专利名称：美西律氨基酸和肽前药以及它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及美西律的多种氨基酸和肽前药，以及所述前药在改善美西律的药代动力学一致性、治疗神经性疼痛和避免与美西律通常相关的不良胃肠道(GI)副作用中的用途。所述前药还可以用来治疗心律失常。
背景技术：
据估计，神经性疼痛影响全球人口中的2.8-4.7% (Neuropathic PainNetwork and Pfizer Inc.，2006年调查)。神经性疼痛被宽泛地分类为中枢神经性疼痛或外周神经性疼痛，其是由神经系统的损伤或疾病所引起的或是来源于神经系统自身损伤的疼痛，而不是由于诸如灼烧或肢体残损的外部刺激而被神经系统察觉到的疼痛。中枢神经性疼痛的发生是由于中枢神经系统(CNS)的损伤，并且可以由例如多发性硬化、脊髓损伤、中风或癌症引起。外周神经性疼痛是由外周神经系统损伤引起的，所述外周神经系统损伤是由糖尿病、癌症、HIV感染、腕管综合征和疱疹后神经痛、截肢(幻肢痛)、背部损伤、腿部溃疡和手术医源性损伤所导致的。通过七个主要的药物市场，近期的报道估计，大约3760万患者遭受中枢神经性疼痛，而大约1700万遭受外周神经性疼痛(Neuropathic Pain Networkand Pfizer hc，2006 年调查)。神经性疼痛的症状包括灼烧、闪痛、刺痛或电击类型的感觉。其它常见的神经性疼痛症状是异常性疼痛(由通常无痛的刺激引起的疼痛)、感觉过敏(对轻微的接触表现出过大的反应)和痛觉过度(即使在疼痛的诱因消除后仍感觉到持续疼痛)以及触物感痛(不正常且令人不舒服的麻感或针刺感)。神经性疼痛在某些患者人群中更常见。例如，高达四分之一的糖尿病患者和三分之一的癌症患者遭受这种疼痛。此外，超过半数的带状疱疹的患者遭受疱疹后神经痛， 并且三分之一的脊髓损伤患者遭受神经性疼痛的影响(Neuropathic Pain Network and Pfizer Inc，2OO7 年调查)。目前，对于神经性疼痛的有效治疗很少。普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀(一种血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)抗抑郁药)、Δ9四氢大麻酚和利多卡因贴剂(用于局部治疗疱疹后神经痛)是目前可利用的治疗选择中的一些。然而，每种药物都有其自身的明显局限性。例如，普瑞巴林具有明显的不良CNS作用。导致普瑞巴林断服的最常见的副作用是眩晕和嗜睡。以较高剂量普瑞巴林治疗的患者中的高达30%发生这两种副作用(FDA标注)。就加巴喷丁而言，其口服生物利用度与剂量不成比例，即当剂量提高时，生物利用度降低。在给予900、1200、2400、3600和480011^/天的加巴喷丁之后，观察到大约 60%、47%、34%、33%和27%的生物利用度(FDA标注)。20-40%的度洛西汀治疗患者发生恶心，并且治疗的患者有自杀倾向(FDA标注)。A9四氢大麻酚具有明显的成瘾倾向(DEA 分类)。美西律，(rac)-1- ，6-二甲苯氧基)-2-丙胺盐酸盐(结构如下)，是钠通道阻滞剂，因此其具有局部麻醉特性(Scholz A (2002) Brit. J Anaethesia89，52-61)。首先发现美西律可用作IB类抗心律失常药，并且其至今仍用于治疗心律失常。目前，该药物以150mg、200mg或250mg的胶囊提供，并且适应症是治疗室性心律失常。与美西律给药相关的最常见的副反应是上胃肠道不适(FDA标注)。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，且R2选自
3.如权利要求2所述的化合物，其中R2是
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢且R1是
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每次出现的R3都为氢。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每次出现的R3均独立地选自未取代的C1-6焼基。
7.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中每次出现的R4均为氢或Cy烷基。
8.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中每次出现的R5均为氢或Cy烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中每个R5都为氢。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物不是以下化合物之一丙氨酸_(rac)美西律酰胺；β -甲氧基天冬氨酸_(rac)美西律酰胺；α -甲氧基天冬氨酸_(rac)美西律酰胺；天冬酰胺_(rac)美西律酰胺；甘氨酸_(rac)美西律酰胺；亮氨酸_(rac)美西律酰胺；蛋氨酸_(rac)美西律酰胺；(rac)蛋氨酸_(rac)美西律酰胺；苯丙氨酸_(rac)美西律酰胺；或丙氨酸甘氨酸甘氨酸_(rac)美西律酰胺；或色氨酸(rac)美西律。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有一个前药部分，并且所述前药部分具有1、2或3个氨基酸，其中n2是1、2或3。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每次出现的Raa均独立地为氨基酸侧链，其中氨基酸残基含有1-20个碳原子或所述残基是氢。
13.如权利要求12所述的化合物，其中Raa是天然存在的氨基酸。
14.式(I)的化合物，其选自 美西律肌氨酸酰胺；美西律苏氨酸酰胺；美西律组氨酸酰胺；美西律丝氨酸酰胺；美西律2-甲基β丙氨酸酰胺；美西律甘氨酸酰胺；美西律谷氨酰胺酰胺；美西律环丙基甘氨酸酰胺；美西律β氨基丙氨酸酰胺；美西律烟酸酰胺；美西律瓜氨酸酰胺；美西律异烟酸酰胺；美西律高精氨酸酰胺；美西律精氨酸酰胺；美西律谷氨酸酰胺；以及美西律S-甲基-氯化蛋氨酸酰胺。
15.式(I)的化合物，其用于医疗。
16.式(I)的化合物，其用于治疗疼痛和/或心律失常，并且与美西律相比，其伴随的不良胃肠道副作用降低。
17.如权利要求16所述的化合物，其中与美西律给药相关的GI副作用选自呕吐、恶心、腹泻和腹部不适。
18.包含式(I)的化合物和一种或多种药学赋形剂的组合物。
19.式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，
20.如权利要求19所述的式(IA)的化合物，其中n2为1。
21.如权利要求19或20所述的式(IA)的化合物，其中Raa是天然的氨基酸侧链。
22.式(IA)的化合物，其选自美西律哌可酸酰胺和美西律二甲基甘氨酸酰胺。
23.权利要求19-22中任一项所述的式(IA)的化合物，其用于治疗疼痛和/或心律失
全文摘要
本发明涉及具有氨基酸或肽的美西律(以及美西律的活性代谢物)的前药和包含这类前药的药物组合物。还提供了利用上述前药提供疼痛缓解、治疗心律失常、降低与美西律相关的不良GI副作用、提高美西律的生物利用度以及提高美西律的药代动力学的可重复性。本文还描述了合并赖氨酸或精氨酸残基的寡肽，所述赖氨酸或精氨酸残基是直接连接的或通过甘氨酸残基间接连接的。
文档编号C07C275/16GK102596896SQ201080036350
公开日2012年7月18日 申请日期2010年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者伯纳德·T·戈尔丁, 理查德·富兰克林, 罗伯特·G·泰森 申请人:夏尔有限责任公司