专利名称：甲苯胺磺酰胺及其用途的制作方法
甲苯胺磺酰胺及其用途本发明提供抑制细胞增殖和细胞分裂以及抑制低氧条件下激活缺氧诱导因子 (HIF)介导的转录和信号转导的新化合物。一方面，本发明的化合物用于制备治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和其特征在于过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的药物。也提供包含本发明化合物和用于治疗或预防所提及的疾病或紊乱的第二种治疗药物或放射疗法的药用组合物。
背景技术：
细胞对供氧不足的正常应答通过缺氧信号转导通路介导。该应答对许多生理功能例如其中包括肿瘤发生和转移、细胞凋亡抗性、诱导新生血管形成和代谢是重要的。对缺氧信号转导的综述参见例如 Qingdong Ke 和 Max Costa,Molecular Pharmacology Q006)，第 70卷，第5期。由于缺氧，例如，在肿瘤中观察到转录因子(低氧诱导因子，HIF)，最明显是 HIF-I α和HIF-I β的杂二聚体复合物的升高的水平，以在这种快速生长的组织类型中与其它辅因子联合补偿减少的氧和营养物的可用性。在厌氧条件下，HIF-Ια的动态平衡因其减少的降解而失衡，从而使遍及缺氧反应元件(HRE)的信号转导增强，并导致大量的生存和生长因子表达增加。缺氧条件也被发现于非肿瘤组织中。例如，视网膜病变是指对眼睛视网膜的非炎性损伤的通用术语。该病症最常由供血不足导致缺氧引起。尤其是患有糖尿病的人处于视网膜病变的风险下。糖尿病患者的视网膜中的缺氧导致脆弱的新血管沿着视网膜并在填充在眼内的透明、凝胶状玻璃体液中生长。如不及时治疗，这些新生血管可出血、模糊视力和破坏视网膜。纤维血管增生也可引起部分视网膜脱落。新生血管也能生长进入眼前房并引起新生血管性青光眼。最近，已经积累的证据显示，抑制HIF-I活性也可通过其对巨噬细胞和嗜中性白细胞的激活和浸润进入受到影响的组织的作用来起预防炎症作用(参见例如Giaccia等， Drug Discovery,第 2 卷，2003 年 10 月)。由于上文概述的原因，抑制HIF功能的化合物为治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的有价值的药物。由于HIF-I在肿瘤发生、发展和转移中的重要性，大量的努力已经致力于确认用于癌症疗法的HIF-I抑制剂。已报道许多小分子和RNA构件象siRNA呈现出对HIF-I途径的抑制作用，例如 Kung AL 等，Cancer Cell Q004)，第 6 卷，第 33 ff ； Rapisarda A 等.Cancer Res. (2002)，第 62 卷，第 4316 ff. ；Tan C.等，Cancer Res. (2005)，第 65 卷，第 605 ff ； Mabjeesh NJ等，Cancer Cell，(2003)，第3卷，第363 ff ；Kong X等，Mol Cell Biol (2006), 第洸卷，第 2019 ff. ；Kong D 等，Cancer Res. (2005)，第 65 卷，第 9047 ff. ；Chau N.等， Cancer Res. (2005)，第 65 卷，第 4918 ff ；Welsh S 等，Mol Cancer TheH2004)，第 3 卷，第 233 ff。然而，这些化合物通常具有除HIF-I抑制作用以外的其它活性，并且它们中大多数缺乏有效药物需要的理想的药物代谢动力学性质或毒性分布。另外，一些化合物具有不能口服给药的缺点，例如HIF-I抑制剂EZN4968，其为锚定的核酸反义寡核苷酸。以上引用的科学文献强调了对新治疗药物的高度医学需要以提供对不同的增殖和炎性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于过度血管形成的疾病的更有效的治疗。发明概述本发明提供能够预防或治疗疾病或紊乱的新化合物。在此提出的数据证实，根据本发明的化合物出人意外地为以下作用的非常有效的抑制剂(i)在低氧条件下激活HIF 介导的转录，( )细胞周期和细胞增殖，(iii)雌激素效应元件介导的转录活性，以及(iv) 这些化合物诱导细胞凋亡。在一个方面，本发明涉及具有依据式I结构的化合物
权利要求
1.一种具有依据式I结构的化合物
2.依据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有依据式II的结构
3.依据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有依据式III的结构
4.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4具有依据式IV的结构
5.依据权利要求4的化合物，其中R11和R12为H。
6.依据权利要求5的化合物，其中 R3为甲基;R2为H、甲基或乙基；并且 R5与R6为H。
7.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4具有依据式V的结构
8.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4具有依据式VI的结构
9.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R4选自
10.依据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R2为H和R4选自
11.依据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2和/或R6为H。
12.—种依据权利要求1-11中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗疾病或紊乱。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐和第二种治疗药物以及任选地包含药学上可接受的载体或赋形剂，第二种治疗药物用于治疗或预防选自以下的疾病或紊乱炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于病理生理学过度血管形成的疾病。
14.依据权利要求1-11中任何一项的化合物或依据权利要求13的组合物在制备治疗或预防选自以下的疾病或紊乱的药物中的用途炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于病理生理学过度血管形成的疾病。
15.依据权利要求14的用途，其中炎性疾病选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠疾病、银屑病尤其是寻常性银屑病、头部银屑病、滴状银屑病、反常性银屑病、神经性皮炎、鱼鳞病、斑秃、全秃、不完全脱发、普秃、扩散性脱发、异位性皮炎、皮肤红斑狼疮、 皮肤皮肌炎、播散性神经性皮炎、硬斑病、硬皮病、匐行性脱发型斑秃、雄激素性脱发、变应性皮炎、刺激性接触性皮炎、接触性皮炎、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、增殖性天疱疮、瘢痕形成粘膜性类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、皮肤炎、杜林疱疹样皮炎、荨麻疹、脂质渐进性坏死、结节性红斑、单纯性痒疹、结节性痒疹、针尾性痒疹、线状IgA皮肤病、多形性日光疹、日光性红斑、皮疹、药疹、慢性进行性紫癜、出汗不良性湿疹、湿疹、固定性药疹、光变应性皮肤反应和口周皮炎。
16.依据权利要求14的用途，其中过度增殖性疾病选自肿瘤或癌症疾病、初癌状态、发育不良、组织细胞增多病、血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病。
17.依据权利要求16的用途，其中过度增殖性疾病为选自以下的肿瘤或癌症疾病弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、T细胞淋巴瘤或白血病例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓癌、多发性骨髓瘤、间皮瘤、儿童实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软组织肉瘤、成人常见实体瘤例如头与颈癌(如口、喉和食管)、泌尿生殖系统癌(例如前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小细胞癌和非小细胞肺癌包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、 黑素瘤和其它皮肤癌、基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡和乳头状二者的鳞状细胞癌、胃癌、 脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾癌、甲状腺癌、髓样癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤和卡波济氏肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、精原细胞癌、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、小细胞肺癌、上皮癌、星形胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、青光眼、血管瘤、重链病和转移瘤。
18.用于治疗过度增殖性疾病或紊乱的方法，该方法包括在患者接受放射疗法、化学疗法、免疫疗法、激光/微波温热疗法或采用反义DNA和/或RNA的基因疗法之前、期间和/或之后给予所述患者依据权利要求1-11中任何一项的化合物或依据权利要求13的组合物。
全文摘要
本发明提供抑制细胞增殖和细胞分裂以及抑制低氧条件下低氧诱导因子(HIF)介导的转录和信号转导的激活的新化合物。一方面，本发明的化合物用于制备用于治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或紊乱、与缺氧相关的病变和特征在于过度血管形成的疾病的疾病或紊乱的药物。也提供包含本发明化合物和用于治疗或预防所提及的疾病或紊乱的第二种治疗药物或放疗药物的药用组合物。在第一个方面，本发明涉及具有依据式(I)的结构的化合物。
文档编号C07C311/21GK102361853SQ200980157651
公开日2012年2月22日 申请日期2009年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者洛佩斯 A·恩西纳斯, B·延森, B·温特, C·舒尔特斯, J·路维斯, J·阿门, J·阿龙索, M·穆尔拜尔 申请人:伊雷拉制药有限责任公司, 欧洲分子生物学实验室