专利名称：三氮唑苯胺类化合物的制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型酪氨酸激酶抑制剂三氮唑苯胺类化合物的制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的用途。
背景技术：
据卫生部调查显示，恶性肿瘤已经成为我国无论是城市还是农村居民死亡的首要原因，且死亡率在逐渐上升，随之恶性肿瘤的治疗已经成为热议话题。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80-85%。在多种抗肿瘤药物中，酪氨酸激酶抑制剂是发展比较迅速的抗肿瘤药物之一。人类表皮生长因子受体(EGFR)是一类具有酪氨酸激酶活性的受体家族，EGFR家族受体抑制齐U，是治疗NSCLC的通路抑制剂之一。针对EGFR受体的靶向药物，逐渐成为治疗NSCLC的热点。药物通过与EGFR结合形成轻微可逆的无活性结构，抑制两个受体的酪氨酸激酶磷酸化(双靶点酪氨酸激酶抑制作用)，从而阻断了下游的MAPK和PI3K/AKT通路，从而抑制细胞分化、增值、转移，导致细胞凋亡。当前已经有西妥昔单抗、帕尼单抗、埃洛替尼、卡拉替尼、吉非替尼、PKI16等数个小分子酪氨酸激酶抑制剂已经上市。与传统药物相比，这类药物能够有更好的选择性，副作用小。但是这些药物也相应都存在一些缺点，如西妥昔单抗有引起肌痛、关节痛、中性粒细胞减少等毒性；吉非替尼除了有皮疹呕吐等毒副作用外，其对患者人群有选择性，对吸烟的女性和老年人比较有效；PKI16使可逆性转氨酶上升、皮疹等。因此，在治疗NSCLC方面还需开发出结构新颖，活性强，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的酪氨酸激酶抑制剂2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物其制备方法及其应用。在本发明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作为主要活性成分的药物组合物。
权利要求
1.2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，具有通式(I):
2.根据权利要求1所述的2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，其中R1选自:甲氧乙氧基，R2选自:甲氧乙氧基，R3选自:3_乙炔基苯基。
3.根据权利要求1所述的2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，其中R1选自:甲氧乙氧基，R2选自:二甲基氨基甲氧基，R3选自:3_氟苯基。
4.根据权利要求1所述的2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，其中R1选自:甲氧乙氧基，R2选自:二甲氧基氨基甲氧基，R3选自:3-乙炔基苯基。
5.根据权利要求1所述的2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，其中R1选自:甲氧乙氧基，R2选自:甲氧乙氧基，R3选自:甲氧基苯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为通式(I)的甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐或盐酸盐。
7.—种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1所述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
8.—种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备酪氨酸激酶抑制剂，或者用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病选自肿瘤。
10.一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞生长的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤:将所述的肿瘤细胞与权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物 的接触，从而抑制肿瘤细胞的生长。
全文摘要
本发明涉及2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物的制备和用途，具体地提供了2-1，2，3三氮唑苯胺类化合物，具有下列通式(I)所示的结构，该类化合物是很好的酪氨酸酶抑制剂，能够很好的抑制肺癌细胞A549、H358、PC9、HT-29的存活和生长。R1选自H，C1-4烷氧基；R2选自下列结构单元R3选自下列结构
文档编号A61K31/4192GK103172579SQ20111043073
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者饶子和, 陈悦, 杨诚, 白翠改, 张伟, 潘成文, 孟凡菲, 王颂 申请人:天津市国际生物医药联合研究院