专利名称：2－苯氧基苯胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有Na+/Ca2+交换系统抑制作用的2-苯氧基苯胺衍生物。
背景技术：
在现有技术中能够选择性地抑制Na+/Ca2+交换系统并防止细胞中的Ca2+过载的化合物被认为在局部缺血性缺血或再灌注后的细胞损伤机制中具有重要作用，有已知的这类化合物公开于日本专利公开7-41465和WO97/09306中。但是，还未发现任何具有苯氧基苯胺骨架的具有Na+/Ca2+交换系统的抑制作用的化合物。
发明的公开作为对具有Na+/Ca2+交换系统抑制作用的化合物广泛研究的结果，本发明人发现了几种具有苯氧基苯胺骨架的化合物能达到所述目的，在该发现的基础上完成了本发明。
即，本发明涉及式(1)代表的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐
其中R1是氢原子或低级烷氧基，R2是卤原子或硝基，且R3是氢原子或卤原子。
而且，本发明涉及含有上述化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物。
此外，本发明也涉及含有上述化合物或其药用盐作为活性成分的用于治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑疾病或局部缺血性肾病的药物组合物。
此外，本发明也涉及上述化合物或其药用盐用于生产治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑疾病或局部缺血性肾病的药物组合物的用途。
此外，本发明也涉及治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑疾病或局部缺血性肾病的方法，该方法包括给人服用药理有效量的上述化合物或其药用盐的步骤。
此外，本发明涉及用于在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的含有上述化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物。
而且，本发明也涉及用上述化合物或其药用盐生产用于在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的药物组合物。
此外，本发明涉及在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的方法，该方法包括给人服用药理有效量的上述化合物或其药用盐的步骤。
在本发明中，低级烷氧基是指直链或支链的C1-6烷氧基，且其具体的实例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，己氧基和异己氧基。
卤原子是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
在本发明中，从对于抑制Na+/Ca2+交换系统的作用来看，优选的苯氧基苯胺衍生物是其中R1是乙氧基或丙氧基的式(1)化合物。
R2和R3优选相同或不同，并且分别为卤原子，且更优选为氟原子。
本发明化合物可以例如根据下列制备流程图(其中R1，R2和R3定义如上，X是氟原子或氯原子，和Y是氯原子，溴原子或碘原子)而制备。
即，将式(2)化合物和4-羟基苯乙酮在碱存在下反应得到式(3)化合物。
此处所用的碱的实例是有机和无机碱，如叔丁醇钾，氢氧化钠和氢化钠。反应溶剂可以用N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等。反应温度从室温至回流温度。
然后，将式(3)化合物与过酸反应得到式(4)化合物。
此处所用过酸的实例是间氯过苯甲酸和过乙酸。这里所用的反应溶剂是氯仿，二氯甲烷等。反应温度从0℃至室温。
将式(4)化合物在碱存在下脱乙酰化得到式(5)化合物。
此处所用碱的实例是氢氧化钠，氢氧化钾和碳酸钾。反应溶剂可以用水，甲醇，乙醇等等，它们可以单独或混合使用。反应温度优选从0℃至回流温度。
将式(5)化合物与式(6)化合物在碱存在下反应得到式(7)化合物。
此处所用的碱的实例是有机或无机碱，如叔丁醇钾，氢氧化钠，氢化钠和碳酸钾。反应溶剂可以用丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等等。反应温度从室温至回流温度。
将式(7)化合物还原得到本发明的式(8)化合物。
此处所用的还原剂可以是铁-氯化铵，铁-乙酸，披钯碳-氢气，氢化铝锂，氯化镍-硼氢化钠等等。这里所用的反应溶剂是水，甲醇，乙醇，四氢呋喃等等，它们可以单独或混合使用。反应温度优选从0℃至回流温度。
而且，如果需要，可以将式(5)化合物还原得到式(9)化合物，然后再将其与式(6)化合物在碱存在下反应，因此得到式(8)代表的本发明化合物。
此处所用碱的实例是有机和无机碱如叔丁醇钾，氢氧化钠，氢化钠和碳酸钾。此处所用的反应溶剂是丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等等。反应温度从室温至回流温度。
如果需要，本发明的式(8)化合物也可以通过将式(9)化合物用常规的保护基如叔丁氧羰基和乙酰基对氨基进行保护，并将所得化合物与式(6)化合物反应然后再脱保护而得到。
而且，式(7)化合物也可以通过将式(10)化合物与式(2)化合物在碱存在下反应而得到。
此处所用碱的实例是有机和无机碱如叔丁醇钾，氢氧化钠和氢化钠。此处所用的反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等等。反应温度从室温至回流温度。
式(9)化合物也可以根据下列制备流程图而制备。
(其中R1，R2，R3，X和Y定义如上)。
即，将式(2)化合物与4-(苄氧基)苯酚在碱存在下反应得到式(11)化合物。
此处所用碱的实例是有机和无机碱如叔丁醇钾，氢氧化钠和氢化钠。此处所用的反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等等。反应温度从室温至回流温度。
然后，将式(11)化合物还原得到式(9)化合物。
此处所用还原剂是在氢气氛中的金属催化剂如披钯-碳，氧化铂等。此处所用的溶剂是甲醇，乙醇，乙酸等，并且如果需要它们可以与N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等混合使用。反应温度从0℃至回流温度。
本发明化合物可以以用适宜的已知载体和稀释剂制备的适宜剂型(片剂，丸剂，胶囊，颗粒剂，干糖浆，注射剂等)口服或非肠道给药。
固体制剂可以用各种添加剂(如填料，崩解剂，粘合剂，润滑剂，包衣剂等)用搅拌制粒，流化床制粒或崩解制粒方法制备。
如果需要，可加入抗氧化剂，包衣剂，着色剂，矫味剂，表面活性剂，增塑剂和其它成分。
根据本发明的药物制剂中有效成分的剂量根据患者的年龄，体重或给药途径而变化，但成人通常是从0.1至1000mg/天，并且可以单剂量或分剂量服用。工业实用性本发明化合物可以有效地抑制Na+/Ca2+交换系统，因此，它们可以抑制细胞中Ca2+的过载，防止局部缺血性缺血或再灌注后的细胞损伤，可用于治疗或预防局部缺血性心脏病(如心肌梗塞)，局部缺血性脑疾病(如脑梗塞)或局部缺血性肾病，并还在外科治疗如溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术和器官移植期间有效地保护细胞。
本发明的最佳实施方式通过下列参考实施例，实施例和试验更详细地说明本发明。而且，实施例1至17制备的化合物的结构式见表1。
表1
参考实施例14-(3，4-二氟苄氧基)苯酚(1)在3，4-二氟苄基溴(7.94g，38mmol)和4-羟基苯乙酮(5.22g，38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钾(6.00g，43mmol)，然后搅拌20小时。将反应溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂；己烷-乙酸乙酯(4∶1)]得到4-(3，4-二氟苄氧基)苯乙酮(9.75g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；2.54(s，3H)，5.07(s，2H)，6.98(d，J＝9 Hz，2H)，7.10-7.33(m，3H)，7.94(d，J＝9 Hz，2H).
(2)在4-(3，4-二氟苄氧基)苯乙酮(9.03g，34.5mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(5.95g，34.5mmol)，然后室温搅拌20小时。在反应溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.07g，6.2mmol)，然后室温搅拌3天。过滤除去沉淀的不溶物，将滤液依次用硫代硫酸钠水溶液，碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液连续洗涤，并干燥。减压蒸发溶剂，将所得粗晶用乙醇重结晶得到乙酸4-(3，4-二氟苄氧基)苯酯(6.97g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)； 2.28(s，3H)，5.00(s，2H)，6.93(d，J＝9 Hz，2H)，7.02(d，J＝9 Hz，2H)，7.08-7.30(m，3H).
(3)在乙酸4-(3，4-二氟苄氧基)苯酯(6.77g，24.4mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸钾(3.36g，24.3mmol)，然后回流3小时。静置过夜后，将反应溶液倾倒入水中，用盐酸酸化并用氯仿萃取。减压蒸发溶剂得到标题化合物(5.68g)，可不用纯化直接用于下一步反应中。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.54(s，1H)，4.94(s，2H)，6.75(d，J＝9 Hz，2H)，6.84(d，J＝9 Hz，2H)，7.06-7.29(m，3H).
用与参考实施例1相同的方法合成下列参考实施例2至6的化合物。参考实施例2
4-(3，5-二氟苄氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.45(s，1H)，4.99(s，2H)，6.68-6.88(m，5H)，6.95(dd，J＝2，9 Hz，2H).参考实施例34-(2，3-二氟苄氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.45(bs，1H)，5.09(s，2H)，6.76(d，J＝9 Hz，2H)，6.87(d，J＝9 Hz，2H)，7.03-7.33(m，3H).参考实施例44-(2，5-二氟苄氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.58(bs，1H)，5.05(s，2H)，6.76(d，J＝9 Hz，2H)，6.87(d，J＝9 Hz，2H)，6.93-7.10(m，2H)，7.18-7.28(m，1H).参考实施例54-(2，6-二氟苄氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.62(bs，1H)，5.06(s，2H)，6.76(d，J＝9 Hz，2H)，6.85-7.00(m，4H)，7.25-7.40(m，1H).
参考实施例64-(2，4-二氟苄氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.51(s，1H)，5.01(s，2H)，6.72-6.95(m，6H)，7.46(dt，J＝6，9 Hz，1H).参考实施例74-(2-硝基苯氧基)苯酚(1)在4-羟基苯乙酮(5.44g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入叔丁醇钾(4.48g，40ml)，接着搅拌30分钟。然后，加入1-氟-2-硝基苯(5.64g，40mmol)，接着在150℃搅拌8小时。静置过夜后，将反应溶液在150℃进一步搅拌6小时，倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂；氯仿)得到4-(2-硝基苯氧基)苯乙酮(7.41g)。1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；2.59(s，3H)，7.04(d，J＝9 Hz，2H)，7.18(d，J＝8 Hz，1H)，7.35(t，J＝8 Hz，1H)，7.63(t，J＝8 Hz，1H)，7.99(d，J＝9 Hz，2H)，8.04(d，J＝8 Hz，1H).
(2)在4-(2-硝基苯氧基)苯乙酮(7.14g，27.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(5.27g，30.6mmol)，接着室温搅拌48小时。将反应溶液用氯仿稀释，依次用硫代硫酸钠水溶液，碳酸钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂；乙酸乙酯-己烷(1∶9)]得到乙酸4-(2-硝基苯氧基)苯酯(6.37g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；2.31(s，3H)，7.03-7.25(m，6H)，7.53(t，J＝8 Hz，1H)，7.96(d，J＝8 Hz，1H)(3)在乙酸4-(2-硝基苯氧基)苯酯(6.32g，23.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸钾(6.39g，46.3mmol)，接着回流3小时。将反应溶液倾倒入水中，用盐酸酸化并用氯仿萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。减压蒸发溶剂得到标题化合物(5.35g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.98(bs，1H)，6.85(d，J＝9 Hz，2H)，6.89(d，J＝8 Hz，1H)，6.97(d，J＝9Hz，2H)，7.14(t，J＝8 Hz，1H)，7.47(t，J＝8 Hz，1H)，7.93(d，J＝8 Hz，1H)参考实施例81-氯-4-乙氧基-2-硝基苯在4-氯-3-硝基苯酚(5.21g，30mmol)的丙酮(60ml)溶液中加入乙基碘(5.94g，38mmol)和碳酸钾(4.53g，33mmol)，接着在50℃搅拌5小时。静置过夜后，将反应溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂；乙酸乙酯-己烷(1∶4)]得到标题化合物(5.72g)。
m.p.48-49.5℃参考实施例91-氯-4-异丙氧基-2-硝基苯用4-氯-3-硝基苯酚和2-碘丙烷按照与参考实施例8相同的方法制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；1.35(d，J＝6 Hz，6H)，4.56(sext，J＝6 Hz，1H)，7.03(dd，J＝3，9 Hz，1H)，7.36(d，J＝3 Hz，1H)，7.41(d，J＝9 Hz，1H)参考实施例105-乙氧基-2-(4-羟基苯氧基)苯胺(1)在4-(苄氧基)苯酚(5.68g，28.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入叔丁醇钾(3.50g，31.2mmol)，搅拌10分钟后，向反应溶液中加入1-氯-4-乙氧基-2-硝基苯(5.73g，28.4mmol)，然后在150℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，然后减压蒸发溶剂。将所得粗晶体用甲醇重结晶得到4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯乙醚(7.18g)。
m.p.96-96.5℃。
(2)在4-[4-(苄氧基)苯氧基]-3-硝基苯乙醚(4.26g，11.7mmol)的乙醇(70ml)和四氢呋喃(50ml)的混合溶液中加入10％披钯碳(430g)，接着在室温和氢气中搅拌过夜。过滤除去不溶物后，减压蒸发溶剂。将所得粗晶体用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合物重结晶得到标题化合物(2.63g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.30(t，J＝6Hz，3H)，3.90(q，J＝6 Hz，2H)，4.80(bs，2H)，6.05(dd，J＝2，8 Hz，1H)，6.35(d，J＝2 Hz，1H)，6.60(d，J＝8 Hz，1H)，6.65-6.77(m，4H)，9.05(s，1H)参考实施例112-4-(羟基苯氧基)-5-甲氧基苯胺按照与参考实施例10相同的方法用4-(苄氧基)苯酚和4-氯-3-硝基苯甲醚制备得到标题化合物。
m.p.105-106℃。参考实施例122-4-(羟基苯氧基)苯胺按照与参考实施例10相同的方法用4-(苄氧基)苯酚和1-氟-2-硝基苯制备得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)； 4.84(s，2H)，6.48(dt，J＝2，8 Hz，1H)，6.63(dd，J＝2，8 Hz，1H)，6.67-6.87(m，6H)，9.16(s，1H)实施例12-[4-(3，4-二氟苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐(1)在4-(3，4-二氟苄氧基)苯酚(1.00g，4.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入叔丁醇钾(0.47g，4.2mmol)，接着室温搅拌30分钟。在反应溶液中加入1-氟-2-硝基苯(0.60g，4.3mmol)，接着在150℃搅拌5小时。静置过夜后，将反应溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂；氯仿)得到1-[4-(3，4-二氟苄氧基)苯氧基]-2-硝基苯(1.41g)m.p.74-75℃(2)在1-[4-(3，4-二氟苄氧基)苯氧基]-2-硝基苯(0.96g，2.7mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入铁粉(0.75g，13.4mg-原子)和氯化铵(0.09g，1.7mmol)的水(10ml)溶液，接着回流3小时。将反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用硫酸镁干燥。除去干燥剂后，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，然后搅拌30分钟。过滤收集沉淀的结晶并干燥得到标题化合物(0.92g)。
m.p.195-196℃。
用与实施例1相同的方法合成下列实施例2-14的化合物。实施例22-[4-(3，5-二氟苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐m.p.174.5-176.5℃。实施例32-[4-(2，3-二氟苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐m.p.178.5-179.5℃。实施例42-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；5.13(s，2H)，6.78(dd，J＝2，8 Hz，1H)，7.03-7.18(m，6H)，7.25-7.50(m，4H)实施例52-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐m.p.163.6-166.4℃。实施例62-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，3.96(q，J＝7.0 Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.38-7.50(m，10H)实施例72-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐m.p.199-200.5℃。实施例82-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐m.p.181.5-183℃。实施例9
5-乙氧基-2-[4-(3-氟苄氧基)苯氧基苯胺1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，3.77(brs，2H)，3.98(q，J＝7.0 Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.25(dd，J＝2.9，8.8 Hz，1H)，6.37(d，J＝2.9 Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.95-7.06(m，1H)，7.11-7.22(m，2H)，7.35(dt，J＝5.9，7.9 Hz，1H)实施例102-[4-(2，3-二氟苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.31(t，J＝7Hz，3H)，3.97(q，J＝7 Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.65(dd，J＝3,9 Hz，1H)，6.79(d，J＝9 Hz，1H)，6.91(d，J＝3 Hz，1H)，6.98(d，J＝9 Hz，2H)，7.07(d，J＝9 Hz，2H)，7.21-7.53(m，3H)实施例112-[4-(2，4-二氟苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.96(q，J＝7 Hz，2H)，5.07(s，2H)，6.60(dd，J＝3,9 Hz，1H)，6.77(d，J＝9 Hz，1H)，6.83(d，J＝3 Hz，1H)，6.95(d，J＝9 Hz，2H)，7.05(d，J＝9 Hz，2H)，7.14(dt，J＝3,7 Hz，1H)，7.32(dt，J＝3,9 Hz，1H)，7.63(dt，J＝7，9 Hz，1H)实施例122-[4-(3，4-二氟苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.30(t，J＝6Hz，3H)，3.96(q，J＝6 Hz，2H)，5.04(s，1H)，6.47-6.56(m，1H)，6.70-6.78(m，2H)，6.97(d，J＝7 Hz，2H)，7.02(d，J＝7 Hz，2H)，7.26-7.36(m，1H)，7.39-7.59(m，2H)实施例132-[4-(3，5-二氟苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.29(t，J＝7Hz，3H)，3.95(q，J＝7 Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.42-6.58(m，1H)，6.65-6.83(m，2H)，6.95(d，J＝7 Hz，2H)，7.00-7.05(m，3H)，7.15-7.28(m，3H)实施例142-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯氧基]-5-异丙氧基苯胺盐酸盐1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.24(d，J＝6Hz，6H)，4.48(sext，J＝6 Hz，1H)，5.10(s，2H)，6.58(dd，J＝3，9 Hz，1H)，6.76(d，J＝9 Hz，1H)，6.81(d，J＝3Hz，1H)，6.96(d，J＝9 Hz，2H)，7.07(d，J＝9 Hz，2H)，7.20-7.47(m，3H)实施例152-[4-(3-硝基苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐(1)在4-(2-硝基苯氧基)苯酚(1.00g，4.3mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入铁粉(1.21g，0.022g-原子)和氯化铵(0.14g，2.6mmol)的水(10ml)溶液，接着回流2小时。过滤除去不溶物，减压蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，然后干燥，减压蒸发溶剂得到4-(2-氨基苯氧基)苯酚(0.85g)。
(2)在4-(2-氨基苯氧基)苯酚(0.85g，4.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入3-硝基苄基氯(0.87g，5.1mmol)，碘化钾(0.70g，4.2mmol)和碳酸钾(0.88g，6.4mmol)，接着在50℃搅拌3小时。将反应溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥后，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂；氯仿)得到2-[4-(3-硝基苄氧基)苯氧基]苯胺(0.64g)。
(3)将2-[4-(3-硝基苄氧基)苯氧基]苯胺(0.64g，1.9mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，接着搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醚结晶得到标题化合物(0.55g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；4.52(s，2H)，6.50-6.67(m，3H)，6.75-6.87(m，5H)，7.63(t，J＝8 Hz，1H)，7.65(br，3H)，7.83(d，J＝8 Hz，1H)，8.11(d，J＝8 Hz，1H)，8.24(s，1H)实施例162-[4-(2-氟苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐(1)在4-(2-硝基苯氧基)苯酚(462mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入2-氟苄基溴(400mg，2.1mmol)，碘化钾(40mg，0.24mmol)和碳酸钾(300mg，2.2mmol)，接着在50℃搅拌4小时。将反应溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。减压蒸发溶剂得到1-[4-(2-氟苄氧基)苯氧基]-2-硝基苯(0.65g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；5.13(s，2H)，6.93(d，J＝9 Hz，1H)，7.01(s，4H)，7.05-7.55(m，6H)，7.93(d，J＝8 Hz，1H)(2)在1-[4-(2-氟苄氧基)苯氧基]-2-硝基苯(0.65g，1.9mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入铁粉(0.53g，9.5mg-原子)和氯化铵(0.06g，1.1mmol)的水(10ml)溶液，接着回流3小时。过滤除去不溶物，减压蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。干燥后，再减压蒸发溶剂，将残余物溶解在少量乙酸乙酯中并加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，接着搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，并用乙醚结晶得到标题化合物(0.62g)。
m.p.154-154.6℃。实施例172-[4-(2，5-二氯苄氧基)苯氧基]苯胺盐酸盐按照与实施例16相同的方法用4-(2-硝基苯氧基)苯酚和2，5-二氯苄基溴制备得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；5.14(s，2H)，6.80(d，J＝9 Hz，1H)，7.05-7.19(m，6H)，7.40(dd，J＝2,8 Hz，1H)，7.49(dd，J＝2，8 Hz，1H)，7.58(d，J＝8 Hz，1H)，7.70(d，J＝2 Hz，1H)实施例182-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺在5-乙氧基-2-(4-羟基苯氧基)苯胺(3.68g，15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入叔丁醇钾(2.02g，18mmol)和2，5-二氟苄基溴(3.11g，15mmol)，接着室温搅拌过夜。将反应溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液萃取，并在干燥后，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂；乙酸乙酯-己烷(1∶4)]得到标题化合物(4.29g)。
m.p.72-73.5℃。实施例192-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯氧基]苯胺按照与实施例18相同的方法用2-(4-羟基苯氧基)苯胺和2，5-二氟苄基溴制备得到标题化合物。
m.p.59.5-60.5℃。实施例202-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺按照与实施例18相同的方法用5-乙氧基-2-(4-羟基苯氧基)苯胺和2，6-二氟苄基溴制备得到标题化合物。
m.p.245-246℃。实施例212-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯氧基]苯胺按照与实施例18相同的方法用2-(4-羟基苯氧基)苯胺和2，6-二氟苄基溴制备得到标题化合物。
m.p.88-89℃。实施例222-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺盐酸盐将按照与实施例18相同的方法用2-(4-羟基苯氧基)-5-甲氧基苯胺和2，5-二氟苄基溴制备得到的2-[4-(2，5-二氟苄氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺溶解在乙酸乙酯中，用4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液使其形成盐酸盐得到标题化合物。
m.p.203-204℃。实施例232-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺盐酸盐将按照与实施例18相同的方法用2-(4-羟基苯氧基)-5-甲氧基苯胺和2，6-二氟苄基溴制备得到的2-[4-(2，6-二氟苄氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺溶解在乙酸乙酯中，用4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液使其形成盐酸盐得到标题化合物。
m.p.193-194℃。试验1用心肌膜囊测定Na+/Ca2+交换系统抑制作用使用文献(L.R.Jones，Methods Enzymol.，1988，157，pp.85)中描述的方法从除去狗心室肌肉制备得到的膜囊。
根据文献(K.D.Philipson等，J.Biol.Chem.，1980，255，pp.6880)中描述的方法用膜囊测定Na+/Ca2+交换活性。首先，将膜囊悬浮在含钠的溶液[160mM氯化钠，20mMTris-盐酸(PH7.4)]中使蛋白质的浓度达到1.5mg/ml，静置1小时使Na+负载在膜囊中。在2.5μl的膜囊中加入125μl[45Ca]-氯化钙溶液[20μM[45Ca]-氯化钙，160mM氯化钾和20mMMops-Tris(PH 7.4)]，10秒钟之后，加入900μl冰-冷却的氯化镧溶液[10mM氯化镧，160mM氯化钾和20mMMops-Tris(PH7.4)]。用硝基纤维素过滤器通过抽吸过滤回收膜囊并用900μl氯化镧溶液洗涤三次。膜囊摄取的Ca2+浓度通过用闪烁器测定45Ca的放射性来确定。此外，膜囊中Na+/Ca2+交换活性-独立的Ca2+摄取可以通过相同的方法用含钾溶液[160mM氯化钾，20mMTris-盐酸(PH7.4)]代替含钠溶液进行测定。
使用试验化合物的二甲亚砜溶液，并且与赋形剂-处理组进行比较而评价其抑制作用。所得结果见表2。表2
*试验药物的浓度是1μM。
权利要求
1.式(1)代表的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐
其中R1是氢原子或低级烷氧基，R2是卤原子或硝基，且R3是氢原子或卤素原子。
2.根据权利要求1的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐，其中在式(1)中R1是乙氧基或丙氧基。
3.根据权利要求1的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐，其中在式(1)中R2和R3相同或不同并分别为卤原子。
4.一种药物组合物，含有权利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐作为活性成分。
5.用作药物活性成分的根据权利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐。
6.一种Na+/Ca2交换系统抑制剂，含有根据权利要求1至3任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐作为有效成分。
7.用于治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑病或局部缺血性肾病的药物组合物，含有根据权利要求1至3任一中的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐作为有效成分。
8.根据权利要求1至3任一中的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐在生产用于治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑病或局部缺血性肾病的药物组合物中的用途。
9.治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑疾病或局部缺血性肾病的方法，包括对人给药药理有效量的根据权利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐的步骤。
10.用于在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的药物组合物，含有根据权利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐作为有效成分。
11.根据权利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐在生产用于在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的药物组合物中的用途。
12.在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的方法，包括对人给药药理有效量的根据权利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐的步骤。
全文摘要
通式(1)的2－苯氧基苯胺衍生物或其药用盐:其中R
文档编号C07C217/00GK1276783SQ98810399
公开日2000年12月13日 申请日期1998年10月20日 优先权日1997年10月20日
发明者太田知已, 中西美砂, 相部泉, 田口稔, 富泽一雪 申请人:大正制药株式会社