专利名称：新的1,2,4-噁二唑化合物和其使用方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物和包含P恶二唑衍生物的组合物，和其使用方法。相关技术的说明内原性的胆碱能神经传递介质乙酰胆碱(ACh)通过两种类型的胆碱能受体(毒 蝇碱性乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR))产生其生物学效应。nAChRs 是围绕中央孔(其门控Na+、K+和Ca2+的流量)的亚单位的五倍体组装物。在神经元组织 中已经鉴定了至少16种亚单位蛋白，S卩α2_α 10、β 1-β 10、Y、δ和ε。这些亚单位提 供了很多种涉及不同受体亚型的同源性和异源性组合。例如，功能性的神经元nAChR或神 经元烟碱样受体(NNR)组装可以是同源性的，包含α 7或α 8或α 9亚单位，或异源性的， 通常具有至少一个α族(α 2，α 3，α 4，α 6)亚单位，其余的是β族(β 2，β 4)亚单位。 在中枢神经系统中，含有α4β2的NNR和含有α 7的NNR亚型是分布最广的，并且介导突 触以及可能的旁分泌功能。这些NNRs在与学习和记忆有关的区域表达水平高，并且在调 节这些区域中的神经传递方面起到关键作用。胆碱能活性降低和NNRs的调节障碍与疾病 状态有相互关系，包括认知缺乏、渐进性痴呆和癫痫。相应地，这些NNRs和大量生理学和 病理性生理功能有关，而这些功能与认知功能、学习和记忆、奖赏、运动控制、觉醒和镇痛有 关(reviewed in Gopalakrishnan, Μ.等人，Ion channels-Ligand-gated. Comprehensive MedicinalChemistry II, Edited by Triggle D. J.等 人，Major Reference Works, Elsevier. Unit 2. 22，pp 877-918，2006)。神经元烟碱样受体，特别是α 4 β 2神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，对疼痛和 各种中枢神经系统疾病来说是靶向。人们发现，α 4亚单位的反义降低(knockdown)可以使 激动剂的镇痛效果降低(Bitner RS等人，Brain Res. 871 :66_74，2000)。对烟碱的抗感受伤 害反应降低还可以在α 4基因敲除的动物中看到(Marubio LM等人，Nature398 =805-810, 1999)。α 4和β 2nAChRs两者在棘上反应和脊椎位点都负责介导烟碱镇痛(Decker，MW，等 人，Curr Top Med Chem.，4 :369_384，2004)。通过 α 4 β 2nAChRs 的镇痛效果通常归因于 脑干单胺能传输的刺激，尤其是在缝中(Cucchiaro G，等人，J Pharmacol Exp Ther. 313 389-394,2005)。然而，GABAergic的α 4 β 2刺激作用和甘氨酸能在脊髓中的抑制性传输 也可能做出贡献(Rashid ΜΗ，等人，Painl25 :125-135,2006) 中枢性α 3*nAChRs可以有助于烟碱镇痛(Khan IM等人，JNeurocytol. 33 M3-556，2004)，但α 3 β 4配体不太引起注意，这是因为可能的自主神经系统的副作用。实 际上，目标是避开α 3*神经元烟碱样受体(NNR)，因为非选择性化合物的剂量限制性呕吐 倾向被归因于含有α 3的nAChRs的活化。α 3*nAChR在肠神经系统以及在周围和中枢神 经系统的其它组成部分中表达。人们认为极后区和孤束核是与”恶心和呕吐有关的脑干核。 在迷走神经的脊运动核和在孤束核中的α 3*nAChR与胃和血压对局部注射烟碱的反应有 关(Ferreira M 等人 J. Pharmacol. Exp. Ther.，294 :230-238, 2000)。
这些年来，相比于其它烟碱亚型(含有α 3、α 7、α 1)，已经发现了对 α 4 β 2nAChRs具有不同程度选择性的化合物。例如，ABT-594 (在本申请中称为化合物A) 在许多伤害感受(包括急性发热疼痛、化学成因的疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛)的啮齿类 动物模型中是有效的(Decker MW 等人，Expert Opinion on Investigational Drugs, 10 1819-1830, 2001) 0现有数据说明，对α 4 β 2nAChRs (相比于α 3 β 4效能)具有选择性的 配体对降低不利状况是更优选的。理论上，治疗指数可以通过(a)降低α3β4活性或(b) 在不提高α 3β 4活性的情况下增强α 4β 2效能而得到增大。后者可以通过单独或与外原 性α 4β 2激动剂组合的α 4β 2选择性正向别构(allosteric)调节剂(PAM)来实现。正 向别构调节剂可以通过增加激动剂的效能和/或效力而使效果增强。相应地，α 4 β 2选择 性正向别构调节剂可以选择性地提高对优选的α 4β 2nAChRs的效果(与其它nAChR亚型 相比)。最初已知的α 4β 2的正向别构调节剂是非选择性的，并且不是非常有效。例如， 据报道，奈非西坦(nefiracetam)可以增强a43 2nAChR反应(Narahashi T等人，Biol. Pharm. Bull. ,27 :1701-1706, 2004) 0新近，已经公开了亚型选择性的PAMs。已经描述了 化合物例如3-(3-吡啶-3-基-1，2，4- Ρ恶二唑-5-基)苄腈及其它化合物具有强烈的 α 4 β 2ΡΑΜ效果，对其它亚型例如α 3 β 4具有很少调节活性(例如，参见W02006/114400, 2006年11月2日公开)。疼痛是未满足的医学需求，并且治疗这种适应症的方法和可能性是不充分的。尽 管正在继续努力使用nAChR激动剂来治疗疼痛，但其对疼痛的强烈效果受到与其使用有关 的程度不同的副作用范围的限制。从长期疼痛的显著性和对其治疗的限制的观点来说，鉴 定治疗这种病症的新方法是有利的，尤其以降低不利的神经影响的方式，例如，影响胃肠系 统((例如呕吐)。尤其有利的是，鉴定能够给烟碱(nAChR)激动剂在疼痛中拓宽治疗窗口 提供机会的化合物和组合物。还合乎需要的是，提高用nAChR配体治疗其它中枢神经系统 疾病例如认知和注意力缺乏的效果。本发明概述本发明涉及P恶二唑化合物、包含这种化合物的组合物，和这种化合物与组合物的
使用方法。在一方面，本发明涉及式II的化合物
权利要求
1.式(II)的化合物
2.式(II)的化合物
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar2是苯基。
4 权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar2是吡啶基。
5.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar2是双环杂芳基。
6.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar3是嘧啶基或哒嗪基。
7.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar3是双环杂芳基。
8.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar2和Ar3独立地是苯基，哒嗪基，吡啶基， 嘧啶基或双环杂芳基。
9.权利要求2的化合物，选自下列一组5- (2，3- 二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喷二唑；5-(吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-嚅二唑；2-氟-N，N-二甲基-4- (3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喷二唑-5-基)苯胺；3-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-嚅二唑-5-基)苄腈；5-(3，4-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，恶二唑；3-(哒嗪-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；N，N-二甲基-N' - (4-(3-(嘧啶-5-基)-1，2，4--恶二唑-5-基)苯磺酰)亚胺代甲 酉先胺(formimidamide)；5- (4-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喝二唑； 5- (3-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喝二唑； 3-(嘧啶-5-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1,2,4-喷二唑； 5- (2-氯代吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喝二唑； 3-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喷二唑； 5-(哒嗪-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嗜二唑； 3- (3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-嚅二唑-5-基)苄腈； 5- (3-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-喝二唑； 3-(哒嗪-4-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)_1，2，4-Ρ恶二唑； 5- (3，5- 二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-喝二唑； 5- (4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4- ρ恶二唑； 3-(哒嗪-4-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4- -恶二唑； 3-(哒嗪-4-基)-5-O，3，6-三氟苯基)_1，2，4-Ρ恶二唑； 3-(哒嗪-4-基)-5-O，3，4-三氟苯基)_1，2，4-Ρ恶二唑；N，N-二甲基-N' 44-(3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-喷二唑-5基)苯磺酰)亚胺代甲 酉先胺(formimidamide)；5- (3,4- 二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4- 口恶二唑； 3- (3,4- 二氟苯基)-5-(嘧啶-5-基)-1，2，4- 恶二唑； 3-(嘧啶-5-基)-5-O，3，4-三氟苯基)-1,2,4-嘴二唑； 3-(嘧啶-5-基)-5-O，3，6-三氟苯基)-1,2,4-喷二唑； 3-(嘧啶-5-基)-5-O，3，4，5-四氟苯基)_1，2，恶二唑； 5-(咪唑并[1,5-a]批啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑； 5-(1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4_喝二唑；5_(2，7-二甲基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喷唑；5- (2，2- 二氟苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喷二唑；5-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；5-(苯并[d] [1，2，3]噻二唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；5-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；5- (IH-苯并[d] [1，2，3]三唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑；5_(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-ρ恶二唑；3-(吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-ρ恶二唑；5- (1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；5-(苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-货恶二唑；5-(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；3-(咪唑并[1,2-a] 口比啶-6-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a] 口比啶_6_基)-1，2，4-喝二唑;/5-(6-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a] 口比啶_6_基)-1，2，4-喝二唑; 5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a] 口比啶_6_基)-1，2，4-喝二唑; 5- (1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喝二唑； 5-([1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喷二唑； 5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑-5-基)苯并[d]喝唑-2(3H)_酮；/5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嗝二唑-5-基)-IH-苯并[d]咪唑_2(3Η)_ 硫酮；I,3-二甲基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4_ 喷 二 唑-5-基)_1Η_ 苯并[d]咪 唑-2(3H)_ 酮；/6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑-5-基)苯并[d]喷唑-2(3H)_酮；/5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑-5-基)-IH-苯并[d]咪唑_2(3Η)_ 酮；/6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4_喁二唑-5-基)苯并[d]喵唑-2-胺； 6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑-5-基)苯并[d] ρ恶唑；/5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑-3-基)苯并[d]喝唑-2(3H)_酮； 5-(5-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑-3-基)苯并[d]嚅唑-2 (3H)-酮；和 5-(苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喝二唑； 或其可药用盐。
10.权利要求2的化合物，选自下列一组； 5- (3-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-位恶二唑； 5- (3，4- 二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-喷二唑， 3-(哒嗪-4-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)_1，2，4--恶二唑； 5-(3，5-二氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-Ρ恶二唑； 5-(4-氟苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1，2，4-Ρ恶二唑； 3-(哒嗪-4-基)-5-O，3，6-三氟苯基)_1，2，4--恶二唑；和 3-(哒嗪-4-基)-5-O，3，4-三氟苯基)_1，2，4-Ρ恶二唑； 或其可药用盐。
11.权利要求2的化合物，选自下列一组；5- (2-氯代吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喷二唑； 5- (2，3- 二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喷二唑； 5- (3-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喝二唑； 3-(嘧啶-5-基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1,2,4-喷二唑 5- (4-氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-喝二唑； 5- (3,4- 二氟苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1，2，4- 口恶二唑； 3-(嘧啶-5-基)-5-O，3，4-三氟苯基)-1,2,4-喝二唑； 3-(嘧啶-5-基)-5-O，3，6-三氟苯基)-1,2,4-嘴二唑；和 3-(嘧啶-5-基)-5-O，3，4，5-四氟苯基)_1，2，4--恶二唑； 或其可药用盐。
12.权利要求2的化合物，选自下列一组5-(咪唑并[1,5-a]批啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嗝二唑；5- (1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喝二唑；5-(2，7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶_6_基)-3-(批啶-3-基)-1，2，4-恶唑；5- (2，2- 二氟苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喝二唑；5-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑；5-(苯并[d] [1，2，3]噻二唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-哺二唑；5-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑；5- (IH-苯并[d] [1，2，3]三唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；5_(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噹二唑；3-(吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b] 口比啶-5-基)-1，2，4-喝二唑;5- (1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喝二唑；5-(苯并呋喃-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4- Ρ恶二唑；5-(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑；5- (1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喝二唑；5-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噹二唑；5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑-5-基)苯并[d]喝唑-2(3H)_酮；5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑-5-基)-IH-苯并[d]咪唑_2(3Η)_ 硫酮； 1,3- 二甲基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4_ 喷 二 唑-5-基)_1Η_ 苯并[d]咪唑-2(3H)_ 酮；6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-嚅二唑-5-基)苯并[d]喝唑-2(3H)_酮；5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喝二唑-5-基)-IH-苯并[d]咪唑_2(3Η)_ 酮；6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑-5-基)苯并[d]喝唑-2-胺； 6-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喁二唑-5-基)苯并[d]喝唑；和5-(苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-喷二唑； 或其可药用盐。
13.权利要求2的化合物，选自下列一组3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(批啶-3-基)-1，2，4-ρ恶二唑； 5-(6-氯代吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a] 口比啶_6_基)-1，2，4-喝二唑; 5-(6-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a] 口比啶_6_基)-1，2，4-喝二唑; 5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a] 口比啶_6_基)-1，2，4-喷二唑; 5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噹二唑-3-基)苯并[d]喝唑-2 (3H)-酮；和 5-(5-(6-氯代吡啶-3-基)-1，2，4_喝二唑-3-基)苯并[d]喵唑_2(3H)_酮； 或其可药用盐。
14.式(II*)的放射性标记化合物
15.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求2的化合物或其盐，和可药用载体或赋 形剂。
16.权利要求15的组合物，进一步包含烟碱乙酰胆碱受体配体。
17.权利要求16的组合物，其中烟碱乙酰胆碱受体配体是烟碱乙酰胆碱受体亚型 α 4β 2配体，其显示了用[3H]-野靛碱结合试验(Ki Cyt)测定的、大约0. 001纳摩尔至大 约100微摩尔的Ki值。
18.权利要求16的组合物，其中烟碱乙酰胆碱受体配体是烟碱乙酰胆碱受体亚型 α 4β 2激动剂或部分激动剂。
19.用于治疗或预防患者的疼痛的方法，包括⑴给予治疗有效量的权利要求2的化合物；和( )给予疼痛药物，其包含选自阿片样物质、加巴喷丁、普加巴林、度洛西汀、大麻素 配体、香兰素受体拮抗剂、钙通道阻断剂和钠通道阻断剂的化合物，其中将共有的或通过 α 4 β 2烟碱样受体机制共同活化的下行调节途径活化。
20.治疗或预防下列病症的方法注意力缺乏病症，注意力缺乏机能亢进病症(ADHD)， 阿尔海默氏疾病(AD)，双相性精神障碍，轻微的认知缺陷，年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，老 年痴呆，AIDS痴呆，皮克氏病症，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏先天愚症相关的痴呆，精神 分裂症，情感分裂性精神障碍，戒烟，物质滥用包括洒精滥用，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿疾 病，与外伤性脑损伤相关的CNS功能降低，或疼痛，该方法包括给予需要其的患者治疗有 效量的权利要求2的化合物或其盐。
全文摘要
本发明涉及式(II)代表的1，2，4噁二唑化合物和其类似物，和其组合物和使用方法。
文档编号C07D271/06GK102089297SQ200880130336
公开日2011年6月8日 申请日期2008年6月6日 优先权日2008年6月6日
发明者K·B·西皮, M·戈帕拉克里什南, 李志宏, 李涛, 纪建国 申请人:雅培制药有限公司