na2C03;溶剂可以是曱酰胺、DMF、 DMA、环丁砜、DMSO、 NMP、HMPA (六甲基磷酰三胺)等强极性非质子性溶剂，丙酮、丁酮等酮类溶剂，苯、曱苯等芳香性溶剂，乙酸乙酯，乙酸丁酯等酯类溶剂，二氯曱烷、二氯乙烷等氯代烃类溶剂，异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，优选甲酰胺、DMF、 DMA、 NMP或环丁石风。
(5)步骤(4)得到的中间体IV在酸或碱的作用下，于曱醇体系中同时脱去保护基并曱酯化，得到DZ2002粗品。
该步转化在盐酸/曱醇或醇钠/曱醇体系下进行，以盐酸/曱醇条件为宜。具体脱除保护基的方法，可以参考《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研组，华东理工大学出版社，2004)。
在本发明提供的制备方法中，其中步骤(3)和(4)可以通过如下步骤代替，即步骤(2 )选择性还原得到的中间体醇II和腺嘌呤可以在膦试剂和偶氮二曱酸二乙酯(DEAD)或偶氮二曱酸二异丙酯(DIAD)等类似试剂作用下，直接通过Mitsunobu反应得到亲核取代反应产物中间体IV，其中所述膦试剂为三苯基膦或三烷基膦，其中烷基为C1-C4的短链烷基。 一
由上述方法得到的DZ2002粗品可以通过重结晶进行纯化。重结晶的溶剂可以是曱醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，也可以简单地用水重结晶，还可以醇-水混合物做溶剂进行重结晶。优选水作为重结晶溶剂。
以消旋的苹果酸为原料，通过本工艺也可以合成消旋的DZ2002，消旋体与Mosher试剂等手性酸通过酯化反应得到相应的酯。由于非对映异构体溶解性等物理性质的不同，经过重结晶等方法分离，再经过水解处理后便得到DZ2002，因此也在本发明保护范围之内。
同现有技术的制备方法相比，本发明具有如下明显优点
1、 现有技术采用(5)-(-)-a-羟基丁内酯为起始原料，价格昂贵(RMB 1788元/g， Aldrich， 2007-2008);本发明起始原料采用L-苹果
酸，价廉易得(RMB30元/kg),成本大大降低；
2、 在本发明制备方法中，手性中心在反应过程中被成环保护，因此不易发生消旋化，产品质量明显好于原工艺产品。比如，测得原工艺产品的比旋光值为+ 12.5。，而采用本发明生产的DZ2002，其比旋光值一般可控制在+18。~+20° 。
3、 本发明制备方法中，DZ2002粗产品可以通过重结晶方法进行纯化，生产效率高，易于放大生产。
具体实施例方式
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。(一)、L-苹果酸的选择性保护
1-1
L-苹果酸(4.0g,30.0mmo1)(上海邦成化工有限公司)悬浮于干燥丙酮(100ml)中，加入对曱笨磺酸(60.0mg， 0.33mmol )，混合物加热回流6h后，体系逐渐变澄清。浓缩除去溶剂，所得残余物用水(100ml)稀释，并用二氯曱烷充分萃取。合并所得有机相，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓縮，得到一近乎无色透明油状物，经二氯甲烷/正己烷(1/5， v/v)重结晶，真空干燥，得一白色晶体I-1， 2.0g,收率50.0%。实施例2
I -2
L-苹果酸(4.0g, 30.0mmo1)悬浮于干燥苯(80ml)中，加入新鲜的苯曱醛(3.2g， 3Ommo1),吡啶对曱苯磺酸盐(151.0mg， 0.6mmo1),混合物加热回流分水，约3h后，体系变澄清。浓缩除去溶剂，所得残余物用水(100ml)稀释，并用二氯曱烷充分萃取。合并所得有机相，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，得到一近乎无色透明油状物1-2, 4.3g，收率65.3%,不经纯化，下一步直接使用。
实施例3
I誦l
L-苹果酸(10.0g, 74.6mmo1)悬浮于新鲜2，2-二曱氧基丙烷(100ml)中，加入对曱^t酸(0.20g, 1.04mmo1),室温下反应6h后，体系变澄清。浓缩除去溶剂，所得残余物用水(150ml)稀释，并用二氯曱烷充分萃取。合并所得有机相，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，得到一近
乎无色透明油状物，慢慢固化后得一白色晶体I-1， 4.8g，收率37.0%。 实施例4
L-苹果酸(6.7g，50.0mmo1)悬浮于新鲜乙醚(100ml)中，冰浴冷却 下，加入重蒸丙醛(3.2g， 55.0mmo1)。然后于30min内滴加重蒸三氟化 硼乙醚溶液(19.0ml， 150.0mmo1),加毕后，保温反应3h。体系用水(100ml) 稀释后，用乙醚充分萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩， 得到一透明油状物1-3, 6.8g,收率78.1%，不经纯化，下一步直接使 用。
(二)保护后的L-苹果酸中间体I选择性还原为醇II(以R，Rf曱基为 例说明即I -1化合物，但不作任何限制)
1-1 II-1
实施例1将上一步所得I -1化合物(24.4g， 0.14mol)溶于新鲜四氬 呋喃(150ml)中，冰浴冷却下，于1.5h内逐滴加入硼烷二曱石克醚的四 氢呋喃溶液(2M， 77.0ml, 0.15mol)。滴加结束后，保温反应2h,再室 温反应12h。向反应体系中緩慢滴加曱醇(77.0ml)以破坏残余的硼烷。 滴加结束后，室温反应30min,浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(正 己烷/乙酸乙面旨=2/1， v/v洗脱),得到醇II-1，收率74.1-86.6%。实施例2将上一步所得I -1化合物(24.4g, 0.14mol)溶于新鲜四氢 呋喃(50ml)中，室温下，此溶液于lh内逐滴加入硼氢化納(6.4g，0.17mo1) 的四氢呋喃(50ml)悬浊液中。滴加结束后，向上述体系于lh内逐滴加 入碘(2L6g， 0.085mol)的四氢呋喃(50ml)溶液，并室温反应2h。反 应体系中緩慢滴加曱醇(50ml)，室温反应30min后，浓缩，所得残余物 经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯=2/1, v/v洗脱)，得到醇II-1，收 率62.1 ~ 75.0%。
实施例3冰浴冷却下，新鲜的三氟化硼乙醚溶液(26.8g, 0.19mol) 于1.5h内滴加到硼氢化钠(7.2g， 0.19mol)的四氢呋喃(100ml)悬浊 液中，大量气体和白色浑浊生成。移去冰浴后室温反应lh。冰浴冷却下， 于1.5h内逐滴加上一步所得I-1化合物(24.4g, 0.14mol)的四氢呋喃 (50ml)溶液，加毕后，室温反应12h。反应体系中緩慢滴加曱醇(70ml), 室温反应30min后，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸 乙酯=2/1, v/v洗脱)，得到醇II-1，收率55.0~65.3%。
实施例4水浴冷却下，新鲜的三氟化硼乙醚溶液(26.8g， 0.19mol) 于1.5h内滴加到硼氢化钠(7.2g, 0.19mol)和新鲜二甲硫醚(11.8g， 0.19mol)的四氢呋喃(100ml)悬浊液中，大量气体和白色浑浊生成。 移去水浴后室温反应lh。水浴冷却下，于1.5h内逐滴加入上一步所得I -1化合物(24.4g， 0.14mol)的四氢呋喃(50ml)溶液，加毕后，室温 反应12h。反应体系中緩慢滴加曱醇(70ml),室温反应30min后，浓缩， 所得残余物经石圭月交柱层析纯化(正己垸/乙酸乙酯=2/1, v/v洗脱)，得到 醇II-1，收率71.2 ~ 85.6%。
实施例5冰浴冷却下，新鲜的三曱基氯>5圭烷(20.6g， 0.19mol)的四 氢呋喃(50ml)溶液于1.5h内滴加到硼氢化钠(7.2g, 0.19mol)和新鲜 二曱硫醚(11.8g， 0.19mol)的四氢呋喃(100ml)悬浊液中，大量气体和白色浑浊生成。移去水浴后室温反应lh。水浴冷却下，于1.5h内逐滴 加上一步所得I-1化合物(24.4g, (U4mo1)的四氢呋喃(50ml)溶液， 加毕后，室温反应12h。反应体系中緩慢滴加曱醇(70ml),室温反应30min 后，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯=2/1， v/v 洗脱)，得到相应的醇II-l,收率78.2 ~ 83.5%。
(三)中间体醇n转化为中间体iii(以醇n-i为例说明，但不作任何限制)
实施例1
II陽l III-1
上步所得醇II-1 (52.8g， 0.33mol)溶于新鲜吡啶(250ml)中，冰浴 冷却下，分批加入对曱苯磺酰氯(62.7g， 0.33mol)，加毕后，室温反应 5h。减压回收溶剂，所得残余物用乙酸乙酯(400ml)稀释后，分别用稀 盐酸(5%)、饱和碳酸氬钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后所得 残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯=10/1， v/v洗脱)，得到中 间体III-l,收率59.8-67.6%。
实施例2
醇n-i ni-2
上步所得醇II-1 (32.0g, 0.20mol)和N,N-二异丙基乙基胺(51.6g，0.40mol)溶于新鲜二氯甲烷(200ml)中，冰浴冷却下，于30min内滴 加新鲜的曱磺酰氯(22.8g, 0.20mol),加毕后，室温反应3h。减压回收 溶剂，所得残余物用乙酸乙酯(400ml)稀释后，分别用稀盐酸(5% )、 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后所得残余物经硅胶 柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯=10/1, v/v洗脱)，得到中间体III-2，收 率71.2 ~ 77.7%。 实施例3
ii-i m-3
三苯基膦(59.0g, 0.23mol)于室温下分批加入到坱(57.2g, 0.23mol) 的二氯甲烷(300ml )溶液中，反应15min后，加入咪唑(25.5g, 0.38mol )， 继续反应15min。然后向上述体系中滴加醇II-l ( 24.0g， (U5mo1)的二 氯曱烷(100ml)溶液，并室温反应12h。反应体系浓缩后，所得残余物 用甲基叔丁基醚充分萃取，萃取物浓缩后所得残余物经硅胶柱层析純化 (正己:^/乙酸乙酯=10/1， v/v洗脱)，得到中间体III-3，收率65.6~783%。 实施例4
ii-i m國4
上步所得醇II-1 (25.6g， (U6mo1)溶于新鲜二氯曱烷(250ml)中， 然后分批加入四溴化碳(68.2g, 0.21mol)，水浴冷却下，向上述体系中于Ih内滴加三苯基膦(55.0g, 0.21mol)的二氯曱烷(200ml)溶液，并 室温反应12h。反应体系浓缩后，所得残余物用甲基叔丁基醚充分萃取， 萃取物浓缩后所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯=10/1, v/v洗脱)，得到相应中间体III-4，收率60.2 ~ 73.3%。
(四)腺噤呤和中间体ni的亲核取代反应(以ni-i化合物为例说明，但不
III-1 IV-1
实施例1腺嘌呤(47.0g, 0.35mol)和18-冠-6 (1.2g, 4.5mmo1)溶 于新鲜DMF( 250ml )中，室温下分批加入氢化钠(60% , 14.0g， 0.35mol), 加毕后，体系于60。C下反应2h。在60。C下，向上述体系中滴加上步所 得III-1 (53.4g， 0.17mol)的新鲜DMF(50ml)溶液，并保温反应12h。水 浴冷却下，反应体系用水(300ml)稀释后，用乙酸乙酯充分萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗涤，千燥后，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯 化(氯仿/曱醇=20/1, v/v,然后10A, v/v洗脱)，得到中间体IV-1，收 率29.2 ~ 35.3%。
实施例2腺噪呤(47,0g, 0.35mol)和18-冠-6 ( 1.2g, 4.5mmo1)溶 于新鲜曱酰胺(250ml )中，室温下分批加入氬化钠(60% , 14.0g， O.35mol )， 加毕后，体系于50。C下反应2h。在50。C下，向上述体系中滴加上步所 得中间体III-1 (53.4g, 0.17mol)的新鲜二氧六环(50ml)溶液，并保温反 应12h。减压除去溶剂后，所得残余物直接经硅胶柱层析纯化(氯仿/曱 醇=20/1， v/v,然后10/1， v/v洗脱)，得到相应中间体IV-1，收率55.3 ~实施例3腺嘌呤(39.2g， 0.29mo)、中间体III-1 (44.0g, 0.14moU、 无水碳酸钾(60.0g, 0,44mol)和18-冠-6 ( l.Og， 3.8mmo1)悬浮于新鲜 DMF (220ml)中，体系于5(TC下反应12h,减压除去溶剂后，所得残 余物直接经硅胶柱层析纯化(氯仿/曱醇=20/1， v/v，然后10/1， v/v洗 脱)，得到中间体IV-1，收率44.3 ~ 55.0%。
实施例4腺嘌呤(39.2g， 0.29mol)、中间体III-1 (44.0g， 0.14mol)、 无水碳酸钾(60.0g， 0.44mol)和18-冠-6 (l.Og， 3.8mmo1)悬浮于新鲜 DMF (220ml)中，体系于50。C下反应12h。水浴冷却下，反应体系用 水(300ml)稀释后，用乙酸乙酯充分萃取，合并有机相，饱和食盐水洗 涤，干燥后，浓缩，所得残余物直接经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇=20/1， v/v,然后10/1, v/v洗脱)，得到相应中间体W-l,收率40.1~51.0%。 (五)通过Mitsunobu反应制备中间体IV-l(以n-l化合物为例，但不作 任何限制) ^
II-l IV-1
实施例 腺噤呤(7.8g， 0.058mol)、中间体II-1 (4.5g, 0.028mol)、 三苯基膦(8.8g， 0.034mol)溶于新鲜DMF (50ml)中，室温下向上述 体系中滴加偶氮二曱酸二乙酯(DEAD) (5.8g， 0.034mol),加毕后室温 反应12h。冰浴冷却下，反应体系用水(50ml)稀释，乙酸乙酯充分萃 取7jc相，合并有机相，饱和食盐水洗涤，千燥后，浓缩，所得残余物直 接经硅胶柱层析纯化(氯仿/曱醇=20/1， v/v,然后10/1, v/v洗脱)，得到中间体IV-1，收率38.0 ~ 47.2%。
(六)DZ2002粗品的合成(以R尸R2-甲基为例说明，但不作任何限制)
DZ2002
实施例1中间体IV-1 (18.0g， (X065mo1)溶于540ml甲醇中，搅拌 和冰浴冷却下滴加盐酸/甲醇溶液(O.lmol), 30min内加毕。结束后移去 冰浴，室温反应5h后，TLC检测反应完全(氯仿/曱醇=10/1， v/v)。向 反应液中加入适量硅胶后，浓缩溶剂，所得固体采用干法上样的方式转 移到硅胶柱上，先用氯仿/曱醇=10/1， v/v洗脱，再用氯仿/甲醇=5/1, v/v洗脱，直至结束，含有DZ2002的洗脱液浓缩后，得到一浅黄色固体， 即为DZ2002粗品，收率51.8 ~ 72.5%。
实施例2中间体IV-1 (18.0g， 0.065mol)溶于540ml曱醇中，搅拌 和水浴冷却下分批加入固体曱醇钠(7g， 0.13mol)， 30min内加毕。结束 后移去冰浴，室温反应约3h后，TLC检测反应完全(氯仿/曱醇=10/1, v/v)，后处理方法同上述实施例1。收率40.2 ~ 68.7%。 (七)DZ2002^L品的重结晶
实施例1上述DZ2002粗品(10g)悬浮于无水曱醇(50ml)，加热 溶解完全后加入活性炭(lg),继续加热搅拌30min后，趁热过滤，固体 用少量热的曱醇洗涤，所得滤液减压下浓缩，在浓缩过程中逐渐有固体析出。当曱醇减少到原料体积的1/3时，向浓缩液中加入无水乙醚(50ml )， 室温搅拌30min后，过滤，固体用无水乙醚洗涤后，真空干燥，得一近 白色结晶，8.2g, 'HNMR(DMS0-d6): 1.97 ~ 2.09(1H， m),2.17 ~ 2.26(1H， m)， 3.57 (3H, s ), 3.96 ~ 4.03(1H, m), 4.20 ~ 4.25 ( 2H, t), 5,68 — 5.70
(1H， d)，7.16(2H, s)， 8.05 (1H， s)， 8.12 ( 1H, s)。液相纯度不小 于99.5%,单杂不大于0.2°/。，比旋光值+18。~+20。，熔点162~164 。C。 实施例2上述DZ2002粗品(10g)悬浮于曱醇水溶液(50%, v/v)
(50ml)中，加热溶解完全后加入活性炭(lg),继续加热搅拌30min 后，趁热过滤，固体用少量热的曱醇洗涤，所得滤液置于4。C冰箱中， 加入少量DZ2002晶种后放置过夜，过滤，固体用少量冷的无水曱醇洗 涤后，真空干燥，得到一近白色晶体，7.3g，具体指标与上述相符合。
实施例3上述DZ2002粗品(10g)悬浮于水(50ml)中，加热溶解 完全后加入活性炭(lg),继续加热搅拌30min后，趁热过滤，固体用少 量热水洗涤，所得滤液置于4。C冰箱中，加入少量DZ2002晶种后放置过
夜，过滤，固体用少量冷水洗涤后，真空干燥，得到一近白色晶体，6.8g， 具体指标与上述相符合。
权利要求
1、一种制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，包括以下步骤(1)L-苹果酸与保护试剂羰基化合物R1COR2或其二醇缩羰基化合物通过亲核取代反应，进行环化，选择性地得到1位羧基和2位羟基官能团被同时保护的中间体I；其中R1和R2各自独立地为选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基或对甲氧基苯基；(2)步骤(1)得到的中间体I在选自硼烷试剂或者金属氢化物的还原剂作用下，还原得到中间体醇II，其中中间体I中的4位羧基选择性还原为相应的羟基；(3)步骤(2)得到的中间体醇II与选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟乙酰氯、三氯乙酰氯和乙酰氯中的酰氯在碱的作用下通过酯化反应得到中间体III，其中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟乙酸酯基、三氯乙酸酯基或乙酸酯基；或者中间体醇II和选自三溴化膦、五溴化膦、四溴化碳/三苯基膦和碘/三苯基膦中的卤化试剂发生卤化反应得到中间体III，其中X为溴或者碘取代基；(4)在适当的温度和相转移催化剂催化下，步骤(3)得到的中间体III和腺嘌呤在碱的作用下于适当的溶剂中进行亲核取代反应，得到中间体IV；(5)步骤(4)得到的中间体IV在酸或碱的作用下，于甲醇体系中同时脱去保护基并甲酯化，得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯；或者，其中步骤(3)和(4)由以下步骤代替步骤(2)得到的中间体醇II和腺嘌呤在膦试剂和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯作用下，通过Mitsunobu反应得到中间体IV，其中所述的膦试剂为三苯基膦或三烷基膦，其中烷基为C1-C4的短链烷基。
2、 根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5>羟基丁酸 曱酯的方法，其特征在于，所述步骤(l)中的羰基化合物为丙酮，二醇缩 羰基化合物为二曱醇缩丙酮，此时R,R2-曱基。
3、 根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5)-羟基丁酸 甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的硼烷试剂为硼烷、硼烷-吡 啶络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-氨 络合物，金属氢化物是LiAlH4、 NaBH4、 KBH4或NaBH3CN,且当所述还原剂为金属氢化物时，其可以单独使用或者和A1C13、 NiCl2、 CeCl3、 ZnCl2、 LiCl或I2试剂配合使用。
4、 根据权利要求3所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5>羟基丁酸 曱酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的还原剂为硼烷、硼烷-吡。定 络合物、硼烷-二曱硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-氨络 合物。
5、 根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5>羟基丁酸 曱酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用的碱为三乙胺、二异丙 基乙基胺或吡啶，所用的酰氯为曱苯磺酰氯或甲磺酰氯。
6、 根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5)-羟基丁酸 曱酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应温度为30°C~120°C; 相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6 或聚乙二醇；碱是选自氢化钠、K2C03、 Na2C03、 Li2C03、 NaOH、 KOH 和LiOH中的无才;W威，或是选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基 吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六曱基硅胺锂、六曱基 硅胺钠和六曱基硅胺钾中的有机碱；溶剂是选自甲酰胺、DMF、 DMA、 环丁砜、DMSO、 NMP和HMPA中的强极性非质子性溶剂，或是选自丙 酮和丁酮中的酮类溶剂，或是选自苯和甲苯中的芳香性溶剂，或是选自 乙酸乙酯和乙酸丁酯中的酯类溶剂，或是选自二氯曱烷和二氯乙烷中的 氯代烃类溶剂，或是选自异丙醚、四氢呋喃和二氧六环中的醚类溶剂。
7、 根据权利要求6所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5>羟基丁酸 曱酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述温度为40。C 60。C;所 述相转移催化剂为18-冠-6;所述碱为氢化钠、K2C03或Na2C03;所述 溶剂为甲酰胺、DMF、 DMA、 NMP或环丁石风。
8、 根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5)-羟基丁酸曱酯的方法，其特征在于，所述步骤(5)中的曱醇体系为盐酸/甲醇体系或 醇钠/曱醇体系。
9、 根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5>羟基丁酸 曱酯的方法，其特征在于，该方法进一步包括，步骤(5)得到的4-[9-(6-氨基噤呤基)]-2(5)-羟基丁酸曱酯通过重结晶进行纯化，重结晶溶剂为曱 醇、乙醇、异丙醇、水或醇-水混合物。
10、 根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5>羟基丁酸 曱酯的方法，其特征在于，以消旋的苹果酸代替步骤(l)的L-苹果酸通过 相同的步骤合成消旋的4-[9-(6-氨基噤呤基)]-2-羟基丁酸曱酯，通过进一 步拆分后得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(5>羟基丁酸曱酯。
全文摘要
本发明公开了一种制备和纯化4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的新方法。该方法从价廉易得的L-苹果酸出发，经1位羧基和2位羟基同时官能团保护后，得到中间体I；中间体I选择性还原为中间体醇II；中间体醇II中的羟基再转化为易离去基团，得中间体III；中间体III和腺嘌呤进行亲核取代反应，得到中间体IV；中间体IV在甲醇中于酸或碱的作用下，同时完成保护基脱去和甲酯化，得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯粗品，粗品经重结晶纯化后得到纯品。同现有的制备方法相比，本工艺具有成本低廉、条件温和、反应过程中手性中心不易消旋化、生产效率高等特征，产物的质量和收率都有很大提高，成本大幅度降低，适合于大规模制备。
文档编号C07D473/34GK101456860SQ200710172019
公开日2009年6月17日 申请日期2007年12月10日 优先权日2007年12月10日
发明者南发俊, 炜 唐, 左建平, 张仰明, 民 顾 申请人:中国科学院上海药物研究所