专利名称：一种采用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药中间体的制备方法，更具体的说是 一种利用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法。
背景技术：
尼莫地平是由德国拜耳公司研发的二氢吡啶类钙拮抗剂，临床用于治疗各种原因 的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛所致的脑缺血、神经功能不足、老年性痴呆、突发性耳 聋、以及脑血管机能不全等症，对偏头痛也有较好的疗效。正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca2+进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫 地平通过有效地阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的。尼莫 地平通过对与钙通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，保护神经元的功能，改善脑 供血，增加脑的缺血耐受力，另外的研究表明这种作用不会引起盗血现象，临床总体印象评 分、个体功能障碍、行为观察以及心理学测试都证实，尼莫地平对其它类型症状也有良好的 作用。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多，并且 由于它具有很高的嗜脂性特点，易透过血脑屏障。当用于蛛网膜下隙出血的治疗时，脑脊液 中的浓度可达12. 5ng/ml。由此推论，临床上可用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛，然 而在人体应用该药的作用机制仍不清楚。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作 用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛 引起的缺血性脑损伤。尼莫地平(nimodipine)，中文名为1，4_ 二氢_2，6_ 二甲基_4_ (3_硝基苯基)_3， 5_吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯异丙酯。尼莫地平为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，在丙酮、 氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中不溶。其结构式为 关于尼莫地平的合成方法，根据现有工艺，合成方法归纳如下由间硝基苯甲醛 和乙酰乙酸异丙酯缩合得到2_(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯，再与3-氨基-巴豆酸 (2-甲氧基)乙酯加热闭环制得。现有工艺在进行环合这步反应时所选择的溶剂是异丙醇， 由于异丙醇和水互溶，反应过程中生成的水无法分出，从而发生副反应产生杂质，结果是生 成单个杂质C的含量过高，成品质量与收率均有较大波动。杂质C的结构式如图所示
为此我们经过大量的实验，对反应溶剂、混合溶剂法和直接固化法进行了筛选，最 后确定了用环状化合物作为反应溶剂，其优点是反应分水快，溶剂可全部回收套用，收率高 且成本低。
发明内容
本发明的目的是为了缩短反应时间，提高尼莫地平成品质量的稳定性，提供一种 一种采用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法，并保证产品较高的收率。为达到上述目 的，本发明提供如下的技术方案一种采用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法，其特征在于在环状化合物溶剂 中，将氨基巴豆酸酯和2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯进行环合，然后将环状化合物溶 剂蒸尽，再用异丙醇重结晶，得到尼莫地平；其中环状化合物溶剂与2_(间硝基苯叉基)乙 酰乙酸异丙酯的摩尔比为2. 5 4. 6 1，氨基巴豆酸酯和2_(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异 丙酯的摩尔比为1.08 1.2 1。本发明所述的合成方法，其中优选环状化合物溶剂与2_(间硝基苯叉基)乙酰乙 酸异丙酯的摩尔比为2. 5 4. 6 1，反应时间8 15小时，优选为14小时。反应温度为 80 150°C。本发明所述的合成方法，其中缩合反应完成后，用异丙醇重结晶，精制得到尼莫地 本发明所述的环状化合物溶剂指的是甲苯、二氧六环、1，4_环己二烯、吡啶或环己焼。本发明人在参考文献和查阅资料的基础上，经反复的试验探索确定了本步的合成 方法，并对合成方法进行优化，缩短了反应时间、降低了成本，简化了操作过程，本发明所述的环状化合物指分子中原子以环状排列的化合物，通常指有机化合 物，如苯。环中有几个原子，该环就称“几元环”。“多环”指环的个数超过1。例如，甲苯、乙 苯、二氧六环、1，4-环己二烯、嘧啶、吡嗪、吡喃、吡啶或环己烷。在有机合成发应中，环状化合物溶剂与其他有机溶剂相比，具有溶剂毒性比苯低 两个级别，对设备无任何损害，可回收反复使用。产品易分离，反应完成后，只要蒸馏即可反 复使用，没有废气排放的特点。本发明的另一个特点是将原异丙醇工艺的反应时间由原来的23小时，缩短为8 15小时，优选为14小时，然后将环状化合物溶剂蒸尽，再用异丙醇溶解重结晶，使尼莫地平 与生成的杂质能有效的分离，精制后得到高质量的尼莫地平。本发明所选用的环状化合物溶剂避免了因异丙醇与水互溶而得到的杂质C的生成，提高了成品质量。产品除达到中国2010版药典标准外，同时达到BP和USP版标准，且
收率稳定。本发明的反应过程如下 本发明公开的尼莫地平中间体的合成方法与现有的技术相比所具有的特点在 于(1)本发明的合成方法缩短了反应时间，在工业生产上操作更简便，溶剂可反复回 收使用，绿色环保，有利于大规模工业化生产。(2)本发明的合成方法提高了成品质量，产品除达到中国2010版药典标准外，同 时达到BP和USP版标准，且收率稳定。(3)本发明减少了副反应的发生，使单个杂质C的含量降低在0. 以下。
具体实施例方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的 细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中所采用的氨 基巴豆酸酯和2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯均有市售。
制备实施例1 将50g 2_(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯(0. 18mol)，31g氨基巴豆酸酯 (0. 195mol, 1. 08倍)，38ml环状化合物(二氧六环0. 45mol,2. 5倍)，投入反应瓶中，反应 温度113 115°C，回流14小时，减压蒸到130°C，蒸干溶剂，然后用140ml异丙醇溶解1小 时，回流重结晶后，得到尼莫地平精品淡黄色结晶性粉末66g，收率87. 47%。单个杂质C的 含量0. 12%。制备实施例2将50g 2_(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯(0. 18mol)，31.48g氨基巴豆酸酯 (0. 198mol,l. 1倍)62ml环状化合物(甲苯0. 58mol，3. 2倍)，投入反应瓶中，反应温度 120°C，回流15小时，减压蒸到130°C，蒸干溶剂，然后用140ml异丙醇溶解2小时，回流重结
5晶后，得到尼莫地平精品淡黄色结晶性粉末64g，收率84. 82%,单个杂质C的含量0. 10%。制备实施例3将50g 2_(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯(0. 18mol)，31.48g氨基巴豆酸酯 (0. 198m。l，l. 1倍)，64ml环状化合物(1，4_环己二烯0. 68mol，3. 8倍)，投入反应瓶中，反 应温度86°C，回流10小时，减压蒸到130°C，蒸干溶剂，然后用140ml异丙醇溶解回流重结 晶后，得到尼莫地平精品淡黄色结晶性粉末61g，收率80. 84%。单个杂质C的含量0. 14%.制备实施例4将100g 2_(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯(0.36mol)，68g氨基巴豆酸酯 (0. 43mol, 1. 2倍)，165ml环状化合物(环己烷1. 5mol，4. 2倍)，投入反应瓶中，反应温度 80°C，回流14小时，减压蒸到90°C，蒸干溶剂，然后用280ml异丙醇溶解回流重结晶后，得到 尼莫地平精品淡黄色结晶性粉末132g，收率87. 47%。单个杂质C的含量0. 09%。制备实施例5将50g 2_(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯(0. 18mol)，34g氨基巴豆酸酯 (0. 2mol, 1. 2倍)，67ml环状化合物(吡啶0. 83mol,4. 6倍)，投入反应瓶中，反应温度 116°C，回流12小时，减压蒸到130°C，蒸干溶剂，然后用140ml异丙醇溶解回流重结晶后，得 到尼莫地平精品淡黄色结晶性粉末63g，收率83. 49%。单个杂质C的含量0. 14%。尼莫地平核磁数据:1HNMR(CDC13)6 1. 09 (d, J = 6. 2Hz，3H)，1. 26 (d，J =
6.2Hz，3H)，2. 36(s，6H)，3. 54(m，2H)，4. 17(m，2H)，4. 93 (m, 1H) ,5. 09 (s，1H) ,5. 70 (s，1H)，
7.39 (dd, J = 7. 9and 7. 8Hz，1H)，7. 67 (dd，J = 7. 7and 1. 1Hz，1H)，8. 01 (m，1H)，8. 13 (m, 1H).MS 数据Mass spectrum m/z 418. 9(M+H)+.尼莫地平的结构经t-NMR、MS谱图确认与文献报道一致。参考文献[1]陈新，高亚平，黄文龙，等.钙拮抗剂尼莫地平的合成[J].中国医药工业杂志， 1989,20(2) -.52-53.[2]鲍春和，陈子明，杜玉明.尼莫地平合成工艺的改进[J].中国医药工业杂志， 1996，27 (7) 295-296.[3]Meyer H, ffehinger E, Bossert F, et al. Nimodipine :synthesis and Metabolic pathway[J]. Arzneim-Forsch,1983, 33(1) :106-112.[4]吴苏敏，宋明，华峰，华维一.尼莫地平的合成工艺改进[J].中国药科大学学 报，1998，29 (3) -.232-233[5]Bocker RH et al :J Med Chem 1986. 29 :1696。
权利要求
一种采用环状化合物做溶剂合成尼莫地平的方法，其特征在于在环状化合物溶剂中，将氨基巴豆酸酯和2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯进行环合，然后将环状化合物溶剂蒸尽，再用异丙醇重结晶，得到尼莫地平；其中环状化合物溶剂与2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯的摩尔比为2.5～4.6∶1，氨基巴豆酸酯和2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯的摩尔比为1.08～1.2∶1。
2.权利要求1所述的合成方法，其中环状化合物溶剂与2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸 异丙酯的摩尔比为2. 5 4. 6 1，反应时间8 15小时，反应温度为80 150°C。
3.权利要求1所述的合成方法，其中缩合反应完成后，用异丙醇重结晶，精制得到尼莫 地平精品。
4.权利要求1-3任一项所述的合成方法，其中环状化合物溶剂指的是甲苯、二氧六 环、1，4-环己二烯、批啶或环己烷。
全文摘要
本发明公开了一种用环状化合物做溶剂，合成尼莫地平成品的方法。它是以环状化合物做溶剂，将2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯和氨基巴豆酸酯环合生成目标产物，蒸馏出环状化合物，加入异丙醇重结晶精制得到尼莫地平，其中环状化合物溶剂与2-(间硝基苯叉基)乙酰乙酸异丙酯的摩尔比为2.5～4.6∶1。本发明采用环状化合物做溶剂，替代了较难回收套用的异丙醇，得到高质量的尼莫地平成品。本发明的合成方法在工业生产上操作简便，溶剂可反复回收使用，且缩短了反应周期，成品质量较原工艺有较大提升，同时节约了能源和工时费，提高了劳动生产率，更有利于大规模工业化生产。
文档编号C07D211/90GK101851192SQ201010204738
公开日2010年10月6日 申请日期2010年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者刘辉, 张莎, 徐振艳 申请人:天津市中央药业有限公司