专利名称：一类n-卞基苯胺衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于制药领域，提供一类N-卞基苯胺衍生物及其药物用途。
背景技术：
脑梗塞(缺血性脑卒中)具有高死亡率、高致残率、高复发率等特点，严重危害人类健康。由于脑组织结构精细复杂，对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱，迄今临床上少见疗效确切的治疗药物。研究显示脑缺血条件下，兴奋性氨基酸(如谷氨酸)过度释放，引起 N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)过度激活，通过NMDAR-PSD-95-nNOS的途径病理性释放一氧化氮(NO) (Science，1999，观4，1845-1848)。NO本身具有较强的氧化性，释放过多或清除功能不足时，会直接损伤周围细胞表面脂质和内部结构。另一方面，脑缺血再灌注过程中生成了大量的氧阴离子自由基(02__)，和NO反应生成超氧阴离子自由基(0N00__)， 后者作为稳定的强氧化物，将对细胞造成更为严重的损伤(Cell. Mol. Life Sci. ,2004,61, 657-668) (Figure 1)。因此，NMDAR介导的nNOS激活是神经元兴奋性毒性发生的关键事件， 围绕这两个靶分子开发了许多药物，由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，对它们的直接干预往往导致严重的副作用(Curr. Opin. Pharmacol.，2006，6，53-60.)。如果不直接干预NMDAR或nNOS，仅仅阻断NMDAR与PSD-95或者nNOS与PSD-95的偶联，可以在不影响NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制脑缺血后NO的病理性释放，可能获得没有明显副作用的安全有效的抗脑卒治疗药物，而nNOS与PSD-95的偶联处在整个信号通路的下游，是更为理想药物作用靶点(Neuropharmacology，2003，45，738-754)。nN0S-PSD-95解偶联剂卞基苯胺衍生物4_N_ (2_羟基_3，5- 二氯卞基)氨基水杨酸(ZL006)，能够在不影响NMDAR、nNOS生理功能的前提下，减少NMDAR介导的NO的病理性释放，对谷氨酸刺激下的神经细胞损伤显示出明显的神经保护作用，改善中脑动脉闭塞 (MCAO)再灌注动物神经缺陷症状、缩小梗死容积(Nature Medicine 2010，16，1439-1443)。 ZL006避免了直接干预NMDAR、nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性，对于脑缺血损伤相关疾病的治疗具有重要意义(Nature. Rev. Neur.，2011，7， 61.)。疼痛一直是一个令人困扰的问题。NO是疼痛感受的一个重要因素。NO参与了中枢痛觉感受过程。_05^^0-95解偶联剂2-[(1!1-苯并三氮唑-5-胺基)甲基]-4，6-二氯苯酚(IC87201)，在啮齿动物疼痛模型显示其具有显著的抑制机械痛敏和热痛敏作用，可能发展成为具有全新作用机制的镇痛药物(Brit. J. Pharmacol.，2009，158，494-506)。
权利要求
1.一类N-卞基苯胺衍生物，结构符合通式(I)
2.权利要求1所述符合通式(I)的N-卞基苯胺衍生物在制备治疗脑卒中、疼痛和神经退行性疾病药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述药物剂型为片剂、胶囊、注射液或冻干粉。
全文摘要
一类N-卞基苯胺衍生物及其用途，结构符合通式(I)该类化合物可用于制备治疗脑卒中、疼痛和神经退行性疾病的药物。
文档编号A61K31/245GK102516107SQ20111034329
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月3日 优先权日2011年11月3日
发明者周海辉, 周舟, 孙伟翔, 朱东亚, 李飞, 楚艳艳, 江君, 王元璐, 王风亮, 罗春霞, 许贯虹, 马腾 申请人:南京医科大学