专利名称：一种盐酸巴尼地平的合成工艺的制作方法
一种盐酸巴尼地平的合成工艺 技术领域-
本发明属于精细化工或医药化工产品生产领域，特别涉及一种新 的降压药物盐酸巴尼地平的合成工艺。
背景技术：
盐酸巴尼地平(Barnidipine Hydrochloride, CAS: 104757-53-1 )的 化学名为(8)-3-((8)-1-苄基吡咯烷基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-
二氢吡啶-3，5-二羧酸酯盐酸盐，结构式为
,N07
HCI
H3C
盐酸巴尼地平是一种新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治 疗原发性高血压及肾性高血压。本品是该类药物中第一个单一光学异 构体，具有高度的血管选择性，可舒张血管，增加冠脉血流，降低血 压，作用强而持久，每天只需口服l次10 15mg;本品毒副作用小， 与同类药物相比可降低心肌抑制作用，因此它的应用非常广泛。
根据公开报道的文献，盐酸巴尼地平的合成方法有三种。
第一种方法(化工时刊,2007,21,27-29)为以间硝基苯甲醛和乙 酰乙酸甲酯为起始原料， 一步合成得到单羧酸酯，水解后得到消旋单 羧酸，与苄基吡咯醇反应得到巴尼地平及其非对映异构体的混合物， 以L-(-)-苹果酸为拆分剂进行拆分，得到巴尼地平纯品，经盐酸化后 得到盐酸巴尼地平。
这种方法的缺陷在于
(l)第一步反应实际包括多步反应同时进行，反应过程不易控制， 得到的产物较复杂，杂质较多，不易分离纯化。(2)拆分步骤中对巴 尼地平及其非对映异构体的混合物进行拆分，其另一半的非对映异构 体被作为杂质弃去，会大大增加总成本；用L-(-)-苹果酸为拆分剂得 到的产物光学纯度不高，不易纯化，影响最终/
:品质:第二种方法(Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 2504-2511)
为以苄基吡咯醇和双乙烯酮为起始原料，合成生成乙酰乙酸吡咯醇 酯，再先后与硝基苯甲醛、氨基巴豆酸乙酯反应得到巴尼地平及其非 对映异构体的混合物，以L-(-)-苹果酸为拆分剂进行拆分，得到巴尼 地平纯品，经盐酸化后得到盐酸巴尼地平。 这种方法的缺陷在于
(l)拆分步骤中对巴尼地平及其非对映异构体的混合物进行拆 分，其非对映异构体被作为杂质弃去，会大大增加总的成本；用L-(-)-苹果酸为拆分剂得到的产物光学纯度不高，不易纯化，影响最终产品 质量。(2)反应总收率较低，各步需要柱层析分离，该方法无实际生 产意义。
第三种(日本山之内制药株式会社在中国申请的专利
CN85107590):专利中采用间硝基苯甲醛和特丁基乙酰醋酸酯为起始 原料，先制备消旋单羧酸，再按照文献(T. Shibanuma等，Chem. Pharm. Bull. 28(9)， 2809-2812(1980))用辛可尼丁拆分后，再与苄基吡咯醇 反应得到巴尼地平碱，最后通过硅胶柱纯化后再制得盐酸盐产品。 这种方法的缺陷在于
(l)从第一步反应生成的中间体以及最终成品都需要用硅胶柱过 柱，只适合于在实验室小量制备，难以进行工业化；(2)主要中间体 单羧酸合成的收率不高，质量较差，影响最终产品的纯度，必须要通 过过柱提纯，将导致产品成本很高。
本发明的目的在于提出一种路线合理、操作简便、产品质量好、 收率高的合成工艺，整个工艺过程不需过柱以满足工业规模化生产的 要求。
发明内容
本发明的目的就是针对现有盐酸巴尼地平的合成方法上述之不 足，而提供一种盐酸巴尼地平的合成工艺。
采用3-羟基丙腈u)、双乙烯酮(n)、间硝基苯甲醛(ni)、 p-氨基
巴豆酸乙酯(iv)、苄基吡咯醇(V)为基本原料，通过如下7步反应合成盐酸巴尼地平:<formula>formula see original document page 6</formula>该合成工艺包括以下步骤
(1) 3-羟基丙腈(i )与双乙烯酮(n)在有机碱催化剂存在下反应，
反应温度为10 150°C，优选为30 90°C，反应时间为l 72h，优 选为3 24h，可得到化合物(VI);
(2) 上述化合物(VI)与间硝基苯甲醛(III)在质子或非质子性溶剂存 在下反应，反应温度为5 150°C，优选为15 70°C，反应时间为l 72h，优选为3 24h，可得到化合物(VII);
(3) 上述化合物化合物(vn)与p-氨基巴豆酸乙酯(iv)在质子或非
质子性溶剂中反应，反应温度为10 150°C，优选为30 90。C，反应 时间为l 72h，优选为l 10h,可得到化合物(，)；(4) 上述化合物化合物(VI)在质子或非质子性溶剂中被强碱水 解，，反应温度为5 150°C，优选为15 7(TC，反应时间为l 72h，
优选为1 10h，可得到化合物(IX);
(5) 上述化合物化合物(IX)在质子或非质子性溶剂中，以手性有 机碱为拆分剂进行拆分，反应温度为5 15(TC，优选为30 15(TC， 反应时间为l 72h，优选为3 24h，可得到化合物(X);
(6) 上述化合物化合物(X)与苄基吡咯醇(V)在质子或非质子性 溶剂中反应，反应温度为-50 150。C，优选为-30 50。C，反应时 间为l 72h，优选为l 10h，可得到化合物(XI);
(7) 上述化合物化合物(XI)在质子或非质子性溶剂中加入氯化 氢的溶液，反应温度为5 15(TC，优选为15 5(TC，反应时间为0.5 72h，优选为0.5 10h，可得到盐酸巴尼地平(XE)。
所述质子或非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，或其 混合物；
所述有机碱催化剂为氨、甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、 哌啶、哌嗪、含氮类有机碱化合物以及它们的盐酸盐、硫酸盐、羧酸 盐等各种盐类化合物，或其混合物；
所述手性有机碱为:葡甲胺、葡辛胺、(x-苯乙胺、辛可宁、奎尼丁、 马钱子碱、麻磺碱、慈胺；
所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、季 铵碱。
本发明的合成工艺有如下几个优点
(1) 反应条件温和，各步产物易于分离、纯化，质量可控；
(2) 每步收率较高，所用原辅料易得，总成本低；
(3) 不需过柱，适合工业化生产。
具体实施例方式
具体实施步骤如下
1、 在一个干燥的500ml单口烧瓶中，加入3-羟基丙腈(117g， 1.648mol)，三乙胺4g，升温到80°C，然后缓慢滴加双乙烯酮(159.0g， 1.892mol)，滴完后搅拌6小时以上，蒸去低沸点物质，得到一种红 棕色油状物137g，为化合物(VI)，收率54%。
2、 在一个干燥的2000ml单口烧瓶中，加入间硝基苯甲醛67.5g(0.447mol)，化合物(VI)69.3g(0.447mo1)，醋酸铵5g，异丙醇318g， 在室温下搅拌15小时，反应中有大量白色固体生成。反应结束后过 滤得白色固体104g，为化合物(Vn)，收率80.8%。
3、 将化合物0/H)74.9g (0.26mol)， (3-氨基巴豆酸甲酯30g (0.26mol)和甲醇180ml，回流反应2小时。反应完毕冷却析晶，得
化合物(Vffl)91.4g，收率91.1%。
4、 将化合物(WI)38.5g (O.lmol)加入到12g氢氧化钠，300ml 水，150ml乙二醇二甲醚混合溶液中，搅拌2小时，溶液澄清。然后 加入200ml水稀释。将水层用10。/。盐酸溶液酸化到PH-3。有大量的 白色固体析出，过滤，将固体干燥，得到浅黄色固体25.4g，为化合 物(IX)，收率76.5%。
5、将化合物(IX)20.1g (0.06mol)与辛可宁17.6g (0.06mol)溶于 热的二甲基甲酰胺72ml中，然后加入48ml水，加热溶清，接着冷却 至室温，放置24小时。过滤得到15g中间体(mp=185°C)，然后将 其溶于3ml的35%氢氧化钠和55ml水中溶解，用50mlx2 二氯甲烷 萃取，水相加入3ml浓盐酸酸化，得到固体7.5g (mp 175.5°C 176.4。C，[a]》-20.8。，c岣.5，丙酮)，为化合物(X)，收率75.3%。
6、 在一个250ml的三口烧瓶加入88ml二氯甲垸和化合物(X)6.6g (0.02moD，然后冷却到O"C，分批加入5.2g五氯化磷，温度控制在
(TC 2"C之间，加完后，继续在此温度下搅拌1小时。随后冷却到-15"C 以下，将3.6g苄基吡咯醇缓慢滴入，温度控制在-15"C以下。滴完后 反应3小时，然后反应液用5%碳酸钠溶液和水依次洗涤，无水硫酸 镁干躁，过滤浓縮，得到化合物(XI)。
7、 化合物(XI)中加入30ml二氯甲烷溶解，再加入盐酸的乙醇溶 液100ml，接着蒸干，得到一种棕黄色固体，然后再用100ml无水乙 醇重结晶，得到一种浅黄色固体6.9g (mp.226°C 228°C,[a]2D°= +116°,0=1,甲醇)，为盐酸巴尼地平(Xn)，此二步收率65.5%。
权利要求
1、一种盐酸巴尼地平的合成工艺，其特征在于其合成工艺包括以下步骤(1)3-羟基丙腈(I)与双乙烯酮(II)在有机碱催化剂存在下反应，反应温度为10～150℃，优选为30～90℃，反应时间为1～72h，优选为3～24h，可得到化合物(VI)；(2)上述化合物(VI)与间硝基苯甲醛(III)在质子或非质子性溶剂存在下反应，反应温度为5～150℃，优选为15～70℃，反应时间为1～72h，优选为3～24h，可得到化合物(VII)；(3)上述化合物化合物(VII)与β-氨基巴豆酸乙酯(IV)在质子或非质子性溶剂中反应，反应温度为10～150℃，优选为30～90℃，反应时间为1～72h，优选为1～10h，可得到化合物(VIII)；(4)上述化合物化合物(VIII)在质子或非质子性溶剂中被强碱水解，，反应温度为5～150℃，优选为15～70℃，反应时间为1～72h，优选为1～10h，可得到化合物(IX)；(5)上述化合物化合物(IX)在质子或非质子性溶剂中，以手性有机碱为拆分剂进行拆分，反应温度为5～150℃，优选为30～150℃，反应时间为1～72h，优选为3～24h，可得到化合物(X)；(6)上述化合物化合物(X)与苄基吡咯醇(V)在质子或非质子性溶剂中反应，反应温度为-50～150℃，优选为-30～50℃，反应时间为1～72h，优选为1～10h，可得到化合物(XI)；(7)上述化合物化合物(XI)在质子或非质子性溶剂中加入氯化氢的溶液，反应温度为5～150℃，优选为15～50℃，反应时间为0.5～72h，优选为0.5～10h，可得到盐酸巴尼地平(XII)。
2、根据权利要求l所述的盐酸巴尼地平的合成工艺，其特征在于所述质子或非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，或其 混合物。
3、 根据权利要求1所述的盐酸巴尼地平的合成工艺，其特征在 于所述有机碱催化剂为氨、甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、 哌喷、哌嗪、含氮类有机碱化合物以及它们的盐酸盐、硫酸盐、羧酸 盐等各种盐类化合物，或其混合物。
4、 根据权利要求1所述的盐酸巴尼地平的合成工艺，其特征在于所述手性有机碱为:葡甲胺、葡辛胺、a-苯乙胺、辛可宁、奎尼丁、马钱子碱、麻磺碱、i胺。
5、 根据权利要求1所述的盐酸巴尼地平的合成工艺，其特征在于所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、季铵 碱。
全文摘要
一种盐酸巴尼地平的合成工艺，其合成工艺包括以下步骤(1)3-羟基丙腈(I)与双乙烯酮(II)反应，得化合物(VI)；(2)化合物(VI)与间硝基苯甲醛(III)反应，得化合物(VII)；(3)化合物化合物(VII)与β-氨基巴豆酸乙酯(IV)反应，得化合物(VIII)；(4)化合物化合物(VIII)被强碱水解，得化合物(IX)；(5)化合物化合物(IX)以手性有机碱拆分，得化合物(X)；(6)化合物(X)与苄基吡咯醇(V)反应，得化合物(XI)；(7)化合物化合物(XI)加入氯化氢的溶液，可得到盐酸巴尼地平(XII)。本发明的合成工艺有如下几个优点(1)反应条件温和，各步产物易于分离、纯化，质量可控；(2)每步收率较高，所用原辅料易得，总成本低；(3)不需过柱，适合工业化生产。
文档编号C07D401/12GK101643469SQ20081024635
公开日2010年2月10日 申请日期2008年12月27日 优先权日2008年12月27日
发明者李勋军, 李立威, 程志刚, 苏春轩, 马学功, 健 高 申请人:武汉百科药物开发有限公司