专利名称：医药中间体2-苯氧基苯胺及其制备方法
技术领域：
本发明涉及到医药化工领域，特别涉及到医药中间体2-苯氧基苯胺及其制备方 法。
背景技术：
2-苯氧基苯胺是特效镇痛药尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺)的必需中 间体原料。该药于1985年首次在意大利上市，现已在全球17个国家广泛使用，各国大量的 临床验证文献指出，尼美舒利抗炎镇痛作用广泛，不仅能迅速缓解牙痛、月经痛、手术后疼 痛等各种疼痛，而且能有效改善盆腔炎、耳炎、喉炎等有关症状，生物利用度高，具有良好的 胃肠道及肝、肾耐受性，是新一代的高选择性，强效，安全的抗炎止痛药。卤代硝基苯与酚类缩合形成苯醚的反应一直是有机合成的难点，传统的合成 2-苯氧基苯胺多采用高温下邻硝基氯苯与苯酚直接缩合的方法，不仅能耗非常高，而且反 应不完全，副反应多，不易提纯，从而导致产品纯度低，收率低，成本高，含酚的废水不易处 理，污染大，不适合工业化生产，长期以来依赖进口。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在现有方法中加入催化剂，使反应容易进行的合成医 药中间体2-苯氧基苯胺及其制备方法。为实现上述目的，本发明的技术方案为
一种医药中间体2-苯氧基苯胺，适用于镇痛药4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺生产的 中间体原料，医药中间体2-苯氧基苯胺的分子式为C12H11ON,各组分的重量份组分为 邻硝基氯苯 100-120份，苯酚 65-80份，
催化剂 7-12份，活性镍5-12份，
乙醇400-700份，
其中催化剂的制备方法为取重量份组分为10-18份的固体左旋或右旋叔胺生物碱， 在温度为100-120°C下，进行水蒸汽蒸馏，收取冷凝液的重量份组分为8-17份，在收取的冷 凝液中加入1-4倍冷凝液重量的固体NaOH，控制混合溶液的PH值在13-14范围，常温常压 下自然放置48-60小时，制备成所述的催化剂。一种医药中间体2-苯氧基苯胺，其特征在于，所述2-苯氧基苯胺的制备方法为
(1)制备催化剂
取重量份组分为10-18份的固体左旋或右旋叔胺生物碱，在温度为100-120°C下，进行 水蒸汽蒸馏，收取冷凝液的重量份组分为8-17份，在收取的冷凝液中加入1-4倍冷凝液重 量的固体NaOH，控制混合溶液的PH值在13-14范围，常温常压下自然放置48-60小时，制备 成所述的催化剂；
(2)将重量份组分为100-120份的邻硝基氯苯，重量份组分为65-80份的苯酚，重量份 组分为7-12份的步骤(1)制备的催化剂，在搅拌下加入反应釜中，分段保温，第一次保温温度为80-85°C，保温5小时，第二次保温温度为145-155°C，保温8小时，中控取样，合格即得 中间产物2-苯氧基硝基苯；
(3)分离提纯
将步骤(2)中获得的产物中加入重量份组分为150份的水，升温至70°C搅拌30分钟， 静置分层，将水层和有机层分离，再次对有机层加入重量份组分为150份的水，升温至70°C 搅拌30分钟，静置分层，将水层和有机层再次分离，有机层用重量份组分为300份、温度为 70°C的热水洗涤一次，有机层即为提纯后的中间产物2-苯氧基硝基苯；
(4)催化剂回收
将步骤(3)所得的两次分层的水溶液合并，进行催化剂的回收；
(5)取步骤(3)所得的中间产物2-苯氧基硝基苯、重量份组分为400-700份的乙醇、重 量份组分为5-12份的活性镍混合，在85-100°C温度及2Mpa压力下，保温4小时，卸压取样 检测反应完成情况，反应完成后，在85-10(TC温度下过滤，滤液经脱溶、精馏、30mmHg真空 下收集220-240°C物料，即得医药中间体2-苯氧基苯胺。本发明的积极效果为本发明采用自制的生物酶作催化剂有效地解决了传统工艺 缩合时反应温度高、能耗高，邻氯硝基苯反应不完全，苯酚消耗过高，未反应的邻氯硝基苯 和高温反应形成的焦油与目的产物不易分离，产品纯度低，成本高等一系列问题，使得产品 收率大幅提高，纯度达到99%以上，同时由于反应完全，有效地降低废水中有机物的污染， 使得该产品工业化生产成为可能；同时本发明将催化加氢应用到还原过程中，克服了传统 铁粉还原工艺分离困难，污染环境且产品铁离子含量超标的缺陷，还克服了采用硫化碱还 原产品纯度低、外观无品相的缺陷。
具体实施例方式下面结合具体实施例，对本发明做进一步的说明。实施例1
(1)制备催化剂
取重量份组分为10份的固体左旋叔胺生物碱，在温度为100-120°c下，进行水蒸汽蒸 馏，收取冷凝液的重量份组分为8份，在收取的冷凝液中加入1倍冷凝液重量的固体NaOH， 控制混合溶液的PH值在13范围，常温常压下自然放置48-60小时，制备成所述的催化剂；
(2)将重量份组分为100份的邻硝基氯苯、重量份组分为65份的苯酚、重量份组分 为7份的步骤(1)制备的催化剂，在搅拌下加入反应釜中，分段保温，第一次保温温度为 80-85°C，保温5小时，第二次保温温度为145-155°C，保温8小时，中控取样，合格即得中间 产物2-苯氧基硝基苯；
(3)分离提纯
将步骤(2)中获得的产物中加入重量份组分为150份的水，升温至70°C搅拌30分钟， 静置分层，将水层和有机层分离，再次对有机层加入重量份组分为150份的水，升温至70°C 搅拌30分钟，静置分层，将水层和有机层再次分离，有机层用重量份组分为300份、温度为 70°C的热水洗涤一次，有机层即为提纯后的中间产物2-苯氧基硝基苯；
(4)催化剂回收
将步骤(3)所得的两次分层的水溶液合并，进行催化剂的回收；
4(5)取步骤(3)所得的中间产物2-苯氧基硝基苯、重量份组分为400份的乙醇、重量份 组分为5份的活性镍混合，在85-10(TC温度及2Mpa压力下，保温4小时，卸压取样检测反 应完成情况，反应完成后，在85-10(TC温度下过滤，滤液经脱溶、精馏、30mmHg真空下收集 220-240°C物料，即得医药中间体2-苯氧基苯胺。实施例2
(1)制备催化剂
取重量份组分为15份的固体右旋叔胺生物碱，在温度为100-120°c下，进行水蒸汽蒸 馏，收取冷凝液的重量份组分为13份，在收取的冷凝液中加入2倍冷凝液重量的固体NaOH， 控制混合溶液的PH值在13. 5范围，常温常压下自然放置48-60小时，制备成所述的催化 剂；
(2)将重量份组分为110份的邻硝基氯苯、重量份组分为74份的苯酚、重量份组分 为10份的步骤(1)制备的催化剂，在搅拌下加入反应釜中，分段保温，第一次保温温度为 80-85°C，保温5小时，第二次保温温度为145-155°C，保温8小时，中控取样，合格即得中间 产物2-苯氧基硝基苯；
(3)分离提纯
将步骤(2)中获得的产物中加入重量份组分为150份的水，升温至70°C搅拌30分钟， 静置分层，将水层和有机层分离，再次对有机层加入重量份组分为150份的水，升温至70°C 搅拌30分钟，静置分层，将水层和有机层再次分离，有机层用重量份组分为300份、温度为 70°C的热水洗涤一次，有机层即为提纯后的中间产物2-苯氧基硝基苯；
(4)催化剂回收
将步骤(3)所得的两次分层的水溶液合并，进行催化剂的回收；
(5)取步骤(3)所得的中间产物2-苯氧基硝基苯、重量份组分为550份的乙醇、重量份 组分为8份的活性镍混合，在85-10(TC温度及2Mpa压力下，保温4小时，卸压取样检测反 应完成情况，反应完成后，在85-10(TC温度下过滤，滤液经脱溶、精馏、30mmHg真空下收集 220-240°C物料，即得医药中间体2-苯氧基苯胺。实施例3
(1)制备催化剂
取重量份组分为18份的固体左旋叔胺生物碱，在温度为100-120°c下，进行水蒸汽蒸 馏，收取冷凝液的重量份组分为17份，在收取的冷凝液中加入4倍冷凝液重量的固体NaOH， 控制混合溶液的PH值在14范围，常温常压下自然放置48-60小时，制备成所述的催化剂；
(2)将重量份组分为120份的邻硝基氯苯、重量份组分为80份的苯酚、重量份组分 为12份的步骤(1)制备的催化剂，在搅拌下加入反应釜中，分段保温，第一次保温温度为 80-85°C，保温5小时，第二次保温温度为145-155°C，保温8小时，中控取样，合格即得中间 产物2-苯氧基硝基苯；
(3)分离提纯
将步骤(2)中获得的产物中加入重量份组分为150份的水，升温至70°C搅拌30分钟， 静置分层，将水层和有机层分离，再次对有机层加入重量份组分为150份的水，升温至70°C 搅拌30分钟，静置分层，将水层和有机层再次分离，有机层用重量份组分为300份、温度为 70°C的热水洗涤一次，有机层即为提纯后的中间产物2-苯氧基硝基苯；(4)催化剂回收
将步骤(3)所得的两次分层的水溶液合并，进行催化剂的回收；
(5)取步骤(3)所得的中间产物2-苯氧基硝基苯、重量份组分为700份的乙醇、重量份 组分为12份的活性镍混合，在85-100°C温度及2Mpa压力下，保温4小时，卸压取样检测反 应完成情况，反应完成后，在85-10(TC温度下过滤，滤液经脱溶、精馏、30mmHg真空下收集 220-240°C物料，即得医药中间体2-苯氧基苯胺。 实例检测结果
分析项目标准分析结果外观浅黄色结晶或液体浅黄色结晶HPLC彡97%98. 50 %含量彡98%98.65%
以上所述仅是本发明的非限定实施方式，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离 本发明创造构思和不作出创造性劳动的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于 本发明的保护范围。
权利要求
1.一种医药中间体2-苯氧基苯胺，适用于镇痛药4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺生产 的中间体原料，其特征在于医药中间体2-苯氧基苯胺的分子式为C12H11ON,各组分的重量 份组分为邻硝基氯苯 100-120份，苯酚 65-80份，催化剂 7-12份，活性镍5-12份，乙醇400-700份，其中催化剂的制备方法为取重量份组分为10-18份的固体左旋或右旋叔胺生物碱， 在温度为100-120°C下，进行水蒸汽蒸馏，收取冷凝液的重量份组分为8-17份，在收取的冷 凝液中加入1-4倍冷凝液重量的固体NaOH，控制混合溶液的PH值在13-14范围，常温常压 下自然放置48-60小时，制备成所述的催化剂。
2.一种医药中间体2-苯氧基苯胺，其特征在于，所述2-苯氧基苯胺的制备方法为(1)制备催化剂取重量份组分为10-18份的固体左旋或右旋叔胺生物碱，在温度为100-120°C下，进行 水蒸汽蒸馏，收取冷凝液的重量份组分为8-17份，在收取的冷凝液中加入1-4倍冷凝液重 量的固体NaOH，控制混合溶液的PH值在13-14范围，常温常压下自然放置48-60小时，制备 成所述的催化剂；(2)将重量份组分为100-120份的邻硝基氯苯，重量份组分为65-80份的苯酚，重量份 组分为7-12份的步骤(1)制备的催化剂，在搅拌下加入反应釜中，分段保温，第一次保温温 度为80-85°C，保温5小时，第二次保温温度为145-155°C，保温8小时，中控取样，合格即得 中间产物2-苯氧基硝基苯；(3)分离提纯将步骤(2)中获得的产物中加入重量份组分为150份的水，升温至70°C搅拌30分钟， 静置分层，将水层和有机层分离，再次对有机层加入重量份组分为150份的水，升温至70°C 搅拌30分钟，静置分层，将水层和有机层再次分离，有机层用重量份组分为300份、温度为 70°C的热水洗涤一次，有机层即为提纯后的中间产物2-苯氧基硝基苯；(4)催化剂回收将步骤(3)所得的两次分层的水溶液合并，进行催化剂的回收；(5)取步骤(3)所得的中间产物2-苯氧基硝基苯、重量份组分为400-700份的乙醇、重 量份组分为5-12份的活性镍混合，在85-100°C温度及2Mpa压力下，保温4小时，卸压取样 检测反应完成情况，反应完成后，在85-10(TC温度下过滤，滤液经脱溶、精馏、30mmHg真空 下收集220-240°C物料，即得医药中间体2-苯氧基苯胺。
全文摘要
本发明提供了一种医药中间体2-苯氧基苯胺及其制备方法。医药中间体2-苯氧基苯胺的分子式为C12H11ON，各组分的重量份组分为邻硝基氯苯100-120份，苯酚65-80份，催化剂7-12份，活性镍5-12份，乙醇400-700份。其催化剂的制备方法为取重量份组分为10-18份的固体左旋或右旋叔胺生物碱，在温度为100-120℃下，进行水蒸汽蒸馏，收取冷凝液，在收取的冷凝液中加入1-4倍冷凝液重量的固体NaOH，控制混合溶液的pH值在13-14范围，自然放置48-60小时，制备成催化剂。所述2-苯氧基苯胺的制备方法为(1)制备催化剂；(2)制备中间产物2-苯氧基硝基苯；(3)分离提纯；(4)催化剂回收；(5)制备医药中间体2-苯氧基苯胺。
文档编号C07C217/90GK102070471SQ20111000751
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月14日 优先权日2011年1月14日
发明者卢胜兰, 姚彦章, 孙朝晖 申请人:荆州市丽之源化工科技有限公司