化妆用芳基烷基酸的氨基酸和肽共轭物的制作方法

专利名称：化妆用芳基烷基酸的氨基酸和肽共轭物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种带有短链芳基烷基羧酸的氨基酸或肽共轭物，还涉及包含上述化合物的组合物。该组合物优选地是化妆品制剂。发现特定的肽或氨基酸共轭物(特别是带有苯基丁酸的共轭物)特别有益于治疗皱纹，也有益于增厚表皮、修补皮肤油脂屏障，防止脱发并改善头发生长。
背景技术：
人体皮肤经历某些正常的使皮肤具有自身特有外观的角质化过程。然而，例如偶然因素或外部因素(例如自然气候、风、光-损伤)和疼痛(由阳光、雨和雪所引起)扰乱皮肤的这种正常条件并且皮肤看起来粗糙，皮屑形成(例如，在头皮上形成)，过量角质化和类似现象。而且，在皮肤老化过程中，出现各种尤其通过皮肤结构和功能的改变所反映出来的迹象。这些迹象之一是出现细纹和深纹，这些皱纹的尺寸和数量随着年龄增加。皮肤的微观形貌变得不均匀并且出现不均一的性质。随着年龄，皮肤对内在的或外在的干扰影响更敏感，这些干扰影响可以导致发痒、泛红或甚至黑斑(由于色素形成失调，具体在手部和面部区域上形成)。这些有害的迹象可以导致令人不高兴的对人年龄的判断。
化妆品制剂本质上有益于皮肤护理。化妆中的皮肤护理的目的在于增强或重建作为抵御环境影响(例如，UV-光、污垢、化学品、微生物)和内在物质(例如，水分、天然油脂、电解质)损耗的屏障的皮肤自然功能。如果这个功能被削弱了，则可以导致对有毒或过敏物质的再吸收增加或微生物的侵袭增加，这导致皮肤中毒或过敏。
皮肤护理的另一个目的在于，补偿由日常清洗所造成的油脂和水分损耗。如果自然再生能力不足，则这个特别重要。而且，皮肤护理产品应当保护皮肤免于环境影响(具体地是免于阳光和风的影响)，并且延缓皮肤老化。
与优化的皮肤屏障油脂合成一起，增强或增厚表皮可以重建皮肤的屏障能力，因此具有显著的化妆价值。减少的皮肤水分流失(TEWL)是油脂屏障完整的迹象，该屏障还可以作为第一道防护线以保护免于出现皮肤皱纹。
对抗皱纹的另一条策略是刺激真皮中胶原质的合成。大量衰退过程对胶原质基质起作用并由外部因素(例如UV辐射、通常的污染和特别的吸烟污染)或内部因素(导致慢性或亚慢性炎症)引起。破坏和/或削弱修补效力导致真皮稠厚并且宏观结构弹性较少，这进而导致深纹形成。增强真皮的胶原质或其它结构蛋白质的从头合成被认为一种有价值的疗法以减少现有的皱纹并且保护免于出现新皱纹。
抗衰老化妆品的特别重要的是抑制皮肤细胞衰老使其代谢水平保持在恒定和有益的水平上。
脱发或秃头症是人类共同的苦恼。男性和女性中最常见的脱发形式是斑秃或雄激素性脱发(androgenic alopecia)。
毛囊的尺寸为小的、浅的、毫毛毛囊到大的、深的、末端毛囊。毛囊的循环生长阶段为休止期(休眠)、生长期I-III(发育)、生长期IV-VI(生长)和退行期(退化)。
在雄激素性脱发发展中，存在毛囊尺寸逐渐缩小，大的末端毛囊(产生粗、有颜色的头发纤维(终毛))转化成小的毫毛毛囊(产生细、无色头发纤维(毫毛))。另外，生长期毛囊的比例下降。
有大量文献关于化妆品制剂，特别是，关于治疗皱纹和促进头发生长用化妆品制剂。作为大量文献的实例，可以给出例如GB 906000、EP-A699429或WO 03/086342。
WO 98/17273公开了一种丁酸衍生物用于保护特别是进行化学疗法和/或放射疗法的癌症患者免于脱发。提及了各种丁酸衍生物，但是这篇文献未公开这些酸的任何肽或氨基酸共轭物。
EP 129830公开了各种α-或β-氨基酸衍生物用于预防和治疗由臭氧损害的组织，然而，这篇文献没有提及在α-或β-氮原子上具有含芳基羧酸的酰胺。
WO 00/15188报道了特定肽用于复原、水合和改善皮肤外观以及用于治疗皮肤老化。为了提高亲脂性，在N-末端胺上带有2-22个碳的脂肪酸链。未提及芳族羧酸。脂肪酸残基应当使分子更具有亲脂性。
EP 0864563公开了N-酰基-羟氨酸酯通过设计神经酰胺的仿生化合物用于保护皮肤和头发的用途。神经酰胺对皮肤油脂屏障有显著作用，需要两个长链脂肪酸，两个长链脂肪酸中的一个优选具有16个以上的碳原子。该文献未公开具有含芳基羧酸的酰胺。
EP 1159952建议化妆品包含羟基脯氨酸或酰化羟基脯氨酸。该文献未公开氨基酸或肽的芳族羧酸衍生物。
US 5492894公开了具有三肽到至多六肽的组合物用于治疗皮肤皱纹。肽可选通过各种在N-以及C-末端的取代进行修饰。未公开在N-末端的芳基烷酰残基(aryalkoyl residue)。
虽然存在各种技术用于预防和对抗皮肤老化的迹象，改善皮肤的外观或治疗或预防脱发，但仍存在对更有效的成分的需求。

发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种新型的化合物，提供一种包含这些新型化合物的组合物，特别是提供特别有益于治疗和/或预防皱纹、增厚表皮和预防和/或治疗脱发的化妆品制剂，还提供了有益于抵抗随着皮肤老化(由于环境或其它外部影响或由于年龄)所观察到的其它症状的制剂。该新型化合物应当具有与已知化妆用活性化合物的活性相当的活性，并且优选的是优于现有技术中的化合物的活性。
这个技术问题的解决基于一个出人意料的发现某种苯基烷基羧酸衍生物(即，其肽或氨基酸共轭物)在化妆应用和相关的药学应用中显示活性，特别是用于治疗和预防皱纹和脱发，增厚表皮，而且还用于改善皮肤的老化(该老化由外部或环境危害或由皮肤的自然老化所引起)。
因此，本发明提供一种通式(I)所表示的化合物
其中，R1、R2和R3独立的是氢、OR4、C1-C6烷基或C2-C6链烯基，R4是氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基，-N-(AA)表示氨基酸或肽的残基，该氨基酸或肽在氨基酸或肽的N-末端上被键合，所述肽由2-6个(意指2、3、4、5或6个)氨基酸组成。所述氨基酸或肽残基的所述C-末端可以未修饰或可以被C1-C16烃片断酯化。优选的是被修饰的，如果需要的话，使log p(辛醇/水)的分配系数为0-6，优选为0-4。n是1-5，优选1-3的整数，最优选的是n＝3。
根据本发明，优选的化合物具有0-6，优选0-4的log p(辛醇/水)的分配系数。如果氨基酸或肽残基的C-末端被C1-C16烃残基酯化，则优选选择能提供上述分配系数的残基。C1-C16烃残基优选的是脂族残基，更优选的是C1-C16(优选C1-C6)烷基或C2-C16(优选C2-C6)链烯基残基，该残基可以是直链的或支化的。而且，优选的是包括C3-C8脂环结构的残基。
在更优选的实施方式中，R1和R2都是氢，R3是残基-O-C1-C6烷基，特别是甲氧残基。
在进一步优选的实施方式中，所有的残基R1、R2和R3都是氢。
特别优选的是下述实施方式，其中，N-(AA)表示氨基酸甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀(Statine)、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的残基。特别合适的是所述氨基酸的天然异构体。
更优选的氨基酸是异亮氨酸、精氨酸、羟基脯氨酸。最优选的是羟基脯氨酸，优选地，采用乙基或棕榈基酯基在C-末端修饰羟基脯氨酸。
而且，优选的实施方式为，其中，N-(AA)代表选自肌钛(β-Ala-His)、高肌钛、Balenine、鹅肌钛、Phe-β-Ala(天冬苯丙二肽酯)、Arg-Pro或Pro-Arg、G1n-β-Ala-His谷胱甘肽(γ-Glu-Cys-Gly)、Lys-Gly His、Lys Thr Ser、Leu-Arg-Trp、Ile-Lys-Trp和Leu-Lys-Trp、Gly-Pro-Tyr、赖氨酸-脯氨酸-缬氨酸、Arg-Lys-Arg、Arg-Gly-Asp、X1-X2-Pro、X1-X2-Hpro、Arg-Gly-Asp-Ser、Gly-Gln-Pro-Arg、Phe-Gly-Ala-Leu-H、PhBu-Gly-Gln-Pro-Arg、Arg-Pro-Phe-Phe、吞噬作用激素(tuftsine)(Tyr-Lys-Pro-Arg)、Regine(Gly-Gln-Pro-Arg)、Phe-Tyr-Arg-Pro-Arg、Ala-Arg-Asp-Pro-Arg、Asn-Ser-Leu-Asp-Phe、Lys-Thr-Thr-Lys-Ser、Leu-Arg-Gly-Ile-Leu、Lys-Gly-Ile-Leu、Lys-Leu-Asp-Ala-Pro-Thr的肽残基。特别优选的是二肽和三肽，例如X1-Gly-Pro、X1-Pro-Pro、Gly-Pro-Ala、Gly-Ala-Pro。Xl和X2指上述所确定的氨基酸的任意一种，特别是天然存在的氨基酸。
本发明的化合物(即，带有芳基烷基羧酸的氨基酸或肽共轭物)可以单独使用或混合使用。虽然可用于制备本发明的化合物的肽可以采用直接合成方法制备，但是它们也可以通过蛋白质降解来制备。在使用蛋白质水解的情况下，所得混合物可以用于制备共轭物，并且所得产物也适于本发明。然而，优选的实施方式是使用不超过3种化合物的混合物，更优选的是仅使用一种化合物。
本发明还提供了一种组合物，该组合物包括至少一种通式(I)所表示的化合物和化妆用可接受赋型剂或稀释剂。
在式I化合物具有一个或更多个手性中心的情况下，通式(I)所表示的化合物可以存在于外消旋混合物中，存在于非对映异构体混合物中，或存在于过量的某种非对映异构体和/或对映异构体中。如果存在一个或更多个手性中心，则混合物的光学纯度优选的是≥80％ee，更优选的是≥90％ee，最优选的是≥95％de。如果存在两个或更多个手性中心，则混合物的纯度优选的是≥80％de，更优选的是≥90％de，最优选的是≥95％de。
本发明的组合物是药学上的或化妆用组合物，优选的是化妆用组合物或化妆品制剂。
用在本申请中的术语“化妆用组合物”或“化妆品制剂”指在标题为“Kosmetika”的Rmpp Lexikon Chemie，第十版，1997，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，New York中所定义的化妆用组合物。
本发明的组合物包含通式(I)的化合物以及化妆用可接受赋型剂或稀释剂。如果没有其它声明，如下所述赋型剂、添加剂、稀释剂等适用于化妆用组合物。
如果没有其它声明，本申请中，份和百分数是重量份和重量百分数，并且是基于组合物的重量。
优选地，本发明的组合物是局部用组合物，例如，液体或固体、水包油乳液、油包水乳液、多重乳液、微乳液、PET-乳液、bickering乳液、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶(lipogel)、单相或多相溶液、泡沫、软膏、贴膏、悬浮液、粉末、乳膏(crème)、清洁剂、肥皂和其它常用的组合物，它们还可以由笔提供、作为面膜或作为喷雾提供。
本发明的组合物还可以包含通常的化妆用佐剂和添加剂，例如，防腐剂/抗氧剂、脂肪物质/油、水、有机溶剂、聚硅氧烷、增稠剂、软化剂、乳化剂、掩蔽剂、化妆用活性消泡剂、保湿剂、芳香剂、表面活性剂、填料、螯合试剂、阴离子、阳离子、非离子或两性聚合物或其混合物、促进剂(propellant)、酸化或碱化试剂、染料、着色剂、颜料或纳米颜料(例如，适于通过物理阻挡紫外线辐射提供光保护作用的那些)或其它通常配制到化妆品中的成分。在例如WO 03/082232中很好地综述了化妆用组合物的合适添加剂。这篇文献中公开的添加剂(特别是，蜡、增稠剂、构成剂、成膜剂和调节成分)也适用于本发明的组合物，这些添加剂通过引用包括在此处。当然，这篇文献中公开的稳定组合物也可以用于制备本发明的组合物。
本发明的组合物还可以包含一种或更多种其它药学上的或化妆用活性成分，具体用于预防或减少痤疮、皱纹、细纹、萎缩、炎症以及局部用麻醉、人造变黑剂和促进剂、抗菌剂、抗真菌剂和掩蔽剂。
实施例是肽(例如，MatrixylTM[五肽衍生物])，金合欢醇、甜没药萜醇(bisabolol)、植三醇、丙三醇、脲、胍(例如，氨基胍)；维生素和其衍生物，例如，抗坏血酸、维生素A(例如诸如棕榈酸视黄醇酯或丙酸视黄醇酯的类维生素A衍生物)、维生素E(乙酸生育酚酯)、维生素B3(例如，烟酸胺)和维生素B5(例如，泛酰醇)等及其混合物，蜡基合成肽(例如，棕榈酸辛酯和三山嵛精和失水山梨糖醇异硬脂酸酯和棕榈酰寡聚肽)、祛痘药剂(间苯二酚、水杨酸等)；抗氧剂(例如，植物甾醇、硫辛酸)；类黄酮(例如，异黄酮、植物性雌激素)；皮肤滋润剂和恢复剂(例如，芦荟萃取物、尿囊素等)；螯合剂和多价螯合剂；和适于美学目的的试剂，例如精油、芳香剂、skin sensates、遮光剂(opacifier)、芳族化合物(例如，丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油和丁子香酚)、去角质活性物、祛痘活性物、维生素B3化合物、抗氧剂、肽、羟基酸、自由基捕集剂、螯合剂、金合欢醇、消炎试剂、局部用麻醉剂、变黑活性物、皮肤光亮剂(skin lighting agent)、抗脂肪团试剂、类黄酮、抗菌活性物和抗真菌活性物，特别是，甜没药萜醇、烷基二醇(例如，1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇)、维生素、泛酰醇、植醇、植烷醇、神经酰胺和假神经酰胺、氨基酸和生物活性肽、蛋白质水解产物、AHA酸、多不饱和脂肪酸、植物萃取戊、DNA或RNA和它们的分裂产物或糖类、生物素、硫辛酸、共轭脂肪酸、肉碱、维生素E、A、C、B3、B6、B12、泛酰醇、K1、植烷醇、寡聚肽、肌肽、biochinonen、六氢番茄红素(phytofluen)、八氢番茄红素、叶酸和它们相应的衍生物。
而且，本发明的组合物可以包含UV-A和UV-B滤除剂(filter)。优选与本发明的化合物组合的UV-B或广谱掩蔽剂(即，在约290-340nm具有最大吸收的物质)的实例为下列有机和无机化合物丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(氰双苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等；---樟脑衍生物，例如，4-甲基亚苄基樟脑(PARSOL5000)、3-亚苄基樟脑、樟脑苯甲烷铵甲基硫酸酯(camphor benzalkoniummethosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑酰胺磺酸等；
---肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOlMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸异戊酯等以及键合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；---对氨基苯甲酸衍生物，例如，对氨基苯甲酸、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯、N-氧丙烯基化的对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯；---二苯甲酮，例如，二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2’，4，4’-四羟基-二苯甲酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮等；---亚苄基丙二酸酯，例如，4-甲氧基亚苄基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；---2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙酸酯，例如，欧洲专利EP 0895776中所描述的2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙酸二乙酯；---欧洲专利EP 0358584B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中所描述的含苯丙二酸酯(benzmalonate)基团的有机硅氧烷化合物；---苯并三唑基甲基苯酚三聚硅氧烷(Drometrizole trisiloxane)(Mexoryl XL)；---颜料，例如，微粒化的TiO2等。术语“微粒化”指微粒为约5nm-约200nm，特别为约15nm-约100nm。TiO2粒子还可以被例如氧化铝或氧化锌涂敷，或被例如多元醇、甲基硅酮(methicone)、硬脂酸铝和烷基硅烷涂覆。所述涂层是本领域所公知的。
---咪唑衍生物，例如，2-苯基苯并咪唑磺酸和其盐(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸盐是例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、铵盐、吗啉盐、伯胺、仲胺和叔胺盐(如，单乙醇胺盐、二乙醇胺盐)等。
---水杨酸衍生物，例如，水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水氧酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(homosalate，HELIPAN)等。
---三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰氨基三嗪酮(UVASORB HEB)、双乙氧基苯酚甲氧苯基三嗪(TINOSORBS)等；
---胶囊包封的UV滤除剂，例如，胶囊包封的甲氧基肉桂酸辛酯(Eusolex UV-pearls)等。
优选与本发明的化合物组合的广谱或UV-A掩蔽剂(即，在约320-400nm具有最大吸收的物质)的实例为下列有机和无机化合物---二苯甲酰甲烷衍生物，例如，4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等；---苯并三唑衍生物，例如，2，2’-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)等；---亚苯基-1，4-二苯并咪唑磺酸或盐，例如，2，2-(1，4-亚苯基)-二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；---经氨基取代的羟基二苯甲酮，例如，欧洲专利EP 1046391中描述的2-(4-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)-苯甲酸己酯；---颜料，例如，微粒化的ZnO或TiO2等。术语“微粒化”指微粒为约5nm-约200nm，特别为约15nm-约100nm。ZnO粒子还可以被例如氧化铝或氧化锌涂敷，或被例如多元醇、苯基甲基硅氧烷(methicone)、硬脂酸铝和烷基硅烷涂覆。所述涂层是本领域所公知的。
由于二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光稳定剂，对这些UV-A遮光剂进行光稳定是需要的。因此，术语“常规UV-A掩蔽剂”也指被下述物质稳定的二苯甲酰甲烷衍生物，例如，PARSOL1789，所述物质例如---欧洲专利EP A-0514491和EP A-0780119中所描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；---US专利5605680中所描述的亚苄基樟脑衍生物；---欧洲专利EP A-0358584、EP A-0538431和EP A-0709080中所描述的包含苯丙二酸酯基团的有机硅氧烷化合物；在DE-A 10327432中很好地综述了可以添加到本发明的组合物中的UV-A和UV-B滤除剂。所有在这篇文献中公开的UV-滤除剂化合物也可用于本发明的组合物作为组分，所有这些UV滤除剂化合物通过引用包括在此处。
本发明的组合物优选包含一种或更多种抗氧剂/防腐剂。基于本发明，可以使用通常配制入化妆品中的所有已知抗氧剂。尤其优选的是选自下列的抗氧化剂氨基酸(例如，甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)和其衍生物、咪唑(例如，尿刊酸)和衍生物、肽(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如，鹅肌肽))、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)和衍生物、绿元素和衍生物、硫辛酸和衍生物(例如，二羟基硫辛酸)、金硫代葡萄糖、丙基硫脲嘧啶和其它硫醇(例如，硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基-、N-乙酰基-、甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-、棕榈基-、油基-、y-6，7，9，10-十八碳二烯-1-基-(y-linoleyl)、胆甾醇基-和甘油基的酯)和其盐、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和其盐)以及非常低剂量的(例如，pmol/kg～μmol/kg)磺酰亚胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)、高半胱氨酸磺酰亚胺、丁硫氨酸砜(buthionine sulfone)、五、六、七硫堇亚砜胺)、其它的(金属)-螯合剂(例如，α-羟基脂肪酸、棕榈酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸(huminic acid)、五倍子酸、五倍子提取物(gallic extracts)、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA和其衍生物、不饱和脂肪酸和其衍生物(例如，γ-亚油酸、亚油酸、油酸)、叶酸和其衍生物、泛醌和泛醌醇和其衍生物、维生素C和其衍生物(例如，棕榈酸抗坏血酸酯和四异棕榈酸抗坏血酸酯、Mg-抗坏血酸磷酸酯、Na-抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸乙酸酯、抗坏血酸葡糖苷)、生育酚和衍生物(例如，维生素-E-乙酸酯)、天然维生素E的混合物、维生素A和衍生物(维生素-A-棕榈酸酯和乙酸酯)以及松柏基苯甲酸酯、芸香亭酸和衍生物、α-糖基芸香苷、阿魏酸、亚糠基葡萄糖醇、肌肽、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、三羟基丙基苯基甲酮、脲和其衍生物、甘露糖和衍生物、锌和衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)、硒和衍生物(例如，硒代蛋氨酸)、芪和衍生物(例如，芪氧化物、反式芪氧化物)和所述活性组分的合适衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。一种或更多种防腐剂/抗氧剂的用量相对于本发明的组合物的总重为约0.01wt％-约10wt％。优选地，一种或更多种防腐剂/抗氧基的用量为约0.1wt％-约1wt％。
通常，局部用配方还包含表面活性成分，例如，乳化剂、增溶剂等。乳化剂能使两种或更多种不易混合的组分组合成均相。而且，乳化剂用于稳定组合物。可以用在本发明中以形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化剂，包括失水山梨糖醇油酸脂、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、油酸/异硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油基-6六蓖麻醇酸酯、聚甘油基-4-油酸酯、聚甘油基-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油、油酰DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬质酸钠、硬脂酸钾、月硅酸钾、蓖麻醇酸钾、椰油酸钠、牛油酸钠(sodium tallowate)、海狸香酸钾(potassium castorate)、油酸钠和其混合物。其它合适的乳化剂是磷酸酯和其盐，例如，磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸钠(AmphisolK)、油酸甘油酯磷酸钠(sodium glyceryl oleate phosphate)、氢化植物甘油磷酸酯和其混合物。而且，一种或更多种合成聚合物可以作为乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷二醇共聚物、PEG-45/十二烷二醇共聚物和气混合物。优选的乳化剂是磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸钠(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30-烷酯交联聚合物、PEG-20失水山梨糖醇异硬脂酸酯失水山梨糖醇异硬脂酸酯和其混合物。一种或更多种乳化剂的用量相对于本发明组合物的总重为约0.01wt％-约20wt％。优选地，使用约0.1wt％-约10wt％的乳化剂。
局部用组合物的脂质相有利地选自-矿物油和矿物蜡；-油，例如，癸酸或辛酸甘油三酯，优选蓖麻油；
-油或蜡和其它天然或合成油，在优选的实施方式中为脂肪酸与醇(例如，异丙醇、丙二醇、丙三醇)的酯或脂肪醇与羧酸或脂肪酸的酯；-苯甲酸烷基酯；和/或-硅油，例如，二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、环甲基硅酮和其混合物。
可以加入本发明的乳液、微乳液、油凝胶、水分散体(hydrodisperion)或脂分散体(lipodispersion)的油相中的示例性脂肪物质有利地选自具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化烷基羧酸和具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化醇的酯，以及芳族羧酸酯和具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化醇的酯。这种酯可以有利地选自棕榈酸辛酯、椰油酸辛酯、异硬脂酸辛酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、十六烷基异壬酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月硅酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基十二烷酯、庚酸硬脂酸基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢儿菜基酯、芥酸瓢儿菜基酯、硬脂酸十三烷酯、十三烷基偏苯三酸酯，以及这些酯的合成、半合成或天然混合物，例如，霍霍巴油。
其它适用在本发明的局部用组合物中的脂肪组分包括极性油，例如，卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即，具有8-24个碳原子(优选12-18个碳原子)的饱和和/或不饱和、直链和/或支化羧酸的甘油三酯，其中，脂肪酸甘油三酯优选选自合成、半合成或天然油(例如，椰油酸甘油酯(cocoglyceride)、橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、麦油、葡萄籽油、澳洲坚果油和其它)；非极性油，例如，直链和/或支化烃和蜡(例如，矿物油、凡士林(矿脂)；石蜡、角鲨烷和角鲨烯、聚烯烃、氢化聚异丁烯和异十六烷，优选的聚烯烃是聚癸烯；二烷基醚，例如二辛酰醚；直链或环状硅油，例如优选环甲基硅酮(八甲基环四硅氧烷)；十六烷基二甲基硅酮、六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)和其混合物。
可以有利地加到本发明的局部用组合物中的其它脂肪组分是异二十烷、新戊二醇二庚酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯、丁二醇辛酸酯/癸酸酯、C12-13烷基乳酸酯、二C12-13烷基酒石酸酯、三异硬脂精(triisostearin)、二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、丙二醇单异硬脂酸酯、三辛精(tricaprylin)、二甲基异山梨醇。特别优选使用苯甲酸C12-15烷基酯和异硬脂酸2-乙基己基酯的混合物、苯甲酸C12-15烷基酯和异壬酸异十三烷酯的混合物以及苯甲酸C12-15烷基酯、异硬脂酸2-乙基己基酯和异壬酸异十三烷酯的混合物。
本发明组合物的油相还可以包含天然植物蜡或动物蜡，例如，蜂蜡、中国蜡、大蜂蜡和其它昆虫蜡，以及牛油树脂和可可脂。
保湿剂(moisturizing agent)可以加入本发明的局部用组合物中以保持皮肤的水合和再水合。通过提供保护层以防止水分从皮肤蒸发的保湿剂被称为润肤剂(emollient)。另外，润肤剂对皮肤表面提供软化或润肤效果，并通常被认为对局部使用是安全的。优选的润肤剂包括矿物油、羊毛脂、矿脂、癸酸/辛酸三甘油醛、胆甾醇、硅酮(例如，二甲基硅酮、环甲基硅酮)、杏仁油、霍霍巴油、鳄梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可脂、橄榄油、芦荟萃取物、脂肪酸(例如，油酸和硬脂酸)、脂肪醇(例如，十六烷醇和十六烷醇(ENJAY))、己二醇二异丙酯、羟基苯甲酸酯、C9-15醇的苯甲酸酯、异壬酸异壬基酯、醚(例如，聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯十六烷基醚)和苯甲酸C12-15烷酯和其混合物。最优选的润滑剂是羟基苯甲酸酯、芦荟(aloe vera)、苯甲酸C12-15烷基酯和其混合物。润肤剂的用量相对于组合物的总重为约1wt％-约20wt％。润肤剂的优选用量为约2wt％-约15wt％，最优选为约4wt％-约10wt％。
与水结合，从而将水分保持在皮肤表面的保湿剂被称为润湿剂(humectant)。可以加入本发明的局部用组合物中的合适润湿剂为，例如，甘油、聚丙二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、胶原蛋白、弹性蛋白、神经酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4和其混合物。其它合适的保湿剂为下类可水溶和/或可溶胀和/或水凝胶多糖的聚合物保湿剂，例如，透明质酸、壳聚糖和/或富海藻糖的多糖(可得的为例如，来自SOLABIA S的Fucogel1000(CAS-Nr 178463-23-5))。一种或更多种润湿剂可选在本发明的组合物中的用量为约0.5wt％-约8wt％，优选为约1wt％-约5wt％。
优选的本发明的局部用组合物的水相可以包含一般化妆用或药学上的添加剂，例如，醇(尤其是低级醇，优选的是乙醇和/或异丙醇、低级二元醇或多元醇和它们的醚，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇单乙基醚或单丁基醚、聚丙二醇单甲基或单乙基或单丁基醚、二乙二醇单甲基或单乙基醚和类似的产品)、聚合物、泡沫稳定剂、电解质和尤其一种或更多种增稠剂。可以用在本发明的配方中以便有利于获得适当产品稠度的增稠剂包括卡波姆(cabomer)、二氧化硅、硅酸镁和/或铝、蜂蜡、硬脂酸、十八烷醇多糖和其衍生物，例如，黄原胶、羟丙基纤维素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯共聚物(优选卡波姆，例如，单独使用Carbopole980、981、1382、2984、5984或将其混合使用)。可以包含在本发明的组合物中以中和组分(例如乳化剂或发泡剂/稳定剂)的合适中和剂包括，但不限于，碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠和钾)；有机碱(例如，二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨基甲基丙醇和其混合物)；氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)，以及前述任意组合。中和剂在本发明的组合物中的用量为约0.01wt％-约8wt％，优选为1wt％-约5wt％。
可能需要将电解质加入本发明的组合物中以改变疏水乳化剂的性能。因此，本发明的乳液/微乳液可以优选包含一种或数种含下述阴离子的盐的电解质，例如，氯离子、硫酸根、碳酸根、硼酸根、铝酸根，但不限于此。其它合适的电解质可以基于以下有机阴离子，但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和柠檬酸根。作为阳离子，优选选择的是铵离子、烷基铵离子、碱金属离子或碱土金属离子、镁离子、铁离子或锌离子。尤其优选的盐是氯化钾和氯化钠、硫酸镁、硫酸锌和其混合物。电解质在本发明的组合物中的用量为约0.01wt％-约8wt％。
本发明的局部用组合物可以优选以化妆水(lotion)、增稠化妆水、凝胶、乳霜、乳、软膏、粉或固体棒状管形式提供，并可选被包装成气雾剂，并可以以摩丝、泡沫或喷雾的形式提供。本发明的组合物还可以为在溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散液的形式，或可选为乳液或微乳液(特别是O/W或W/O、O/W/O或W/O/W)的形式，例如乳霜或乳，微泡分散液，为软膏、凝胶、固体棒状管或气雾剂摩丝的形式。乳液还可以包含阴离子、非离子、阳离子或两性表面活性剂。
局部用组合物优选一日至少一次，例如，一日两次或三次。通常，使用至少两天以达到所希望的效果。然而，可以使用数周或甚至数月直到达到所希望的效果。
涂敷到皮肤上的局部用组合物的量依赖于组合物中活性成分的浓度和所希望的化妆上或药学上的疗效。例如，可以进行涂敷以将乳膏涂敷到皮肤上。通常，乳膏的涂敷量为2mg乳膏/cm2皮肤。然而，涂敷到皮肤上的组合物的量并不重要，如果采用一定量的经涂敷组合物，没有达到所希望的效果，则可以使用更高浓度的活性成分，例如，通过涂敷更多的组合物，或通过涂敷包含更多活性成分的组合物。
根据本发明，可以原样使用活性成分，或以胶囊形式(例如，以脂质形式)使用活性成分以制备组合物。脂质体优选采用与甾醇或植物甾醇加成或未加成的卵磷脂形成。活性成分的胶囊可以单独使用或与其它活性成分一起使用。
在本发明的组合物中(特别是本发明的局部用组合物中)所包含的式(I)化合物的量基于组合物的总重优选为0.0001wt％-约50wt％。更优选地，包含在组合物中的化合物的量基于组合物的总量为约0.01wt％-约20wt％，更优选为约0.1-约5wt％，特别是约1wt％。
在本发明的组合物(优选为局部用组合物)包含其它活性成分的情况下，这种所包含的其它活性成分的用量基于组合物的总重优选为0.0001wt％-约50wt％。更优选地，包含在组合物中的其它活性成分的量基于组合物的总量为约0.01wt％-约20wt％，更优选为约0.01-约1wt％，特别是约0.1wt％。
关于局部用配制品的种类和局部用配制品的制备方法以及其它合适的添加剂，可以参考相关的文献，例如，Novak G.A.，Die kosmetischenPrparate-Band 2，Die kosmetischen Prparate-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftliche Grundlagen(Verlag für Chem.Industrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。
还可以提供本发明的组合物作为口服组合物(例如，以药丸、药片、胶囊形式，如本领域技术人员所公知，这些药丸、药片和胶囊可以包含颗粒或小球)作为液体口服配制品或作为食品添加剂。标准文献Remington中公开了用于制备本发明的口服组合物的可用步骤和可用添加剂TheScience and Practice of Pharmacy，Lippincot，Williams&Wilking(Editors)2000，该篇文献通过引用包含在此处。
作为口服组合物(特别是药片)的有用添加剂，可以使用常用的赋型剂(例如，微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钠或钾、磷酸钠或钾、甘氨酸)、绷解剂(例如，淀粉或褐藻酸)、粘结剂(例如，聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、凝胶和阿拉伯胶)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、月桂基硬脂酸钠或滑石)。如果组合物被装入凝胶胶囊，则用于制备颗粒的通常添加剂为乳糖或乳酸盐，以及具有膏分子量的聚乙二醇。本领域技术人员已知其它添加剂和赋型剂以及用于其它口服配方和食品添加剂的添加剂和赋型剂，可以参考相关文献，例如，“Grundzüge der Lebensmitteltechnik”，Horst Dieter Tscheuschner(Editor)，2.Edition，Hamburg，Beers 1996。
本发明的口服组合物中活性成分的总量通常为约1％-90％，优选为约10％-80％(例如，约50％或更高)。以上述用量可以达到所希望的效果，并且用量依赖于患者和所希望的效果。日常剂量可以为约0.1μg/天-50mg天，例如，约20μg天-2mg/天。
具体地，如果组合物用于促进头发生长，则本发明的组合物还可以为可注射形式。本领域技术人员已知可注射组合物的制备方法，可以参考相关文献，具体参考上述已经引用的Remington。
式(I)的化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式存在，并且活性成分的水合物和溶剂化物也包括在本发明中。
以下实施例为本发明的例子，但是它们不应构成对本发明的限制。
实施例1制备4-羟基-1-(4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯 将4-羟基-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(13.7g，70.0mmol，1.0eq.)溶于甲苯(200mL)中，冷却到10℃并加入NEt3(21.3g，210.0mmol，3.0eq.)。将该溶液在10℃下搅拌15分钟，并加入4-苯基-丁酰氯(12.8g，70.0mmol，1.0eq.)的甲苯(60mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌整夜。将溶液用NaHCO3水溶液(10％，100mL)洗涤一次，用H2O(100mL)洗涤一次，用盐水(100mL)洗涤一次并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物利用TBME通过快速色谱纯化得到浅黄色油状产物(16.7g，78％)。-Rf(TBME)＝0.28；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-2.11(m，4H)，2.14-2.21(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)，3.09-3.22(m，1H)，3.32-3.47(m，1H)，3.55-3.72(m，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.32-4.49(m，2H)，7.06-7.19(m，5H)；MS(EI)m/z＝306(100)[M++H]；IR(纯)v＝3399，2938，1738，1620，1434，1184，1083，1030，968。
该化合物具有2.273的Log POW计算值。
实施例2制备4-羟基-1-[2-(4-苯基-丁酰基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸乙酯
将4-苯基-丁酸(9.1g，50.0mmol，1.0eq.)，甘氨酸乙酯盐酸盐(7.0g，50.0mmol，1.0eq.)和HOBt(6.6g，50.0mmol，1.0eq.)溶于DMF(1.0L)和CH2Cl2(500mL)中并冷却到0℃。加入EDC(9.6g，50.0mmol，1.0eq.)和NEt3(5.1g，50.0mmol，1.0eq.)。将该溶液加温，然后在室温下搅拌72小时。将溶液转移到分离漏洞中，并加入乙酸乙酯(1.0L)和水(500mL)。将有机层用5％的HCl水溶液(500mL)洗涤，用NaHCO3饱和水溶液(500mL)洗涤用NaCl饱和水溶液(500mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物利用乙酸乙酯/己烷(1∶1)通过快速色谱纯化得到(4-苯基-丁酰氨基)乙酸乙酯(8.0g，64％)无色油状物。-Rf(乙酸乙酯/己烷)＝0.42；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.92-2.02(m，2H)，2.24(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，3.98(d，J＝5.4Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，6.42(br s，1H)，7.16-7.29(m，5H)。
将(4-苯基-丁酰氨基)乙酸乙酯(5.0g，20.0mmol，1.0eq.)溶于EtOH(40mL)中，加入NaOH(890mg，22.1mmol，1.1eq.)的水(15mL)溶液，并将所得溶液在室温下搅拌72小时。将溶剂蒸发，将残余物放入TBME(100mL)中并冷却到0℃。加入12.5％H2SO4水溶液(20mL)并将各层分离。水层用TBME(100mL)萃取2次。将有机层合并，用NaCl饱和水溶液(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发得到(4-苯基-丁酰基氨基)-乙酸(4.3g，97％)白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.87-1.97(m，2H)，2.20(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，2H)，3.99(d，J＝5.3Hz，2H)，5.95(br s，1H)，7.09-7.23(m，5H)。
将(4-苯基-丁酰基氨基)-乙酸(2.0g，9.0mmol，1.0eq.)溶于DMF(75mL)和CH2Cl2(125mL)中。加入4-羟基-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(2.0g，9.9mmol，1.1eq.)，冷却到-15℃并加入NEt3(1.0g，10.4mmol，1.1eq.)和HBTU(3.9g，10.4mmol，1.15eq.)。将该溶液在室温下搅拌72小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物放入乙酸乙酯(400mL)中并用5％HCl水溶液(200mL)、NaHCO3饱和水溶液(200mL)和NaCl饱和水溶液(200mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)通过快速色谱纯化得到4-羟基-1-[2-(4-苯基-丁酰基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸乙酯无色固体(1.0g，31％)。-Rf(CH2Cl2/MeOH(9∶1)＝0.54；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.23-1.28(m，3H)，1.87-2.02(m，3H)，2.20-2.43(m，3H)，2.58-2.64(m，2H)，3.46-3.71(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，4.07-4.24(m，3H)，4.50-4.58(m，3H)，6.74(brs，1H)，7.13-7.28(m，5H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝14.1，27.1，35.1，35.5，37.5，41.9，54.3，m58.1，61.4，69.9，126.0，128.4，128.5，141.3，167.4，172.1，173.5；MS m/z＝363(100)[M++H]。
该化合物具有1.17的Log POW计算值。
实施例3制备4-羟基-1-[3-(4-苯基-丁酰基氨基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸乙酯 β-丙氨酸乙酯盐酸盐(14.8g，96.4mmol，1.1eq.)溶于甲苯(260mL)中并冷却到10℃。首先加入NEt3(5.1g，50.0mmol，1.0eq.)，然后加入4-苯基-丁酰氯(16.0g，87.6mmol，1.0eq.)的甲苯(50mL)溶液。将该溶液加温，并在室温下搅拌3h。将该溶液在减压下浓缩，加入乙酸乙酯(150mL)和水(200mL)。将各层分离，将有机层用5％HCl水溶液(150mL)，用NaHCO3饱和水溶液(150mL)，用NaCl(150mL)饱和水溶液洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物利用乙酸乙酯/己烷(1∶1)通过快速色谱纯化得到3-(4-苯基-丁酰基氨基)-丙酸乙酯(20.5g，89％)无色油状物。-Rf(乙酸乙酯/己烷)＝0.36；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.86-1.98(m，2H)，2.11-2.16(m，2H)，2.48(t，J＝6.2Hz，2H)，2.57-2.62(m，2H)，3.45(q，J＝6.1Hz，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，6.47(br s，1H)，7.11-7.28(m，5H)。
将3-(4-苯基-丁酰氨基)-丙酸乙酯(9.1g，34.7mmol，1.0eq.)溶于EtOH(75mL)中，加入NaOH(1.88g，46.8mmol，1.4eq.)的水(25mL)溶液，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发，将残余物放入TBME(100mL)中。加入25％H2SO4水溶液(10mL)并将各层分离。水层用TBME(100mL)萃取2次。将有机层合并，用NaCl饱利水溶液(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发得到(4-苯基-丁酰基氨基)-丙酸(7.3g，90％)浅褐色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.77-1.87(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.41-2.53(m，4H)，3.37(q，J＝6.0Hz，2H)，6.52(t，J＝5.9Hz，1H)，7.03-7.18(m，5H)。
将3-(4-苯基-丁酰基氨基)-丙酸(2.0g，8.5mmol，1.0eq.)溶于DMF(213mL)和CH2Cl2(100mL)中。加入4-羟基-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(1.7g，8.5mmol，1.0eq.)，冷却到5℃并加入NEt3(1.7g，17.0mmol，2.0eq.)和HBTU(4.2g，11.1mmol，1.3eq.)。将该溶液在室温下搅拌72小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物放入乙酸乙酯(500mL)和5％HCl水溶液(250mL)中。将各层分离，并将水层用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机层用5％的HCl水溶液(200mL)洗涤、用NaHCO3饱和水溶液(200mL)洗涤2次并用NaCl饱和水溶液(200mL)洗涤2次并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)通过快速色谱纯化得到4-羟基-1-[3-(4-苯基-丁酰基氨基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸乙酯(2.2g，70％)微黄色油状物。-Rf(CH2Cl2/MeOH(9∶1))＝0.50；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.16-1.22(m，3H)，1.79-2.57(m，9H)，3.30-3.78(m，5H)，4.01-4.16(m，3H)，4.38-4.49(m，2H)，6.37-6.42(m，1H)，7.07-7.22(m，5H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝14.1，27.1，34.4，34.9，35.2，35.9，37.7，55.3，57.8，61.2，69.8，125.9，128.3，128.4，141.5，170.9，172.4，173.2；MS m/z＝377(100)[M++H]。
该化合物具有0.96的Log POW计算值。
实施例4制备3-(3H-咪唑-4-基)-2-[3-(4-苯基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-丙酸乙酯 将3-(4-苯基-丁酰氨基)-丙酸(235mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于CH2Cl2(20mL)中。加入2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸乙酯二盐酸盐(256g，1.0mmol，1.0eq.)，冷却到5℃并加入NEt3(304mg，3.0mmol，3.0eq.)和HBTU(455mg，1.2mmol，1.2eq.)。将该溶液在室温下搅拌48小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物放入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。将各层分离，并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(75mL)洗涤2次，并用NaCl饱和水溶液(75mL)洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物利用MeOH/丙酮(1∶9)通过快速色谱纯化得到3-(3H-咪唑-4-基)-2-[3-(4-苯基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-丙酸乙酯(124mg，31％)白色固体。-Rf(丙酮/MeOH(9∶1))＝0.54；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，2.34-2.40(m，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.95-3.08(m，2H)，3.38-3.58(m，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，4.68-4.73(m，1H)，6.65-6.72(m，2H)，7.07-7.22(m，7H)，7.35(s，1H)；13CNMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝13.2，26.1，34.3，34.7，34.9，35.3，51.6，60.4，76.2，124.9，127.3，127.5，134.1，140.7，170.3，170.7，172.0；MS m/z＝401(100)[M++H]。
该化合物具有1.68的Log POW计算值。
实施例5制备2-({1-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-丙酸乙酯
将乙酰氯(484mg，6.2mmol，3.0eq.)加入EtOH(100mL)中。加入2-{[1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙酸(500mg，2.1mmol，1.0eq.)，并将该溶液在室温下搅拌72小时。将溶剂在真空下蒸发，并将残余物与戊烷(50mL)进行两次共蒸发得到2-{[1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙酸乙酯盐酸盐(559mg，quant.)白色固体。-1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝1.15-1.22(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.72-2.34(m，4H)，3.17-3.59(m，2H)，3.71-3.88(m，2H)，3.99-4.53(m，4H)，8.15-8.72(m，4H)。
将4-苯基-丁酸(338mg，2.1mmol，1.0eq.)溶于DMF(20mL)和CH2Cl2(20mL)中。加入HOBt(362mg，2.7mmol，1.3eq.)和EDC(474mg，2.5mmol，1.2eq.)并将该溶液在室温下搅拌15分钟。加入2-{[1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙酸乙酯盐酸盐(559mg，2.1mmol，1.0eq.)和NEt3(313mg，3.1mmol，1.5eq.)。将该溶液在室温下搅拌24小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物放入乙酸乙酯(75mL)和水(30mL)中。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取并将合并的有机层用5％HCl水溶液(50mL)洗涤两次，用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤并用NaCl饱和水溶液(50mL)洗涤两次，然后用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)通过快速色谱纯化得到2-({1-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-丙酸乙酯(320mg，37％)无色固体。-Rf(乙酸乙酯/己烷)＝0.50；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.12-1.42(m，6H)，1.80-2.42(m，8H)，2.52-2.61(m，2H)，3.30-4.56(m，7H)，6.41(s，1H)，6.70-7.29(m，7H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝14.1，18.2，24.8，27.1，27.9，35.2，35.6，42.1，46.5，48.4，60.2，61.4，61.7，77.2，125.9，128.4，128.5，141.5，168.1，170.4，170.7，172.8，172.8；MS m/z＝418(100)[M++H]。
该化合物具有1.68的Log POW计算值。
实施例6制备1-{2-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-丙酰基}-吡咯烷-2-羧酸乙酯 将乙酰氯(1.3g，16.1mmol，3.0eq.)加入EtOH(200mL)中。加入1-(2-氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1.0g，5.4mmol，1.0eq.)并将该溶液在室温下搅拌48小时。将溶剂在减压下蒸发得到1-(2-氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(1.4g，quant.)白色固体。-1H NMR(D2O，300MHz)δ＝1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，1.84-2.02(m，3H)，2.17-2.32(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，1H)，4.37-4.44(m，1H)。
将(4-苯基-丁酰氨基)-乙酸(597mg，2.7mmol，1.0eq.)溶于DMF(10mL)和CH2Cl2(10mL)中。加入HBTU(1.2g，3.0mmol，1.2eq.)、1-(2-氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(653mg，2.6mmol，1.0eq.)和吡啶(0.2mg，3.0mmol，1.2eq.)并将该溶液在室温下搅拌48小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物放入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取两次并将合并的有机层用5％HCl水溶液(75mL)洗涤两次，用NaHCO3饱和水溶液(75mL)洗涤并用NaCl饱和水溶液(75mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物利用乙酸乙酯通过快速色谱纯化得到1-{2-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰氨基]-丙酰基}-吡咯烷-2-羧酸乙酯(390mg，94％)无色油状物。-Rf(乙酸乙酯/己烷)＝0.56；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.19-1.31(m，4H)，1.97(d，J＝7.7Hz，3H)，1.89-2.11(m，5H)，2.17-2.31(m，3H)，2.57-2.71(m，2H)，3.47-4.85(m，8H)，6.41-6.52(m，1H)，7.15-7.29(m，5H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ＝14.1，17.7，24.8，26.9，28.9，35.1，35.5，42.7，46.8，46.9，58.9，61.1，125.8，128.3，128.4，141.5，168.3，171.，171.7，173.0；MS m/z＝418(100)[M++H]。该化合物具有2.29的Log POW计算值。
实施例71-{1-[2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙酰]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸乙酯

合成方法与实施例6类似。该化合物具有2.18的Log POW计算值。
分子量＝443.55精确质量＝443分子式＝C24H33N3O5分子组成＝C 64.99％H 7.50％N 9.47％O 18.04％实施例8抗老化乳霜


实施例9抗老化乳霜


实施例10抗老化乳霜

皱纹减少实验本发明的化合物和组合物减少皮肤皱纹的能力可以通过″Skintopography measurement by interference fringe proectiona technicalvalidation″(Lagarde J M；Rouvrais C；Black D；Diridollou S；Gall Y；“Skinresearch and technology”International Society for Bioengineering and the Skin(ISBS)和International Society for Digital Imaging of Skin(ISDIS)和International Society for Skin Imaging(ISSI)的官方杂志)(2001May)，7(2)，112-21中或在Fischer T W；Wigger-Alberti W；Elsner P.，的″Direct and non-direct measurement techniques for analysis of skin surface topography″，Skinpharmacology and applied skin physiology(1999Jan-Apr)，12(1-2)，1-11中所描述的轮廓仪法评估。
促进头发生长和保护头发生长的评估本发明的化合物和组合物刺激或保护头发生长的能力可以采用在例如WO9817273中所描述的鼠类模型进行研究。可以使用Mitomycin或Methorexate，代替Cyclophosphamide(Neostar，Pharmacia)去毁坏毛囊。还可以采用新生幼鼠检测促进头发生长。它们具有同步头发生长周期，在约3周后，所有头发毛囊进入休止阶段。然后，将动物进行处理，评估头发生长的速度和程度。还可以在J.Invest.Dermato.symposium proceedings3rd Int.Meeting of Hair Research Societies，8/1，p.39-45(2003)中找到类似的体外或体内测试。
还可以进行临床研究，该研究包括对具有秃头症的男性采用在R.Hoffmann，J.Invest.Dermato.symposium proceedings 3rd Int.Meeting of HairResearch Societies，8/1，p.109-115(2003)中所描述的TrichoScan分析工具。
权利要求
1.一种通式(I)表示的化合物 其中，R1、R2和R3独立的是氢、OR4、C1-C6烷基或C2-C6链烯基，R4是氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基，-N-(AA)表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合，所述肽由2-6个氨基酸组成，也就是由2、3、4、5或6个氨基酸组成，其中，所述氨基酸或肽的所述C-末端可选被C1-C16烃片断酯化，n是1-5的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2都是氢、R3是-O-C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1、R2和R3是氢。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，n＝3。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中，所述氨基酸或所述肽的所述C-末端被C1-C16烷基酯化。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其特征在于，-N-(AA)代表选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的氨基酸残基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，N-(AA)代表羟基脯氨酸或羟基脯氨酸酯。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，N-(AA)是羟基脯氨酸乙酯。
9.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其特征在于，-N-(AA)表示二肽的残基。
10.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其特征在于，-N-(AA)代表肌肽、Balenine、鹅肌肽、甘氨酸羟基脯氨酸或任意上述二肽的酯。
11.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其特征在于，-N-(AA)代表三肽的残基。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的化合物，具有0-6的logPOW计算值。
13.一种组合物，所述组合物包括至少一种权利要求1-12中任意一项所述的化合物和化妆用或药学上可接受赋型剂或稀释剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物是局部用组合物。
15.如权利要求13或14所述化妆用组合物，其特征在于，所述组合物包含基于所述组合物的重量浓度为0.001-50wt％的式(I)化合物。
16.如权利要求15所述的化妆用组合物，其特征在于，所述式(I)化合物的浓度基于所述组合物的重量为0.01-1wt％。
17.如权利要求1-12中任意一项所定义的通式(I)所表示的化合物用于制备提供化妆效果的组合物的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中，所述化妆效果是治疗或预防治疗或预防皱纹或干性皮肤或敏感皮肤或由健康皮肤生理性自体调节的负面发展导致的任何症状、促进头发生长、防止脱发、增厚表皮、祛痘、抑制皮肤细胞衰老、预防或治疗光损伤、预防或治疗氧化应激现象、预防或治疗脂肪团、预防或治疗色素形成失调和/或使肤色均匀、预防和治疗神经酰胺和油脂合成中的紊乱、预防过量皮脂生成、减少皮肤中基质金属蛋白酶或其它蛋白酶的活性、治疗或预防皮肤炎症，所述炎症包括湿疹、多形性日光疹、牛皮癣、白癜风，预防和治疗皮肤发痒或疼痛。
全文摘要
本发明提供了一种通式(I)的新型化合物，其中，R
文档编号A61Q19/00GK1934080SQ200580009486
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月23日 优先权日2004年3月26日
发明者约亨·克洛克, 菲利普·以马利·迈兰, 于尔根·H·沃勒哈特, 拉斐尔·布玛 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司