专利名称：2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备2-正丁基-3- (4- (3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5"乙酰 氨基苯并呋喃及其盐的的方法，该化合物应用于抗房颤或房扑药物盐酸决奈达隆的制备。
背景技术：
决奈达隆(dronedarone)，化学名为N- [2~正丁基_3_ [4_ [3_ ( 二丁基氨基)丙氧 基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法国的赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房 颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009 年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
权利要求
1.2-正丁基-3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备 方法，其特征在于，包括如下步骤将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与碱水进 行水解反应，然后从反应产物中收集2-正丁基-3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰 基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)，反应通式如下
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶 剂中，与碱水进行水解反应，50°C 110°C反应1 M小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱水选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢 氧化锂的水溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液的重量浓度为10 40%，氢氧化钾水溶液的浓度为10 40%，氢氧化锂水溶液的浓度为10 13%，碱水与式 (II)化合物的重量比为1 10 1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为含直链或支链C1-C4醇中 的一种以上，溶剂与式(II)化合物的重量比为1 20 1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲醇或乙醇中的一种以上。
7.2-正丁基-3- (4- (3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方 法，其特征在于，包括如下步骤(1)将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与酸水进行水解反应，得到2-正丁 基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃的盐(I-I)；(2)然后将式(I-I)所示化合物的盐在溶剂中与碱水中和反应，然后从反应产物中收 集2-正丁基-3- (4- (3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)，反应 通式如下
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在25°C 150°C反应0.5 12小时，步骤O)中，在10°C 35°C下反应0. 1 1小时。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸水选自盐酸、氢溴酸或硫酸水溶液。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述盐酸的重量浓度为10 37%，氢溴 酸的重量浓度为10 48%，硫酸水溶液的重量浓度为10 90%，酸水与式(II)所示化合 物的重量比为1 10 1。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应溶剂为含直链或支 链C1-C4醇中的一种以上，溶剂与式(II)化合物的重量比为1 20 1，步骤O)中，所述 溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或甲苯，式(I-I)化合物与溶剂重量比为1 20 1。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碱水选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化锂、碳酸钾或碳酸钠的水溶液，重量浓度为5 20% ；式(I-I)化合物与碱性物质的摩尔 比为1 2 10。
13.根据权利要求1 12任一项所述的方法，其特征在于，所述的式(II)化合物的盐 为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，式(I-I)所示的化合物为(1-1-1)2-正 丁基-3- (4- (3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃二盐酸盐。
15.根据权利要求1 12任一项所述的方法，其特征在于，式(II)所示的化合物包 括2-正丁基-3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、2-正 丁基-3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃或2-正丁 基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃盐酸盐。
全文摘要
本发明提供了一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法，将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与碱水进行水解反应，然后收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)；或者将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与酸水进行水解反应，然后在溶剂中与碱水中和反应，从反应产物中收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)，本发明不需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件，制备成本低，适合产业化大量制备，具有积极进步效果和实际应用价值。反应通式如下。
文档编号C07D307/80GK102070581SQ20111002201
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月19日 优先权日2011年1月19日
发明者张飞龙, 方干, 李建其, 王冠 申请人:上海医药工业研究院