醛固酮合酶和/或11β-羟化酶抑制剂的制作方法

专利名称：：醛固酮合酶和/或11β-羟化酶抑制剂的制作方法醛固酮合酶和/或lip-羟化酶抑制剂本发明涉及新的咪唑衍生物，其用作醛固酮合酶和/或lip-羟化酶抑制剂以及用于治疗由醛固酮和/或皮质醇介导的病症或疾病。本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物其中Y是-CRR，-，其中R和R，独立地是氢、(C广C7)烷基、芳基-(C广C7)烷基-或杂芳基-(C广C7)烷基-;Rh是芳基、芳基-(d-C7)烷基-、杂芳基-(d-C7)烷基-、或杂环基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代(CVC7)烷基、三氟曱基、卤素、羟基、(C,-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基或氨基；R!b是(CVC7)烷基、芳基-(C广C7)烷基-、杂芳基-(C广C7)烷基-、芳基或杂芳基；R2是R6-(CHR7)p—，其中R6是(d-C7)烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被l-4个选自下述的取代基所取代(C广C7)垸基、三氟甲基、卣素、羟基、(CVC7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基或氨基；R7是氢、(d-C7)烷基、芳基、杂芳基、或芳基-(d-C7)烷基-;p是0或1-4的整数；R3和R4独立地是氢、卣素、(CrC/)烷基、芳基或杂芳基；R4-C可以被氮替换；Rs是氢、(C广C/)烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C广C7)烷基-、或杂芳基-(C广C7)烷基-;m和n独立地是0或l，条件是m和n的总和不是2。本发明还提供了式(Ia)的化合物或其可药用盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，(la)其中Rlb是(C2-C7)烷基或芳基-(CrC/)烷基-;R6是芳基或杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代(d-C7)烷基、三氟曱基、卣素、羟基、(d-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基或氨基；R7是氢或(CrC7)烷基；p是0或1或2;R8、R9和Ru)独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟曱基、(d-C7)烷基、环烷基、氨基、(d-C7)烷氧基、(CrC7)烷基-S-、羧基、(Ru)(R12)NC(0)—、R13-S02—、芳基、芳氧基、芳基-S—或杂环基，其中Rn和Ru独立地是氢、(C广C7)烷基、芳基、杂芳基或芳基-(d-C7)烷基-，且R,3是氢、(d-C7)烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C广C7)烷基-、杂芳基-(CrC)烷基-、(CVC/)烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。优选地，本发明提供了式(Ia)的化合物或其可药用盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中Rib是(C2-C7)烷基;R6是(C6-do)芳基或6-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代(d-Cz)烷基、三氟甲基、卤素、羟基、(C广C7)烷氧基、氰基或巯基；R7是氢；p是1;Rs是氢；R9和Rw独立地是氢、卤素、氰基、三氟曱基、曱基、(CrC4)烷氧基。更优选地，R"立于2位且R1G位于4位。为了解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在任何适宜的时候，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。如本文所用的术语"烷基"指完全饱和的支链或直链烃部分。优选烷基包含1至20个碳原子，更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、l至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二曱基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。术语"芳基，，指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或二环芳香族烃基。优选芳基是(CVd。)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团各自可以任选被1-4个取代基取代，所述的取代基例如是烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、HS-、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨曱酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等，其中R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-等。此外，如本文所用的术语"芳基，，还指可以是单芳环的或者稠合在一起、共价连接或与常见基团如亚曱基或亚乙基基团连接的多个芳环的芳香族取代基。常见的连接基团还可以是如在二苯酮中的羰基或如在二苯醚中的氧或如在二苯胺中的氮。如本文所用的术语"垸氧基"指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。烷氧基优选具有约1-7个碳、更优选约1-4个碳。如本文所用的术语"酰基"指直链、支链或环状构型或其组合的具有1至10个碳原子的基团R-C(O)-,其通过羰基官能团与母体结构连接。该基团可以是饱和或不饱和的，并且可以是脂肪族或芳香族的。优选地，酰基残基中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。还优选酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替换，只要与母体的连接点保持在羰基处。其实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基指含有一至四个碳的酰基。如本文所用的术语"氨甲酰基"指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基hNC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。如本文所用的术语"磺酰基"指R-S02-，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-O-、杂芳基-O-、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。如本文所用的术语"磺酰氨基"指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(0)2-NH-、芳基-烷基-S(0)2-NH-、杂芳基-S(0)2-NH-、杂芳基-烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(OVN(烷基)-、芳基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-、杂芳基-S(0)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-等。如本文所用的术语"杂环基"或"杂环"指任选地净皮取代的全饱和或不饱和的芳香族或非芳香族环状基团，例如，该基团是4至7元单环、7至12元二环或10至15元三环系统，该基团在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选地被氧化。杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、哺唑基、哺唑烷基、异喁唑啉基、异喁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异瘗唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、喁二唑基、哌咬基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌咬基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂萆基、氮杂萆10基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡溱基、嘧啶基、歧噪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。示例性的二环杂环基团包括吲咮基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗜溱基、苯并P恶唑基、苯并噻吩基、苯并噻溱基、套宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异奮啉基、四氢异奮啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡咬基(例如呋喃并[2，3-c]吡淀基、呋喃并[3，2-bl-吡咬基或呋喃并[2，3-b吡咬基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-奮唑啉基)、酞溱基等。示例性的三环杂环基团包括呼唑基、二苯并氮杂萆基、二噻吩并氮杂萆基、苯并吲咮基、菲p各啉基、吖咬基、菲咬基、吩噹嗪基、吩噻嗪基、口占吨基、呻啉基等。术语"杂环基"还指被1、2或3个选自下述的取代基取代的如本文所定义的杂环基团(a)烷基；(b)羟基(或被保护的羟基)；(c)卤代；(d)氧代，即=0;(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)环烷基；(h)羧基；(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥连接的杂环基团；(j)烷基-O-C(O)-;(k)巯基；(1)硝基；(m)氰基；(n)氨磺酰基或磺酰氨基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-;(q)芳基-C(O)-O-;(r)芳基-S画；(s)芳氧基；(t)烷基-S-;(u)甲酰基，即HC(O)國；(v)氨甲酰基；(w)芳基-烷基-;和(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。如本文所用的术语"环烷基"指任选地被取代的饱和或不饱和单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基，这些基团各自可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如是烷基、卣代、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨曱酰基、烷基-NH-、(烷基)2-N-、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、茚基、六氢茚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1庚基、2，6，6-三曱基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2辛基等。示例性的三环径基包括金刚烷基等。如本文所用的术语"氨磺酰基"指H2NS(0)2-、烷基-NHS(OV、(烷|)2NS(0)2-、芳基-NHS(OV、垸基(芳基)-NS(Oh-、(芳基hNS(0)2-、杂芳基-NHS(0)2-、芳烷基-NHS(Oh-、杂芳烷基-NHS(0)2-等。如本文所用的术语"芳氧基"指-O-芳基和-O-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基如本文所定义。12如本文所用的术语"杂芳基"指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环或二环或稠合的多环系统。优选杂芳基是6-10或6-7元环系统。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-喁唑基、3-、4-或5-异喝唑基、3-或5-l，2,4-三唑基、4-或5-l,2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-p比"先基、3-或4-峻漆基、3-、4-或5-p比噪基、2-p比-秦基、2-、4-或5-嘧咬基。术语"杂芳基"还指其中杂芳环与一个或多个芳环、环脂肪族环或杂环基环相稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括但不限于l-、2-、3-、5-、6-、7-或8-丐l溱基、l-、3-、4-、5-、6-或7-异吲咮基、2-、3陶、4-、5誦、6画或7-丐l咮基、2画、3-、4-、5-、6-或7國吲喳基、2-、4画、5画、6-、7-或8-噤呤基、l-、2-、3-、4-、6画、7-、8國或9曙会"秦基、2國、3-、4-、5國、6-、7國或8-壹啉基、l國、3-、4-、5-、6-、7-或8-异会啉基、l画、4-、5-、6-、7-或8-酞"秦基、2-、3-、4-、5-或6-萘咬基、2-、3-、5-、6國、7-或8-奮唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶咬基、1-、2-、3-、4國、5画、6隱、7-或8画4aH吵喳基、l-、2-、3隱、4画、5-、6-、7-或8-味唑基、l-、3-、4画、5-、6國、7画、8-或9-呻啉基、l-、2画、3-、4-、6-、7画、8-、9-或10-菲咬基、l-、2-、3-、4-、5-、6画、7-、8-或9-吖裝基、l國、2-、4誦、5画、6画、7画、8-或9画咱1^、2画、3画、4画、5-、6-、8-、9-或IO-菲p各啉基、l画、2-、3-、4-、6画、7-、8-或9-吩溱基、l-、2-、3画、4-、6画、7画、8画、9-或10-吩瘗溱基、l-、2國、3國、4-、6-、7-、8國、9画或10-吩嗜溱基、2-、3陽、4-、5-、6-或l-、3-、4國、5國、6-、7-、8-、9-或10-苯并异会啉基、2-、3-、4-或瘗吩并[2，3-b呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡溱并[2，3-c^唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b-吡喃基、2-、3漏、4-、5-、7-或8-5H-吡咬并2，3-d]-o恶溱基、l-、3-或5-lH-吡唑并[4，3-d陽哺唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d噻唑基、3-、5-或8-吡嚷并[2，3-dl钛溱基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，l-bl噻唑基、l-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-cj噌啉基、l-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-cl呻唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[l，2-bll，2，4三嗪基、7-苯并[b噻吩基、2-、4画、5-、6-或7-苯并喝唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并瘗唑基、l-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂萆基、2-、4誦、5画、6誦、7-或8-苯并哺-秦基、l-、2画、3-、5國、6國、7-、8-、9-、IO画或ll闘lH-吡咯并[l，2-bl[21苯并氮杂萆基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-奮啉基、l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异壹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-p引味基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[W瘗吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并嗜、唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。杂芳基可以是单、二、三或多环的，优选单、二或三环，更优选单或二环。如本文所用的术语"卣素"或"卣代"指氟、氯、溴和碘。如本文所用的术语"异构体，，指具有相同分子式的不同化合物。此外，如本文所用的术语"光学异构体"指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的任何多种立体异构构型，并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。"对映异构体"是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是"外消旋"混合物。在适宜时,该术语用于指明外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少两个不对称原子但相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过或S来说明。被拆分的绝对构型未知的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学定义为(及)-或(5)-。本发明意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。有光学活性的(/)-和(5)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有的互变异构形式。如本文所用的术语"可药用盐"指保留本发明化合物的生物学有效性和性质并且在生物学上或在其它方面没有不希望的效应的盐。在很多情况中，由于存在氩基和/或氛基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以与无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐。可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、对曱苯磺酸、水杨酸等。可以与无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。可以由其衍生盐的无机碱例如包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选铵、钾、钠、钾和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。可以通过常规的化学方法，由母体化合物、碱性或酸性部分来合成本发明的可药用盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适宜碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)进行反应或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适宜酸进行反应来制备这类盐。这类反应一般在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行，当可行时，通常优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适盐的清单可以例如在/e附/"gtow's尸/rflf7Mflcewrica/5We"ce51，第20版，Mack出版公司,4尹斯顿，Pa.，(1985)中找到，该文献引入本文作为参考。如本文所用的术语"可药用载体"包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣物、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，正如本领域普通技术人员已知的那样(参见例如及e附/"g似w尸/r"/7wacewrica/5Wewces，第18版，Mack出版公司，19卯，第1289-1329页，该文献引入本文作为参考)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，还要考虑其在治疗或药物组合物中的用途。术语本发明化合物的"治疗有效量"指将？1起个体的生物学或医学反应或者改善症状、减緩或延緩疾病i^艮或预防疾病等的本发明化合物的量。在优选的实施方案中，"有效量"指抑制或减少醛固酮合酶或芳香酶的表达的量。如本文所用的术语"个体"指动物。优选的动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，个体是人。如本文所用的术语"病症"或"疾病"指任何的功能紊乱或异常；不健康的身体或精神状态。参见Z)or/awrf's///wWm^/Af^/Zc"/Z)ZcftVwfl/j(W.B-桑德斯公司(W.B.Saunders公司)，第27版，1988)。如本文所用的术语"抑制"指减轻或遏抑给定的病症、症状或疾病或者显著降低生物活性或过程的基线活性。优选的病症、症状或疾病是由醛固酮合酶活性所介导的。更优选地，病症、症状或疾病与醛固酮合酶的异常活性或醛固酮合酶的异常生物学活性有关，或者病症、症状或疾病与醛固酮合酶的异常表达有关。在一项实施方案中，如本文所用的术语任何疾病或病症的"治疗"是指改善疾病或病症(即，阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一项实施方案中，"治疗"指改善至少一种身体参数，该参数可能不能被患者所辨别。在另一项实施方案中，"治疗"指在身体上(例如可辨别症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或者在二方面调节疾病或病症。在另一项实施方案中，"治疗"指阻止或延緩疾病或病症的发作或#或发展。如本文所用的术语"异常，，指不同于正常活性或特征的活性或特征。如本文所用的术语"异常活性"指不同于野生型或天然基因或蛋白活性或者不同于健康个体中的基因或蛋白活性的活性。异常活性可以强于或弱于正常活性。在一项实施方案中，"异常活性"包括由基因转录的mRNA的异常产生(过高或过低)。在另一项实施方案中，"异常活性"包括来自基因的多肽的异常产生(过高或过低)。在另一项实施方案中，异常活性指不同于所述mRNA或多肽的正常水平约15%、约25%、约35%、约50%、约65%、约85%、约100%或更高百分比的mRNA或多肽水平。优选地，mRNA或多肽的异常水平可以高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。在另一项实施方案中，异常活性指不同于野生型蛋白正常活性的蛋白的功能活性。优选地，异常活性可以强于或弱于正常活性。优选地，异常活性是由相应基因的突变引起的，所述突变可以位于基因的编码区或非编码区，如转录的启动子区。所述突变可以是替换、缺失、插入。如本文所用的术语"一个"、"一种"、"该"以及本发明的上下文中(尤其括复数，除非本文另有说明或者明显与上下文相矛盾除外。在本文中，数值范围的叙述仅用作单独地述及落入该范围内的各单独值的速记方法。除非本文另有说明，各单独值如同在本文中被单独陈述的那样被引入本说明书中。本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，除非本文另有说明或者明显与上下文相矛盾除外。本文提供的任意和所有的实施例或示例性语言(例如"例如，，)的用途仅用来更好地说明本发明，而并不表示限制另外所要求的本发明的范围。说明书中的语言不应当被解释为表明对于实施本发明是必需的任何未要求的因素。本发明的化合物上的任何不对称碳原子可以以、(5)-或(及，5)-构型存在，优选以(/)-或(5)-构型存在。在具有不饱和键的原子上的取代基如果可能的话，可以以顺式(Z)-或反式(巧-形式存在。因此，本发明的化合物可以是可能的异构体或其混合物的形式之一，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。可以根据组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分步结晶法将任何所得的异构体混合物分离成纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。可以通过已知方法，例如通过分离用光学活性的酸或碱得到的其非对映异构盐并释放光学活性的酸性或碱性化合物，而将任何所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成光学对映体。特别是因此可以利用咪唑基部分将本发明的化合物拆分为它们的光学对映体，例如通过将与光学活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述的光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色语法例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋的产物。最后，本发明的化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物形式得到。当本发明的化合物中存在碱性基团时，化合物可以被转化为其酸加成盐，特别是与结构中的咪唑基部分形成的酸加成盐，优选其可药用盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的。适宜的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卣酸。适宜的有机酸包括但不限于羧酸，如(CVC4)烷烃羧酸，例如其是未取代的或者被卣素取代，如乙酸，例如饱和或不饱和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；有机磺酸，例如(CrCt)烷基磺酸，如甲磺酸，或者芳基磺酸，其为未取代的或者被例如卣素取代。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。当本发明的化合物中存在酸性基团时，可以用可药用碱将化合物转化为盐。这类盐包括碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱形成的铵盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟曱基)甲基胺盐、二环己胺盐和7V-曱基-Z)-葡萄糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以使用常规方法，有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇存在下形成盐。可以用醚例如乙醚将盐从后者的溶液中沉淀下来。可以通过用酸处理而将所得的盐转化为游离化合物。这些或其他的盐还可用于所得化合物的纯化。当在同一分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐。本发明还提供了本发明化合物的前药，所述的前药在体内可转化为本发明的化合物。前药是活性或无活性的化合物，在将其施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本发明的化合物。在制备和使用前药中所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非专有的两类生物前体前药和栽体前药。参见7Tie尸ra"/ce6>/Afe&W"",C7^/m^j，第31-32章(编者Wermuth，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚，2001)。通常，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成包括以下类型之一的代谢过程或反应1.氧化反应，例如醇、羰基和酸功能团的氧化，脂肪族碳的羟化，脂环的碳原子的羟化，芳香族碳原子的氧化，碳-碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化N-脱烷基，氧化O-和S-脱烷基，氧化脱氨基以及其它氧化反应。2.还原反应，例如羰基的还原、醇基团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原以及其它还原反应。3.氧化状态没有变化的反应，例如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳香族杂环的水解裂解、在重键处的水合和脱水、由脱水反应产生的新原子键、水解脱卣、卣化氢分子的除去以及其它这类反应。载体前药是含有转运部分，如增强摄取和/或对作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药，希望药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任何被释放的转运部分就可接受性而言是无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，转运部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况中，希望利用可提供緩慢释放的部分例如某些聚合物或者其它部分如环糊精。参见Cheng等人，US20040077595,申请序列号10/656,838，该文献引入本文作为参考。这类载体前药通常有利于口服施用的药物。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质增加亲脂性、延长药理作用的持续时间、提高部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过用亲脂性羧酸将羟基酯化、或者用醇如脂肪族醇将羧酸基团酯化来增加亲脂性。Wermuth，T/re尸m"/ceC7re附&^v，第31-32章，编者Werriuth，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚，2001。示例性的前药例如游离羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选在生理条件下通过溶剂解可转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、节基酯、单-或二-取代的低级烷基酯如o-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、a-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰氧基甲基酯等本领域中常规使用的类似的酯衍生物。此外，胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基曱基取代的衍生物，这些衍生物在体内被酯酶裂解而释放游离药物和甲醛(Bundgaard,/.M^/.C7ie附.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲咮等的药物也被N-酰氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard，Z>^/g0/尸^^w^s，爱思唯尔(Elsevier)公司，(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。鉴于化合物、其盐和前药形式的化合物之间的密切关系，任何涉及本此外，本发明的化合物包括其盐在内还可以以其水合物的形式得到，或者包括其它用于其结晶的溶剂。本发明的化合物具有有价值的药理学性质。本发明的化合物可用作醛固酮合酶抑制剂。醛固酮合酶(CYP11B2)是线粒体细胞色素P450酶，其催化肾上腺皮质中醛固酮产生的最后一步，即11-脱氧皮质酮向醛固酮的转化。已经证明，醛固酮合酶在所有心血管组织如心脏、脐带、肠系膜以及20肺动脉、主动脉、内皮和血管细胞中表达。此外，醛固酮合酶的表达还与细胞中醛固酮的产生密切相关。已经观察到醛固酮活性的升高可引起不同的疾病，例如充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压、室性心律失常和其它不良反应等，并且醛固酮或醛固酮合酶的抑制将是有用的治疗方法。例如参见Ulmschenider等人，"用于醛固酮合酶(CYP11B2)抑制剂的药效基团模型的开发和评价"(Developmentandevaluationofapharmacophoremodelforinhibitorsofaldosteronesynthase(CYP11B2))，必Zoorgflw/c<SM^/Zdw"/C/re附is^yZ^"ers，16:25-30(2006);Bureik等人，"用于发现选择性人醛固酮合酶(CYP11B2)和llp-羟化酶(CYPllBl)抑制剂的、发现用于治疗充血性心力衰竭、心肌纤维化和高血压的新前导化合物的试验系统的研发"(Developmentoftestsystemsforthediscoveryofselectivehumanaldosteronesynthase(CYP11B2)andlip勿droxylase(CYP11B1)inhibitors,discoveryofanewleadcompoundforthetherapyofcongestiveheartfailure,myocardialfibrosisandhypertension),Afo/ec"/群flwflfCW/w/"r五油mVio/柳217:249-254(2004);Bos等人，"通过醛固酮拮抗剂抑制儿茶酚胺-i秀导的心纤维化"(Inhibitionofcatechnolamine-inducedcardiacfibrosisbyanaldosteronantagonist),/Gin/Zovflscw/flr/Viar附"co/，45(1):8-13(2005);Jaber和Madias,"慢性肾脏疾病的发展其是否能^皮预防或阻止？"(Progressionofchronickidneydisease:canitbeprevented'orarrested),J附./M^/.118(12):1323-1330(2005);Khan和Movahed,"醛固酮和醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭中的作用，，(Theroleofaldosteroneandaldosterone-receptorantagonistsinheartfailure),及ev.Owy/,》v"scMW"5(2):71-81(2004);Struthers，"心力衰竭中的醛固酮病理生理学及治疗，，(Aldosteroneinheartfailure:pathophysiologyandtreatment),C，.F似7"1(4):171-175(2004);Harris和Rangan，"肾衰竭的延緩-将原理应用于实践"(Retardationofkidneyfailure-applyingprinciplestopractice),Jwrt.Jcfl^/.M^/.57wgw/wre，34(1):16-23(2005);Arima，"醛固酮和肾脏肾脏微循环的快速调节"(Aldosteroneandthekidney:rapidregulationofrenalmicrocirculation),5^,Vfc，在线出版物，2005年11月；Brown,"醛固酮和终末器官损害，"(Aldosteroneandend-organdamage),Cwr.05piVi.A^p/rro/外/;e他W51，14:235-241(2005);Grandi，"抗高血压疗法:醛固酮拮抗剂的作用"(Antihypertensivetherapy:roleofaldosteronantagonists),CWr.尸/ra/"附flceMricfl/ZMs/gw，11:2235-2242(2005);Declayre和Swynghedauw，"心肌重塑的分子机制醛固酮的作用"(Molecularmechanismsofmyocardialremodeling:theroleofaldosterone),/Afo/.Ce//.CV1n//0/.，34:1577-1584(2002)。因此，作为醛固酮合酶抑制剂的本发明的化合物还可用于治疗特征为醛固酮合酶活性异常的病症或疾病。优选地，本发明的化合物还可用于治疗选自如下的病症或疾病低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、炎症、胶原形成增加、纤维化如心脏或心肌纤维化、高血压后重塑以及内皮功能障碍。此外，本发明的化合物可用作CYP11B1(ll-p-羟化酶)的抑制剂。CYP11B1催化皮质醇合成的最后步骤。皮质醇是人类中主要的糖皮质激素。其调节能量动员并因此调节应激反应。此外，其参与人体的免疫反应。皮质醇水平的异常升高是包括库欣综合征在内的多种疾病的病因。因此，作为CYP11B1抑制剂的本发明化合物也可用于治疗特征为CYP11B1活性异常或水平异常的病症或疾病。本发明的化合物可用于治疗例如以下病症或疾病库欣综合征、CYP11B1水平过度、异位ACTH综合征、肾上腺皮质团的改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后紧张症、中风后的认知缺损以及皮质醇诱导的盐皮质激素过量等。此外，本发明提供了-用作药物的本发明的化合物；-本发明的化合物在制备用于延緩由醛固酮合酶介导的或特征为醛固酮合酶活性异常或醛固酮合酶表达/水平异常的病症或疾病的进展和/或治疗所述病症或疾病的药物组合物中的用途；-本发明的化合物在制备用于延緩病症或疾病的进展和/或治疗病症或疾病的药物组合物中的用途，所述病症或疾病选自低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化、高血压后重塑以及内皮功能障碍。此外，本发明提供了-用作药物的本发明的化合物；-本发明的化合物在制备用于延緩由CYP11B1介导的或特征为CYP11B1活性异常或CYP11B1表达/水平异常的病症或疾病的进展和/或治疗所述病症或疾病的药物组合物中的用途；-本发明的化合物在制备用于延緩病症或疾病的进展和/或治疗病症或疾病的药物组合物中的用途，所述病症或疾病选自库欣综合征、CYP11B1水平过度、异位ACTH综合征、肾上腺皮质团的改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后紧张症、中风后的认知缺损以及皮质醇诱导的盐皮质激素过量等。可以通过以下部分中所述的方法来制备式(I)-(Ia)的化合物。通常，式(I)的化合物可以根据WO2004/014914中所述的方法进行制备，该文献引入本文作为参考。或者，式(Ia)的化合物可以根据包含7步的流程1进行制备。步骤1中，a(按照5);w幼"/cO附附wi/omo附,1989,19，2551-2566中的已知方法制备)可以在N-3位用适当取代的千基卣化物进行烷基化而得到b。步骤2中，b可以用合适的碱(即LHMDS)处理，随后与氯曱酸曱酯反应得到c。步骤3中，c与合适的酸反应脱去硅烷基醚而得到d。步骤4中，d可以被Mn02氧化为醛e。步骤5中，e与合适的胺缩合，随后经过还原氨化和同时进行的环化得到f。步骤6中，f用合适的碱(即LDA)处理，随后用合适的烷基卣化物进行烷基化得到g。步骤7中，外消旋物g可以通过手性HPLC进步骤7_^对映异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>或者，式(I)-(Ia)的化合物可以根据流程2和流程3进行制备。在步骤1(流程2)中，乙醛酸乙酯(I)、三唑(II)和二苄基胺(III)在甲苯中缩合，得到氨基酸衍生物(IV)。在步骤2中，三唑在氯化铝(III)存在下被适当取代的苯基基团置换而得到(V)。步骤3包括使用氢气和铂催化剂(优选在炭上的氢氧化铂)将(V)脱苄基的反应。在步骤4中，胺(VI)经过与二羟基丙酮在硫氰酸酯和乙酸存在下缩合，得到咪唑衍生物(VII)。流程2在后续步骤中(流程3)，使用亚硝酸钠和硫酸裂解(VII)中的碳-硫键而得到(VIII),并优选地使用在二氯甲烷中的戴斯-马丁(Dess-Martin)过硪烷试剂将醇氧化为醛。在步骤7中，将醛(IX)在还原氨化条件下与合适取代的千胺以及还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)反应，导致在原位发生环化而得到内酰胺(X)。化合物(X)可以在步骤8中通过用合适的碱(优选LHMDS)脱质子、随后用适宜的亲电试剂捕获该阴离子而烷化，从而得到(XI)。流程3通常，可以通过本领域技术人员已知的拆分外消旋混合物的方法，例如通过非对映异构盐的形成和重结晶、或者通过手性色镨法或利用手性固定相的HPLC分离来制备本发明化合物的对映异构体。在以本文所述的方式被转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，所存在的官能团如氨基、巯基、羧基和幾基任选地被有机化学制备中常见的常规保护基团所保护。被保护的氨基、巯基、羧基和羟基是可以在温和条件下转化为游离的氨基、巯基、羧基和羟基而且不破坏分子骨架或不发生其它不希望的副反应的那些基团。引入保护基团的目的是保护官能团以避免在用于进行所需化学转化的条件下与反应组分发生不希望的反应。对于特定反应的保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，并且取决于被保护的官能团(羟基、氨基等)的性质、该分子(取代基是它的一部分)的结构和稳定性以及反应条件。满足这些条件的众所周知的保护基团以及它们的引入和除去描述于例如McOmie，"有才几化学中的保护基团"(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),普莱姆(Plenum)出版社，伦敦，NY(1973);和Greene和Wuts，'嗜机合成中的保护基团，，(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWileyandSons,NY(1999)中。以上提到的反应按照标准方法在如下条件下进行存在或不存在稀释剂，优选例如对试剂为惰性并且是其溶剂的稀释剂；分别存在或不存在催化剂、缩合剂或所述的其它物质和/或惰性气氛，在低温、室温或升高温度下，优选处于所用溶剂的沸点或接近于所用溶剂的沸点，以及处在大气压或高于大气压的压力下。在所附的说明性实施例中给出了优选的溶剂、催化剂和反应条件。本发明还包括本方法的任意变通方法，其中使用可在其任意阶段获得的中间体产物作为原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下在原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯的对映体形式使用。本发明的化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法互相转化。另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制以用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备为固体形式，包括胶嚢剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂，或者液体形式，包括溶液剂、混悬剂或乳剂。药物组合物可以经过常规的药物操作如灭菌，和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或緩沖剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和緩冲剂等。优选的药物组合物是包含活性成分和如下成分的片剂和明胶胶嚢剂a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。适合口服施用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶嚢剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。按照本领域已知的制备药物组合物的任意方法来制备用于口服使用的组合物，这类組合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的无毒、可药用的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，例如碳酸钾、碳酸钠、乳糖、磷酸钓或砩酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术对其进行包衣，以延緩在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以被制备成硬明胶胶嚢剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钩、磚酸钓或高岭土混合，或者被制备成软明胶胶嚢剂，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。可注射的组合物优选水性等张溶液或混悬液，栓剂可由脂肪乳剂或混悬剂来有利地制备。所述的组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或緩沖剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述的組合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75%、优选约1-50%的活性成分。适合透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷带剂包含包含背衬部分、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(以便历经较长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的手段。适合局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾的制剂，例如用于通过气雾剂等递送的那些制剂。这类局部传递系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌、例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性应用等。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂，包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、緩沖剂和防腐剂。本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药学领域中，加入水(例如5%)作为模拟长期贮存以测定制剂随时间而变化的特性如贮存期限或稳定性的方法是被广泛接受的。例如参见JensT.Carstensen，"药物稳定性原理和实践"(DrwgSto6i7/印尸nVi";p/M&Pm"/")，第2版，MarcelDekker，NY，N.Y.，1995,第379-80页。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以是非常显著的，因为在制备、处理、包装、贮存、运输和使用制剂的过程中水分和/或湿度是常遇到的问题。可以使用无水或含水量低的成分以及低水分或低湿度的条件来制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预计在制备、包装和/或贮存的过程中与水分和/或湿度有大量接触，那么包含乳糖和至少一种活性成分(包含伯胺或仲胺)的药物组合物和剂型优选是无水的。应当制备和贮存无水的药物组合物，以便保持其无水的性质。因此，优选使用已知可阻止与7jc接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包含在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)袋。本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解速率的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为"稳定剂"，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH緩沖剂或盐緩冲剂等。药物组合物含有治疗有效量的单独或与另一种治疗剂组合的如上定义的本发明化合物，所述治疗剂例如各自为如本领域报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括一种选自下述的治疗剂(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐；(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐；(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐；(iv)钓通道阻滞剂(CCB)或其可药用盐；(v)血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其可药用盐；(vi)内皮素拮抗剂或其可药用盐；(vii)肾素抑制剂或其可药用盐；(viii)利尿剂或其可药用盐；(ix)ApoA-I模拟物；(x)抗糖尿病药；(xi)减肥药；(xii)醛固酮受体阻滞剂；(xiii)内皮素受体阻滞剂；和(xiv)CETP抑制剂；血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐可以理解为是与血管紧张素II受体的ATr受体亚型结合但不导致受体激活的活性成分。由于抑制AT,受体，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。AT，受体拮抗剂类包含具有不同结构特征的化合物，基本上优选非肽类的化合物。例如，可以提到的化合物选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、称为E-1477的下式的化合物30称为SC-52458的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>和称为ZD-8731的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>或其各自的可药用盐。优选的ATV受体拮抗剂是已经上市的那些药物，最优选缬沙坦或其可药用盐。HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为P-羟基-P-曱基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂)可以理解为是可以用于降低包括胆固醇在内的血脂水平的那些活性剂。HMG-Co-A还原酶抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其各自的可药用盐。优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经上市的那些药物，最优选氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐。用所谓的ACE-抑制剂(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶促降解是用于调节血压的成功的变通方法，并因此使得治疗充血性心力衰竭的治疗方法是可获得的。ACE抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其各自的可药用盐。优选的ACE抑制剂是已经上市的那些药物，最优选贝那普利和依那普利。CCB类基本上包含二氬吡啶类(DHP)和非DHP类，例如地尔硫萆型和维拉帕米型的CCB。可用于所述组合的CCB优选是选自氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的代表性的DHP药物，并且优选是选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫萆、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、塞帕米和维拉帕米的代表性的非DHP药物，及其各自的可药用盐。所有这些CCB在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药。优选的CCB包含氨氯地平、地尔硫萆、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如根据具体CCB的其可药用盐。尤其优选的DHP是氨氯地平或其可药用盐、尤其是恭璜酸盐。尤其优选的代表性的非DHP药物是维拉帕米或其可药用盐、尤其是盐酸盐。优选的血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂例如是奥马曲拉(参见EP629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)或者其可药用盐(如果适宜的话)。优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(参见EP526708A)以及替唑生坦(参见WO96/19459)或其各自的可药用盐。肾素抑制剂是例如非肽类的肾素抑制剂，例如下式的化合物，其在化学上被定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二曱基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基卜辛酰胺。该代表性的化合物具体公开于EP678503A。特别优选的是其半富马酸盐。利尿剂例如是选自氯噻溱、氩氯瘗溱、甲氯噻嗪和氯噻酮的噻嗪类衍生物。最优选氩氯瘗溱。ApoA-I模拟物是例如D4F肽、尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K画F-K-E-A-F的D4F肽。抗糖尿病药包括胰岛素分泌促进剂，其是具有促进胰腺P-细胞分泌胰岛素的性质的活性成分。胰岛素分泌促进剂的实例有双胍衍生物如二曱双胍或其可药用盐(如果适宜的话)、尤其是其盐酸盐。其它胰岛素分泌促进剂包括磺酰脲类(su)、尤其是通过经由细胞膜的su受体传送胰岛素分泌信号来促进胰腺p-细胞分泌胰島素的那些药物，包括(但不限于)曱苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(l-吡咯烷基氨基)羰基l-苯磺酰胺(glycolpyramide)、格列本脲、格列齐特、l-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌酮、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide)或其可药用盐。胰岛素分泌促进剂还包括短效的胰岛素分泌促进剂，例如下式的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基-羰基)-D-苯丙氨酸(参见EP196222和EP526171):4-口-3-甲基-l-2-(l-哌啶基)苯基I丁基J氨基-2-氧代乙基}苯曱酸。在EP589874、EP147850A2、特别是第61页的实施例11和EP207331Al中公开了瑞格列奈。其可以以其市售的形式施用，例如商标为NovoNorm报；^S)-:2-节基J-(顺式-六氢-:2-异二氢P引咮基羰基)-丙酸锔二水合物(米格列奈-参见EP507534);还有新一代SU代表物如格列美脲(参见EP31058);以其游离或可药用盐形式。术语那格列奈同样包含例如分别在EP0526171Bl或US5，488，510中公开的晶体变体，所述文献的主题、尤其是关于晶体变体的鉴别、制备和定性的主题一起引入本文作为参考，特别是所述美国专利的权利要求8至10的主题(涉及H型晶体变体)以及EP196222Bl中涉及B型晶体变体的相应主题，所述文献的主题、尤其是关于B型晶体变体的鉴别、制备和定性的主题一起引入本文作为参考。优选在本发明中使用B或H型、更优选H型。那格列奈可以以其市售的形式、例如商标为STARLIX进行施用。胰岛素分泌促进剂同样包括长效的胰岛素分泌促进剂DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。DPP-IV负责灭活GLP-1。更特别地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，由此缩短了GLP-1的生理学效应。GLP-1是胰腺的胰岛素分泌的主要刺激物，其对清除葡萄糖具有直接的有益作用。DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽类的。例如在WO98/19998、DE19616486Al、WO00/34241和WO95/15309中、特别是在各自的化合物权利要求和操作实施例的终产物中，各自概括地和具体地公开了DPP-IV抑制剂，这些终产物、药物制剂和权利要求的主题在此处被引入本申请作为这些公开内容的参考。优选分别在WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。34GLP-1是促胰岛素的蛋白，其描述于例如W.E.Schmidt等人在Z)/"^to/<^/"，28，1985，704-707中和US5,705,483中。本文所用的术语"GLP-1激动剂"表示GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别在US5，120，712、US5,118666、US5,512,549、WO91/11457中和由C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开。术语"GLP-1激动剂"包含特别是如GLP-l(7-37)那样的化合物及其变体和类似物，在该化合物中，Arg"的羧基末端酰胺官能团被GLP-l(7-36)NH2分子的第37位的Gly代替，包括GLN9-GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-l(7-37)、LYS18-GLP-l(7-37)以及特另'J是GLP-l(7-37)OH、VAL8-GLP-l(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-l(7-37)、MET8-GLP-l(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-l。还特别优选由Greig等人在Diabetologia1999，42，45-50中述及的GLP激动剂类似物exendin-4(艾塞那肽-4)。胰岛素增敏剂恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抵抗并因此提高胰岛素敏感性。适宜的胰岛素增敏剂是例如适宜的降血糖的噻唑烷二酮衍生物(格列酮)。适宜的格列酮是例如(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4恶唑基)-1-氧代丙基)-苯基卜甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-曱基-环己基)甲氧基)-苯基I甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-喁唑基)-乙氧基)节基〉-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-瘗唑烷基)甲基1苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-嚅唑基)-2-羟基乙氧基节基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-4-(1-苯基-l-环丙烷羰基氨基)-千基卜噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲咮-1-基)乙氧基)苯基曱基卜噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基I)-2-丙炔基I-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(曱基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]曱基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡^^)乙氧基)苯基卜甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5,7，8-四甲基-2H-l-苯并吡喃-2-基)曱氧基)-苯基-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-千氧基)萘-2-基曱基-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-([2-(2-萘基)-苯并P恶唑-5-基-甲基)瘗唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-曱氧基-N-(4-三氟曱基-苄基)苯曱酰胺(KRP297)。优选吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮。其它抗糖尿病药包括胰岛素信号途径调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响肝葡萄糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-l，6-二磷酸酶(F-l，6-BP酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氩酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；卩-3AR激动剂；解偶联蛋白(UCP)激动剂；非-格列酮型PPARY激动剂；双重PPARa/PPARy激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠促胰岛素类激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；p-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇和a2-肾上腺素能拮抗剂；其中所述活性成分各自以游离形式或可药用盐的形式存在。减肥药包括脂酶抑制剂如奥利司他，以及食欲抑制剂如西布曲明、芬特明。醛固酮受体阻滞剂包括螺内酯和依普利酮。内皮素受体阻滞剂包括波生坦等。CETP抑制剂是指抑制由胆固醇脂转移蛋白(CETP)介导的多种胆固醇脂和甘油三酯从HDL向LDL和VLDL转运的化合物。这类CETP抑制活性容易地由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利6,140,343)进行测定。CETP抑制剂包括美国专利6,140,343和美国专利6,197,786中公开的那些化合物。这些专利中公开的CETP抑制剂包括化合物如[2R，4SH-[(3，5-双-三氟曱基-千基)-曱氧基羰基-氨基1-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-211-会啉-1-甲酸乙酯，其也称为托塞匹布。CETP抑制剂还在美国专利6,723,752中有描述，该专利包括多种CETP抑制剂，包括(211)-3-{13-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基卜3-(l，l，2，2-四氟-乙氧基)-苯基卜甲基-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。CETP抑制剂还包括于2004年3月23曰提交的美国专利申请序号10/807,838中所述的那些。美国专利5，512，548公开了具有CETP抑制剂活性的某些多肽衍生物，在丄爿wriWW.，49(8):815-816(1996)和5,Vwg.C7^附.Z:e汰，'6:1951-1954(1996)中也分别公开了某些抑制CETP的玫瑰酮内酯衍生物和包含磷酸酯的胆固醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些化合物。本发明的化合物可以与其它活性成分同时、在其它活性成分之前或之后通过相同或不同的施用途径分别施用或者在同一药物制剂中一起施用。此外，还可以将如上所述的组合通过同时、分别或依次给药(使用)而施用于个体。同时给药(使用)可以以具有两种或更多种活性成分的一种固定组合的形式进行，或者通过同时施用两种或更多种单独配制的化合物来进行。依次给药(使用)优选表示在一个时间点施用组合的一种(或多种)化合物或活性成分，而在不同时间点施用其它化合物或活性成分，即以长期交错的方式施用，优选那些组合比单独施用单一化合物显示出的效能更大(尤其是显示出协同作用)的方式。分别给药(使用)优选表示在不同时间点相互独立地施用组合的化合物或活性成分，优选表示施用两种化合物以使两类化合物以重叠方式(在相同时间下)存在时可测定的血液水平没有重叠。两种或更多种依次、分别和同时施用的组合也是可能的，优选那些组合化合物-药物显示出联合疗效的方式，所述联合疗效超过了当组合化合物-药物以足够大的以致于不能发现其治疗效能的相互作用的时间间隔来单独使用时所发现的效果，尤其优选显示出协同作用的方式。此外，本发明还提供了-用作药物的本发明的药物组合物或组合；-本发明的药物组合物或组合用于延緩由醛固酮合酶介导的或特征为醛固酮合酶活性异常的病症或疾病的进展和/或治疗所述病症或疾病的用途；-本发明的药物组合物或组合用于延緩病症或疾病的进展和/或治疗病症或疾病的用途，所述病症或疾病选自低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化、高血压后重塑以及内皮功能障碍。此外，本发明提供了-用作药物的本发明的药物组合物或组合；-本发明的药物组合物或组合用于延緩由CYP11B1介导的或特征为CYP11B1活性异常或CYP11B1表达/水平异常的病症或疾病的#和/或治疗所述病症或疾病的用途；-本发明的药物组合物或组合用于延緩病症或疾病的进展和/或治疗病症或疾病的用途，所述病症或疾病选自库欣综合征、CYP11B1水平过度、异位ACTH综合征、肾上腺皮质团的改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后紧张症、中风后的认知缺损以及皮质醇诱导的盐皮质激素过量等。对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以是约l-1000mg活性成分、优选约5-500mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述病症或疾病t艮所需的各活性成分的有效量。以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织及制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如优选水溶液的形式应用，以及在体内例如以混悬液或水溶液通过胃肠内、胃肠外、有利地是通过静脉内进行应用。体外剂量的范围可以在约10-3和10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量的范围根据施用途径可以在约0.1-500mg/kg之间、优选在约l-100mg/kg之间。的方法进行评价。参见Fieber，A等人(2005)，"醛固酮合酶抑制剂改善血管紧张素II诱导的器官损害"(AldosteroneSynthaseInhibitorAmelioratesAngiotensinII—InducedOrganDamage),C7,c"/flriow，111:3087-3094。此处引用的参考文献整体引入作为参考。具体而言，可以通过以下试验来测定对醛固酮合酶的体外抑制活性。人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系从美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA)获得。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补充剂(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌药(100x)和胎牛血清(FCS)购自Gibco公司(GrandIsland,NY)。抗鼠PVT亲近闪烁分析法(SPA)的小珠和NBS96孔板分别由安玛西亚(Amersham)公司(Piscataway，NJ)和康宁(Corning)公司(Acton，MA)获得。全黑的96孔平底板购自科斯塔(Costar)公司(康宁(Corning),NY)。醛固酮和血管紧张素(AngII)购自西格玛(Sigma)公司(St.Louis,MO)。D-l，2，6,7-3H(N)l醛固酮由珀金埃尔默(PerkinElmer)公司(波士顿，MA)得到。Nu-血清购自BD生物科学公司(BDBiosciences)(FranklinLakes,NJ)。NADPH再生体系、二节基荧光素(DBF)和人芳香酶S叩ersomes⑧购自Gentest公司(Woburn，MA)。对于醛固酮活性的体外测定，将人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以25,000个细胞/孔的密度接种在NBS96孔板中的lOOjil生长培养基中，所述的生长培养基含有补充了10%FCS、2.5%Nu-血清、l照ITS/ml和lx抗生素/抗真菌药的DMEM/F12。将其于37'C在5%<:02/95%空气的氛围下培养3天后，更换培养基。第二天，将细胞用100jilDMEM/F12清洗，用100fil含有lpMAngII和不同浓度化合物的处理培养基在一式四份的孔中于37。C孵育24小时。在孵育结束时，从各孔中吸出50jU培养基，通过39RIA使用鼠抗醛固酮单克隆抗体测定醛固酮的产生。还可以使用96孔板型实验来进行醛固酮活性的测定。将各试验样品用在磷酸盐緩沖盐水(PBS)(含有0.1%TritonX-IOO、0.1%牛血清白蛋白和12%甘油)中的0.02fiCiD-[1，2，6，7-3H(N)酪固酮和0.3照抗醛固酮抗体以200^1总体积在室温下孵育1小时。然后，将抗鼠PVTSPA珠(50nl)加入到各孔中，于室温孵育过夜，然后在Microbeta板子读数器中计数。通过与用已知量的该激素所生成的标准曲线进行比较来计算各样品中的醛固酮可以通过以下试验来测定醛固酮合酶的体内抑制活性。在清醒的急性继发性醛固酮过多症的大鼠模型中，研究了受试化合物(即可能的醛固酮合酶抑制剂)的体内特点。野生型大鼠装有长期留置的动脉和静脉插管，这些插管通过系绳/转环系统而从体腔伸出。将走动的大鼠圏养在专门的笼中，以便采集血样和胃肠道外施用药物而不干扰动物。将血管紧张素II以足以使血浆醛固酮浓度(PAC)升高~200倍达到l-5nM的水平进行静脉内连续输注。将该PAC的升高维持在稳定水平至少8-9小时。在输注血管紧张素II使PAC已经升高至稳态水平一小时后，经口服(通过口服管饲)或经胃肠道外(通过动脉插管)施用受试化合物。在受试物质施用之前和在之后的不同时间(直至24小时)采集动脉血样，用于随后测定PAC和受试物质的浓度。由这些测定结果可以推导出多个参数，例如1)由受试物质引起PAC降低的开始和持续时间，2)受试物质的药代动力学参数，例如半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度，3)剂量/PAC效应、剂量/受试物质浓度和受试物质浓;l/PAC效应的关系，和4)受试物质的剂量-和浓度-效力和效能。成功的受试化合物在经动脉内或口服约0.01至约10mg/kg的剂量范围下以剂量和时间依赖的方式降低PAC。可以通过以下试验来测定CYP11B1的体外抑制活性。细胞系NCI-H295R是从肾上腺皮质癌中原始分离的，在文献中已经通过可刺激的类固醇激素的分泌和类固醇合成所必需的酶的存在对其进行了鉴定。因此，NCI-H295R细胞具有CypllBl(固醇llp-羟化酶)。该细胞显示出区域未分化的人胎肾上腺皮质细胞的生理特性，但是其具有产生类固醇激素的能力，而这些激素在成人肾上腺皮质中是在三个不同表现型的区域中形成的。将NCI-H295R细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，美国)在75cm2细胞培养瓶中的Dulbecco改进的伊格尔/HamF-12培养基(DME/F12)中于37。C、95%空气和5。/。二氧化碳的气氛下培养，该培养基补充了UlroserSF血清(Soprachem，Cergy画Saint-Christophe，法国)、胰岛素、转纟失蛋白、石西(I-T画S,BectonDickinsonBiosiences，Franklinlakes,NJ，美国)和抗生素。随后将细胞转移到24孔培养板中用于形成集落。将其在目前添加了0.1。/。牛血清白蛋白来替换UltroserSF的DME/F12培养基中培养24小时。试验是通过将细胞在添加0.1%牛血清白蛋白和受试化合物的DME/F12培养基中、在细胞刺激物存在或不存在的情况下培养72小时而启动。受试物质以0.2nM到20mM的浓度加入。可以使用的细胞刺激物是血管紧张素ll(1D或100nM)、钾离子(16mM)、福司柯林(10mM)或两种刺激物的组合。排泄到培养基中的醛固酮、皮质醇、皮质酮和雌二醇/雌酮可以通过商业上可购得的特异性的单克隆抗体，根据生产商的说明书在放射免疫试验中进行检测和定量。对某些固醇的释放抑制可以用来测量所加入的受试化合物分别产生的酶抑制。化合物对酶活性的剂量依赖性的抑制是利用抑制曲线进行计算，其通过IC50来表征。活性受试化合物的IC50值是通过简单的线性回归分析以建立没有数据加权的抑制曲线来确定。该抑制曲线通过使用最小二乘法对原始数据点进行四参数的逻辑函数拟合来计算。四参数的逻辑函数方程的计算如下Y=(d-a)/((l+(x/c)b))十al,其中a-最小的数据水平b=斜率Ic=ICEDd=最大的数据水平x=抑制剂浓度。化合物的抑制数据公开于下表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>%缩写DCM:二氯甲烷DIBAL:二异丁基氢化铝DMAP:iV"V-二甲基氨基吡啶DME:二甲氧基乙烷DMF:7V，7V-二甲基甲酰胺DMSO:二曱基亚砜ESI:电喷雾电离h:小时HPLC:高压液相色语法HRMS:高分辨质镨法IPA:异丙醇IR:红外光i普学LAH:氩化铝锂LCMS:液相色谱/质谱法LDA:二异丙基氨基锂LHMDS:六甲基二硅基氨基锂miii:分钟MS:质谱法NBS:7V-溴代琥珀酰亚胺NMR:核/P兹共振TBSC1:叔丁基二甲基硅基氯TFA:三氟乙酸THF:四氢呋喃TMEDA:四甲基乙二胺TBS:叔丁基二曱基硅基TMSC1:三曱基硅基氯TLC:薄层色镨法Tr:三苯曱基TMEDA:四甲基乙二胺实施例以下实施例意欲说明本发明而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度数给出。如果没有另外提及，则所有蒸发均在减压下、优选在约15mmHg和100mmHg(=20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析以及波谱特征如MS、IR、NMR来证实。所用的缩写是本领域中常规的那些。已经发现以下实施例中的化合物对醛固酮合酶而言所具有的ICs。值为约O.lnM至约l，OOOnM。将氯磺酰基异氰酸酯(4.1mL，46.5mmol)在3mLCH2C12中的溶液滴加到回流的3-甲氧基-4-曱基-苯曱酸(7.5g，45mmol)在20mLCH2C12的混悬液中。加入后，将所得暗红色混合物再回流45分钟，接着冷却到0。C。加入DMF(7.0mL),并将所得混合物在该温度下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰中。分离有机层，将水相用CH2C12(40mLx3)萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，并用无水Na2S04干燥。在浓缩后，将粗产物通过珪胶色谱纯化，得到标题化合物(6.1g，92%产率)。&NMR(400.3MHz,CDC13):87.21-7.15(m，2H)，7.03(s，1H),3.85(s，3H)，2.26(s，犯)。B.4-溴曱基-3-曱氧基-爷腈实施例1A.3-曱氧基-4-曱基-苄腈将NBS(8.0g，44.9mmol)加入3-甲氧基-4-甲基-节腈(6.0g，40.8mmo1)和过氧苯甲酰(87mg,0.4mmol)在CC14(70mL)中的溶液中。将所得混合物回流5小时。在过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶柱纯化，得到白色固体状的标题化合物(8.0g，87%产率)。，HNMR(400.3MHz，CDC13):37.34(d，/=8.00Hz，1H)，7.15(d，/=8.00Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.43(s，2H)，3.85(s，3H)。C.4-5-(叔丁基-二曱基-硅氣基曱基)-咪唑-l-基甲基1-3-甲氧基-苄膛N在室温下，将4-溴甲基-3-曱氧基-苄腈(4.9g，21.8mmol)加入4-(叔丁基-二曱基-硅氧基曱基)-l-三苯甲基-lH-咪唑(9g，19.8mmol)在乙腈(150mL)的溶液中。在该温度下20小时后，将所得混合物浓缩，残余物溶于二乙胺的MeOH溶液(2o/。，Wv)中。将所得混合物回流5小时。在浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2(150mL)t。将该溶液用水、NaHC03溶液(饱和的)、盐水洗涤，并用无水Na2S04干燥。在过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(3.8g，53。A)。MS(ESI)m/z358.3(M+H)。〗HNMR(400.3MHz,CDC13):37.53(s，1H)，7.21(d，/=8.00Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.00(s，1H)，6.81(d，/=8.00Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.57(s，2H)，3.93(s，3H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。D.5"叔丁基-二曱基-硅氧基曱基)-咪唑-1-基1-(4-氰基-2-曱氧基-苯基)-乙酸曱酯在-78。C下，将LiHMDS(20.6mL，1M在THF中，20.6mmol)滴加到搅拌下的4-[5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-咪唑-l-基曱基-3-甲氧基-千腈(3.7g，10.3mmol)在45mL无水THF的溶液中。在该温度下1小时后，在-78。C下向反应混合物中滴加氰基甲酸甲酯(0.9mL，11.4mmo1)。将所得溶液在该温度下搅拌5小时，接着緩慢加温到室温。反应用NBUC1(饱和溶液)在0。C下猝灭。混合物用乙酸乙酉旨(50mLx4)萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2S04千燥。在浓缩后，将粗产物用硅胶色谱纯化，得到白色固体状的标题化合物(2.6g,61%产率)。MS(ESI)416.3(M+H)。E.(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-(5-羟基曱基-咪唑-l-基)-乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在室温下，将对-甲苯磺酸一水合物(1.42g，7.5411111101)加入5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-咪唑-1-基-(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-乙酸曱酯(2.4g，5.8mmol)在MeOH(40mL)的溶液中。搅拌过夜后，将所得溶液浓缩，残余物溶于CH2Cl2中。加入NaHC03(饱和溶液)使之呈碱性。分离有机相，将水层用CH2Cl2(30mLx4)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na:sS04干燥。在过滤并浓缩后，得到黄色固体的标题化合物(1.6g),其不经过进一步纯化而用于下一步反应。MS(ESI)附々302.3(M+H)。F.(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-f5-曱酰基-咪唑-l-基)-乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在室温下将Mn02(5.7g，55.8mmol)加入(4-氰基-2-曱氧基-苯基)-(5-羟基甲基-咪唑-l-基)-乙酸曱酯(1.4g，4.65mmo1，来自上一步)在1，4-二"恶烷(50mL，无7J9的溶液中。将所得混合物回流5小时，接着冷却到室温。在过滤并浓缩后，将残余物通过一层硅胶过滤，得到标题化合物(1.18g，85。/。产率)。G.4-〖7-(4-氯-爷基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-咪唑并1,5-31吡嗪-5-基1-3-曱氧基-苄腈N在0。C下，将4-Cl-节胺(0.56mL，4.5mmol)加入(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-(5-曱酰基-咪唑-l-基)-乙酸甲酯(0.9g，3.0mmol)在1，2-二氯乙烷的溶液中。在该温度下10分钟后，加入Na(OAc)3BH(1.91g，9.0mmo1)。将所得混合物在45°C搅拌过夜。将NaHC03(饱和溶液)倒入反应混合物中。分离有机层，将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥。在过滤并浓缩后，将残余物通过珪胶色镨纯化，得到4-[7-(4-氯-节基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1，5-a吡嗪-5-基卜3-甲氧基-苄腈(0.76g,86%产率)。MS(ESI)一393.0(M+H)。力醒R(400.3MHz，CDC13):87.38-7.27(m，2H)，7.14(s，1H)，6.89(s，1H)，5.97(s，1H)，5.02(d，/=12.0Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.49(d，/=12.0Hz，1H)，3.66(s，3H)。13CNMR(100.7MHz，CDC13):S164.3，157.0，134.5，134.2，134.0，131.2，130.1，130.0(2C)，129.1(2C)，125.2，122.9，121.2，118.0，114.7，114.6，57.4,56.2，50.4，42.5,21.2，14.2。H.4-7-(4-氯-爷基)-5-乙基-6-氧代-5，6,7,8-四氢-咪唑并『l,5-al吡唤-5-基l-3-曱氧基-爷腈48N在-78。C下，将LiHMDS(2.3mL，1M在THF中)滴加到搅拌下的4-[7-(4-氯-千基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5-al吡嗪-5-基I-3-曱氧基-苄腈(300mg，0.763mmol)在无水THF(8mL)的溶液中。在该温度下1小时后，加入Etl(603mg,309^1，3.82mmo1)。将所得混合物在-78。C搅拌4小时，接着使之緩慢加温到室温。加入饱和的NH4C1水溶液，用CH2Cl2(30mLx3)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥。在过滤并浓缩后，将粗产物通过硅胶色镨纯化，得到标题化合物(237mg，74%产率)。通过手性HPLC(ChiralPakAD柱，60%,异丙醇-己烷，v/v)拆分出对映异构体。'HNMR(400.3MHz,CDC13):87.71(d，/=8.00Hz，1H)，7.32(d，/=8.00Hz，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.95(s，1H)，6.90(s，1H)，6.76(s，1H)，5.01(d，/=12.0Hz，1H)，4.57(d，/=16.0Hz，1H)，4.48(d，/=16.0Hz，1H)，4.30(d，/=12.0Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.71-2.64(s，1H)，2.42-2.37(s，1H)，0.70-0.67(m，3H)。实施例2可以通过本文所公开的类似方法制备下表2中的化合物。表2化合物的简述<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>^)和CS7-4-[5-烯丙基-7-(4-氟-苄基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-咪唑并l,5-al吡嗪-5-基l-苄腈标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakIA柱，以IPA-己烷(50。/。，v/v)为流动相，得到对映异构体A(tr-11.5分钟)和对映异构体B(tr=13.4分钟)。19FNMR(376.6MHz)S-112.18。rK)和(5^4-7-(4-氟-爷基)-6-氧代-5-丙基-5,6,7,8-四氢-咪唑并l,5-al吡嗪-5-基l-苄腈标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakAS柱，以IPA-己烷(25:75，v/v)为流动相，得到对映异构体。19F腿R(376.6MHz)8-112.15。W》和Cy)-4-『5-乙基-7-(4-氟-苄基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-咪唑并l,5-al吡唤-5-基l-爷腈标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakIA柱，以IPA-己烷(60:40，v/v)为流动相，得到对映异构体。19FNMR(376.6MHz)S-112.14。^^和(A-4-(7-苄基-5-乙基-6-氧代-5,6,7,8画四氢-咪唑并l,5画al吡嗪-5陽基)-爷腈标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakIA柱，以IPA-己烷(40:60，v/v)为流动相，得到对映异构体A(tr=12.1分钟)和对映异构体B(tr=14.6分钟)。(^)和(^-5-(2-氯-苯基V7-(4-氟-苄基)-5-丙基-7，8-二氢-咪唑并『l,5-al吡唤-6-酮标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakAS柱，以IPA-己烷(30:70，v/v)为流动相，得到对映异构体A(tr=9.3分钟)和对映异构体B(tr=12.5分钟)。&NMR(400.3MHz，CDC13):S7.85-7.80(m，2H),7.54-7.36(m，6H)，7.13-7.08(m，2H)，4.96(d，/=12.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.65(d，/=12.0Hz，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.44-2.38(m,1H)，1.33-1.24(m，1H)，1.02-0.93(m，4H)。19FNMR(376.6MHz)8-112.37。W)和(&-5-(2-氯-4-氟-苯基)-7-(4-氟-苄基V7,8-二氢-咪唑并[1,5-al吡嗪-6-酮标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakAD柱，以IPA-己烷(50:50，v/v)为流动相，得到对映异构体。19F匪R(376.6MHz)8-106.14,-112.57。rR)和Cy》-4-〖5-乙基-7-(4-氟-苄基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-咪唑并l,5-al吡嗪-5-基l-3-氟-苄腈标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakAS柱，以IPA-己烷(40:60，v/v)为流动相，得到对映异构体。NMR(400.3MHz,CDC13):37.60(t，/=8.00Hz，1H)，7.43(d，/=8.00Hz，1H)，7.36-7.13(m,3H),7.01(s，1H)，6.93-6.87(m，2H)，6.75(s，1H),4.60(s，522H),4.43(s，2H),2.76-2.67(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，0.62(t，J=8,00Hz，3H)。和(&-3-氟-4-7-(4-氟-苄基)-6-氧代-5-丙基-5,6,7,8-四氢-咪唑并1,5-al吡嗪-5-基l-苄腈标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakAS柱，以IPA-己烷(40:60,v/v)为流动相，得到对映异构体。NMR(400.3MHz,CDC13):87.80(t，/=8.00Hz,1H)，7,62-7.59(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(s，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.92(s，1H)，4.85(d，/=16.0Hz，1H),4.69(d，J=16.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，2.85-2.77(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，1.29-1.22(m，1H)，0.97-0.89(m，4H)。将乙醛酸乙酯(50重量％，在甲苯中，47mL，0.25mol)在甲苯(150mL)中加热到65。C持续1小时，随后加入苯并三唑(29.78g，0.25mol)，接着加入二节基胺(48.35mL，0.25mol),将混合物在65。C下搅拌4小时。加入MgS04，然后滤出，将滤液真空浓缩，得到橙色油状的苯并三唑-l-基-二千基氨基-乙酸乙酯，其不经过进一步纯化而用于下一步骤；MS(ESI)肌々314.2。B.二苄基氨基-(2,4-二甲氧基苯基)-乙酸乙酯实施例3A.苯并三唑-l-基-二爷基氨基-乙酸乙酯在0。C下向苯并三唑-l-基-二爷基氨基-乙酸乙西旨(10g，24.8mmol)在THF(150mL)的溶液中加入氯化铝(9.98g，74.9mmol)。在0。C搅拌1小时后，加入1，3-二甲氧基苯(3.23mL，24.8mmol)，并将反应混合物回流4小时，接着冷却到0。C。用饱和的碳酸氢钠水溶液小心地醉灭，随后用IM氢氧化钠水溶液将pH调节到12。将混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色i普纯化，得到二千基氨基-(2，4画二曱氧基苯基)-乙酸乙酯；MS(ESI)/m/z420.3(M+H)。C.氨基-(2,4-二曱氧基-苯基)-乙酸乙酯将二苄基氨基-(2，4-二曱氧基苯基)-乙酸乙酯(4.51g,10.76mmol)和在炭上的氢氧化钇(20。/。重量比的Pd，0.45g)容纳于乙醇(50mL)中。将烧瓶通入氢气，并将混合物在气瓶压力下搅拌24小时，随后滤出催化剂，用曱醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩。通过硅胶色镨纯化(二氯曱垸-甲醇，19:l)，得到氨基-(2，4-二曱氧基-苯基)-乙酸乙酯；MS(ESI)w/z223.2，240.2(M+H)。D.(2,4-二甲氧基-苯基)-(5-羟基曱基-2-巯基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯在50。C下将氨基-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(2.18g，9.12mmol)、硫氰酸钾(l,32g，13.58mmol)、二羟基丙酮(1.23g，13.65mmol)和乙酸(1.05mL，18.18mmol)在乙腈(98mL)和水(0.2mL)中搅拌1小时，随后将混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色镨纯化(二氯曱烷-甲醇，24:l)，得到(2，4-二甲氧基-苯基)-(5-羟基曱基-2-巯基-咪唑-l-基)-乙酸乙酯；MS(ESI)/々353.2(M+H)。E.(2,4-二曱氧基-苯基)-(5-羟基曱基-咪唑-l-基)-乙酸乙酯在0。C下向(2，4-二曱氧基-苯基)-(5-羟基曱基-2-巯基-咪唑-l-基)-乙酸乙酯(0.450g，1.27mmo1)、硝酸(0.5mL)和水(1.4mL)的混合物中加入亚硝酸钠(0,302g，4.37mmo1)。在0。C搅拌30分钟后，加入过量的碳酸钾。接着将混合物溶于乙酸乙酯，滤出固体并用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液和清洗液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到(2，4-二曱氧基-苯基)-(5-幾基曱基-咪哇-l-基)-乙酸乙酯，其不经过进一步纯化而用于下一步骤；MS(ESI)附々321.2(M+H)。F.(2,4-二曱氧基-苯基)-(5-曱酰基-咪唑-l-基)-乙酸乙酯将(2，4-二甲氧基-苯基)-(5-羟基甲基-咪唑-l-基)-乙酸乙酯(0.190g，0.59411111101)和戴斯-马丁(0688-]\131"11)过碘烷(0.252&0.594mmol)溶于二氯甲烷(lmL)中。将混合物搅拌45分钟，用5%硫代硫酸钠水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。有机相用5%硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，粗的(2，4-二曱氧基-苯基)-(5-甲酰基-咪唑-l-基)-乙酸乙酯不经过进一步纯化而用于下一步骤；MS(ESI)附々223.2，319.2(M+H)。G.5-(2,4-二甲氧基-苯基)-7-(4-氟-苄基)-7,8-二氢-咪唑并f1，5-al吡嗪國6-酮将(2，4画二甲氧基-苯基)國(5-甲酰基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯(0.300g，0.943mmo1)、4-氟千胺(0.14mL，1.226mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(0.599g，2.83mmol)溶于二氯甲烷中，将混合物加热到50°C。在搅拌过夜后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。7jc相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色镨纯化(二氯甲烷-丙酮，7:3)，得到5-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-(4-氟-千基)-7，8-二氢-咪唑并[l，5-a吡"秦-6-酮；MS(ESI)w/z382.1(M+H)。H.5-(2，4-二曱氧基-苯基)-5-乙基-7-(4-氟-苄基)-7,8-二氢-咪唑并1,5画ap比噢-6誦酮将5-(2，4-二曱氧基-苯基)-7-(4-氟-千基)-7，8-二氢-咪唑并[l，5-al吡嗪-6-酮(0.218g，0.570mmol)与曱苯共沸干燥，接着溶于THF(3mL)中并冷却到画78。C。加入LHMDS(l.OM，在己烷中，1.71mL，1.71mmo1)，并将溶液搅拌1小时，随后加入碘乙烷(0.23mL，2.86mmo1)。使混合物逐渐加温到室温过夜，用10%乙酸水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷-丙酮，7:3),得到5-(2,4-二甲氧基-苯基)-5-乙基-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并l，5-a]吡溱-6-酮的乙酸盐；MS(ESI)m/z410.0(M+H)。I.^Q和Cy)-5-(2,4-二曱氧基-苯基)-5-乙基-7-(4-氟-苄基)-7,8-二氢-咪峻并l，5-alP比-秦-6-酮标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakIA柱，以7:3己烷-IPA作为流动相，得到对映异构体。类似地拆分得到以下化合物W)和(S〗-5-(2,4-二曱氧基-苯基)-7-(4-氟-苄基)-7，8-二氢-咪唑并l,5-al吡漆-6-酮标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakIA柱，以65:35己烷-IPA作为流动相，得到对映异构体。广/)和(^-5-(2-曱氧基-4-曱基-苯基)-5-乙基-7-(4-氟-苄基V7,8-二氢-咪喳并l,5-alP比-秦-6-酮标题化合物的对映异构体的拆分是通过手性HPLC来达到的，使用ChiralPakIA柱，以3:2己烷-IPA作为流动相，得到对映异构体。类似地制备表3中的式(Z)的化合物。表3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>Br、溴"2-曱氣基苯基)乙酸甲酯(CAS#99552-78-0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将(2-曱氧基苯基)乙酸曱酯(20.0g，lllmmol)与NBS(29.6g，166.5mmol)溶于四氯化碳(250mL)中，并回流4.5小时。接着使溶液冷却到室温并过滤。蒸发滤液，将残余物通过快速柱色谱纯化(10。/。EtOAc/己烷)，得到黄色油状的溴-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯。MS(ESI)259.1，261.1(M+H)(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基、乙酸(CAS#168632-03-9)将三苯曱基氯(51g，0.18mol)加入(l丑-咪唑-4-基)乙酸盐酸盐(25g，0.15mol)在吡啶的混悬液(500mL，0.3M)中。将其在室温下搅拌16小时，最后加入MeOH(150mL)。将该溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物溶于CH2C12，用1M柠檬酸水溶液(2X)和盐水洗涤。有机相用无水Na2S04干燥，蒸发得到粘稠的残余物，将其溶于乙醚并蒸发，得到白色固体状的产物，其不经过进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z368.9(M+H)(方法调整自/Org.C7^附.1993，5《，4606，在WO2003013526中也进行了制备)。2-(l-三苯甲基-l〃-咪唑-4-基)乙醇(CAS#127607-62-9)将(l-三苯甲基-l/T-咪唑-4-基)乙酸(65g,0.17mol)混悬于THF(400mL)中，冷却到0。C。向其中加入BH3.THF溶液(350mL，1.0M)。将所得的澄清溶液在0。C搅拌30分钟，之后加温到室温，直到LCMS显示反应完成。将溶液再次冷却到0°C，用水(250mL)小心的猝灭。所得溶液用EtOAc(300mL)稀释，转移至分液漏斗，水层用EtOAc萃取。有机相用无水Na2S04干燥，蒸发得到粘稠的残余物，将其溶于乙醇胺(800mL)中，加热到90°C持续2小时。将反应物转移至分液漏斗，用EtOAc(lL)稀释，用水洗涤(3X600mL)。有机相用无水Na2S04干燥，蒸发得到白色固体状的2-(l-三苯曱基-l好-咪唑-4-基)-乙醇，其不经过进一步纯化而使用。MS(ESI)354.8(M+H)(按照/C7^肌1996，39(19)，3806的备选方法制备)。4-『2-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基l-l-三苯曱基-li7-咪唑,TBSO、\乂\Tr将2-(l-三苯甲基-l〃-咪唑-4-基)乙醇(20g，56.5mmol)溶于CH2C12(500mL)。向其中加入咪唑(11.5g，169mmol)和叔丁基二曱基硅基氯化物(10.2g,67.8mmo1)。将溶液在室温搅拌，直到LCMS显示反应完成。将溶液分配在CH2C12和饱和NaHC03水溶液中。有机层用饱和NaHC03和盐水进一步洗涤。有机相用无水Na2S04干燥，蒸发得到油状物，将其通过快速柱色谱(EtOAc/己烷3:7)纯化，得到白色固体的4-2-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基-l-三苯甲基-17Z-咪唑。MS(ESI)"i/z469.3(M+H)。{5-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基l-咪唑-l-基W2-曱氧基苯基)乙酸曱酯将4-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基I-l-三苯曱基-liZ-咪唑(6.41g，13.711111101)和溴-(2-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(5.32^20.5mmol)溶于MeCN(40mL)中，在室温下搅拌24小时。接着将MeOH(70mL)和Et2NH(7mL)加入，使溶液加温到70。C持续2小时。蒸发溶液至干，将残余物通过快速柱色谱(30。/o-100。/oEtOAc/己烷)纯化，得到油状的{5-[2-(叔丁基二曱基珪氧基)乙基卜咪唑-1-基}-(2-曱氧基苯基)乙酸曱酯。MS(ESI)w/z405.1(M+H)。5-(2-羟基乙基)-咪唑-1-基卜(2-曱氧基苯基)乙酸曱酯o^^1^MeO将{5-[2-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基1-咪唑-1-基}-(2_甲氧基苯基)-乙酸曱酯(3.88g，9.59mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却到0。C，随后加入HC1的1，4-二喁烷溶液(12mL，4.0M,48mmo1)。45分钟后，将溶液分配在CH2C12和饱和NaHC037jc溶液中，干燥有机层(Na2S04)，蒸发得到粗的醇，即[5-(2-羟基乙基)-咪唑-1-基卜(2-曱氧基苯基)乙酸曱酯，其不经过进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z291.1(M+H)。{5-〖2-(4-氟苄基氨基)乙基1-咪唑-l-基V(2-曱氧基苯基)乙酸曱酯将粗的5-(2-羟基乙基)-咪唑-1-基卜(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(l.卯g，6.54mmol)溶于CH2Cl2(30mL)+，并在0。C下搅拌，随后加入Et3N(1.8mL，13.1mmol)和曱磺酰氯(0.6mL，7.85mmol)。在0.5小时后，将溶液分配在CH2Ch和饱和NaHC037JC溶液中。干燥有机层(Na2S04),蒸发得到粗的[5-(2-甲磺酰氧基-乙基)-咪唑-1-基-(2-甲氧基苯基)-乙酸甲酯，其不经过进一步纯化而使用。MS(ESI)/m々369.1(M+H)。将[5-(2-甲磺酰氧基-乙基)-咪唑-l-基H2-曱氧基苯基)-乙酸曱酯(6.54mmol)、4-氟爷胺(2.2mL，19.6mmol)、Nal(1.96g，13.1mmol)和DMF的混合物加热到70°C。在1.5小时后，将混合物分配在CH2C12和饱和NaHC037K溶液中。干燥有机层(Na2S04)并蒸发。残余物通过快速色谱分离(Si02，0-10%MeOH/CH2Cl2)，得到油状的{5-[2-(4-氟苄基氨基)乙基卜咪唑-l-基H2-甲氧基苯基)乙酸甲酯。MS(ESI)柳々398.1(M+H)。6-(4-氟爷基)-4-(2-曱氧基苯基)-7,8-二氢-6仏2，3a,6-三氮杂-奠-5-酮将三甲基铝在己烷中的溶液(3.2mL,2.0M)滴加到预冷却(0°C)的{5-[2-(4-氟苄基氨基)乙基-咪唑-1-基}-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.510g，1.28mmol)和THF(20mL)的溶液中。接着撤去冷浴，将溶液加热到75°C。在17小时后，使溶液冷却到室温，接着緩慢加入到预冷却(0。C)的MeOH(20mL)中。4吏该浆体加温到室温，加入EtOAc(25mL)并浓缩混合物。随后将残余物分配在CH2Ch和饱和NaHC03水溶液中。干燥有机层(Na2S04)并蒸发。残余物通过快速色镨分离(Si02，0-4%MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体状的6-(4-氟千基)-4-(2-甲氧基苯基)-7，8-二氢-6i7-2,3fl，6-三氮杂-奠-5-酮。MS(ESI)M366.1(M+H)。4-乙基-6-(4-氟爷基)-4-(2-曱氧基苯基)-7,8-二氢-6好-2,3仏6-三氮杂一^-5-酉同将LiHMDS的THF溶液(0.35mL，1.0M)加入预冷却(-45。C)的6-(4-氟苄基)-4-(2-甲氧基苯基)-7，8-二氢-6i/-2，3a，6-三氮杂-奠-5-酮(0.063g，0.172mmol)和THF(2mL)的溶液中。10分钟后，加入碘乙烷(0.14mL,1.72mmo1)。将溶液温度调节到-20。C,并在该温度下保持2小时。随后撤去冷浴，使溶液在室温下再搅拌3小时。接着将溶液用饱和NaHC03水溶液稀释，分配在CH2Cl2和饱和NaHC03水溶液中。干燥有机层(Na2S04)并蒸发。残余物通过快速色谱分离(Si02，l-5。/。MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体状的4-乙基-6-(4-氟节基)-4-(2-甲氧基苯基)-7，8-二氢-6/T-2，3fl,6-三氮杂画奠國5-酮。MS(ESI)m/z394.1(M+H)。其它实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。应当理解，提供上面的详细描述仅是为了清楚，并且这些详细描述只是示例性的。本发明的宗旨和范围不受以上实施例所限，而是由以下的权利要求所嚢括。权利要求1.式(I)的化合物或其可药用盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物其中Y是-CRR’-，其中R和R’独立地是氢、(C1-C7)烷基、芳基-(C1-C7)烷基-或杂芳基-(C1-C7)烷基-；R1a是芳基、芳基-(C1-C7)烷基-、杂芳基-(C1-C7)烷基-或杂环基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代(C1-C7)烷基、三氟甲基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基或氨基；R1b是氢、(C2-C7)烷基、芳基-(C1-C7)烷基-、杂芳基-(C1-C7)烷基-、芳基或杂芳基；R2是R6-(CHR7)p--，其中R6是(C1-C7)烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代(C1-C7)烷基、三氟甲基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基或氨基；R7是氢、(C1-C7)烷基、芳基、杂芳基、或芳基-(C1-C7)烷基-；p是0或1-4的整数；R3和R4独立地是氢、卤素、(C1-C7)烷基、芳基或杂芳基；R4-C可以被氮替换；R5是氢、(C1-C7)烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C7)烷基-、或杂芳基-(C1-C7)烷基-；m和n独立地是0或1，条件是m和n的总和不是2。2.式(Ia)的化合物或其可药用盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(la)其中R化是氢、(C2-C力烷基、或芳基-(C广C7)烷基-;R6是芳基或杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代(C广C7)烷基、三氟曱基、卣素、羟基、(C广C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基或氨基；R7是氢或(d-C7)烷基；p是0或1或2;R8、R9和Rw独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C广C7)烷基、环烷基、氨基、(C广C7)烷氧基、(d-C7)烷基-S-、羧基、(R)(R12)NC(0)—、R13-S02—、芳基、芳氧基、芳基-S—或杂环基，其中Ru和Ru独立地是氢、(CrC;)烷基、芳基、杂芳基或芳基-(C广C7)烷基-，且R,3是氢、(C,-C7)烷基、芳基、杂芳基、芳基-(d-C7)烷基-、杂芳基-(d-C7)烷基-、(d-C力烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。3.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中R化是(QrC7)烷基；R6是(CVdo)芳基或6-10元杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代(d-C7)烷基、三氟曱基、卤素、羟基、(C广C7)烷氧基、氰基或巯基；R7是氢；p是1;Rs是氢；R9和R,o独立地是氢、卤素、氰基、三氟甲基、甲基、(C广C4)烷氧基。4.如权利要求3所述的化合物，其中R"立于2位且Rm位于4位。5.抑制个体的醛固酮合酶活性的方法，其中该方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物。6.治疗个体的由醛固酮合酶介导的病症或疾病的方法，其中该方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物。7.如权利要求6所述的方法，所述的个体病症或疾病的特征在于醛固酮合酶的活性异常或表达/水平异常。8.如权利要求6所述的方法，其中所述的病症或疾病选自低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化、高血压后重塑以及内皮功能障碍。9.抑制个体的CYP11B1活性的方法，其中该方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物。10.如权利要求8所述的方法，所述的个体病症或疾病的特征在于CYP11B1的活性异常或表达/水平异常。11.如权利要求8所述的方法，其中所述的病症或疾病选自库欣综合征、CYP11B1水平过度、异位ACTH综合征、肾上腺皮质团的改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后紧张症、中风后的认知缺损以及皮质醇诱导的盐皮质激素过量。12.—种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1或2所述的化合物和一种或多种可药用载体。13.—种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1或2所述的化合物和一种或多种选自下述的治疗活性剂(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐；(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐；(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐；(iv)钩通道阻滞剂(CCB)或其可药用盐；(v)血管紧张素转化酶冲性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其可药用盐；(vi)内皮素拮抗剂或其可药用盐；(vii)肾素抑制剂或其可药用盐；(viii)利尿剂或其可药用盐；(ix)ApoA-I模拟物；(x)抗糖尿病药；(xi)减肥药；(xii)醛固酮受体阻滞剂；(xiii)内皮素受体阻滞剂；和(xiv)CETP抑制剂。14.用作药物的如权利要求1所述的式I化合物。15.用作药物的如权利要求2所述的式Ia化合物。16.如权利要求1所述的式I化合物在制备治疗个体的由醛固酮合酶介导的病症或疾病的药物组合物中的用途。17.如权利要求1所述的式I化合物在制备治疗个体的病症或疾病的药物组合物中的用途，所述的病症或疾病的特征在于醛固酮合酶的活性异常或表达/水平异常。18.如权利要求2所述的式Ia化合物在制备治疗个体的由醛固酮合酶介导的病症或疾病的药物组合物中的用途。19.如权利要求2所述的式Ia化合物在制备治疗个体的病症或疾病的药物组合物中的用途，所述的病症或疾病的特征在于醛固酮合酶的活性异常。20.如权利要求12或13所述的药物组合物在制备治疗个体的由醛固酮合酶介导的病症或疾病的药物中的用途。21.如;f又利要求12或13所述的药物组^^物在制备治疗个体的病症或疾病的药物中的用途，所述的病症或疾病的特征在于醛固酮合酶的活性或表达/水平异常。22.如权利要求1所述的式I化合物在制备治疗个体的由CYP11B1介导的病症或疾病的药物组合物中的用途。23.如权利要求1所述的式I化合物在制备治疗个体的病症或疾病的药物组合物中的用途，所述的病症或疾病的特征在于CYP11B1的活性异常或表达/水平异常。24.如权利要求2所述的式Ia化合物在制备治疗个体的由CYP11B1介导的病症或疾病的药物组合物中的用途。25.如权利要求2所述的式Ia化合物在制备治疗个体的病症或疾病的药物组合物中的用途，所述的病症或疾病的特征在于CYP11B1的活性异常。26.如权利要求12或13所述的药物组合物在制备治疗个体的由CYP11B1介导的病症或疾病的药物中的用途。27.如权利要求12或13所述的药物组合物在制备治疗个体的病症或疾病的药物中的用途，所述的病症或疾病的特征在于CYPllBl的活性或表达/水平异常。全文摘要本发明提供了式(I)的化合物。所述化合物是CYP11B2和/或CYP11B1的抑制剂，并因此可以用于治疗由CYP11B2和/或CYP11B1介导的病症或疾病。文档编号C07D487/04GK101448832SQ200780018074公开日2009年6月3日申请日期2007年5月24日优先权日2006年5月26日发明者G·M·克桑德,J·巴比隆,胡琦颖申请人:诺瓦提斯公司