专利名称：达沙替尼新的多晶型物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体说来属于N-(2-氯-6-甲基苯基)-2- [ [6- [4- (2-羟乙基)-I-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺也就是达沙替尼的新的多晶型物及其制备方法。
背景技术：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2_[[6-[4-(2-羟乙基)-1_哌嗪基]-2-甲基_4_嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的通用名为达沙替尼(dasatinib)，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者骨髓中白细胞的过量增殖。于2006年6月经美国FDA批准，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。其化学结构式如下
O H 丨I
N Z'.N s 戈 J J
产、L I. Λ / 01
广 N 、-Z 'N N
.N J Η
HO'-Z
由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被称为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。在专利CN201019026056. 3和专利CN200910196987. 8中分别公布了达沙替尼的多晶型物I和II，其中I为一水合物；以及I、ΙΙ、ΠΙ和IV多晶型物，其中II为二氯甲烷溶剂合物，III为异丙醚溶剂合物，IV为N，N- 二甲基甲酰胺溶剂合物。但是以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷一是由于达沙替尼的溶解度较差，在水、醇类等有机溶剂中为微溶或几乎不溶，即使在加热条件下也需要大量的溶剂，且收率较低，所以在工业生产上较难实现；二是以上方法在生产过程中难以有效的提高产品纯度，单个杂质很难达到O. 1%以下；三是以上多晶型物基本没有提及质量、稳定性等问题，而对于药物的多晶型而言，不同的多晶型物可以具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。
发明内容
本发明提供了一种稳定性好、溶解度优、制备过程易于工业化，质量重现性良好、能很好的控制产品纯度的达沙替尼多晶型物I、IIJII和IV四种多晶型物。
本发明中所涉及X射线粉末衍射均采用瑞士产X’ TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10. 00° /min，扫描范围3. 00 45. 00°。I.达沙替尼多晶型物I
将本发明中提供的达沙替尼多晶型物I进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数据的 2 Θ 在 5. 9±0· 2,12. 0±0· 2,14. 8±0· 2,18. 2±0· 2,21. 3±0· 2、22. 8±0. 2,24. 1±0. 2和24. 6±0. 2有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2 Θ在14. 8 ±O. 2的特征衍射峰。其X-射线衍射图见
图1，光谱特征如下
表I达沙替尼多晶型物I的X-衍射数据
权利要求
1.结晶达沙替尼的I型多晶型物，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射包括2Θ在 5. 9±0· 2,12. 0±0· 2、14· 8±0· 2,18. 2±0· 2、21· 3±0· 2、22· 8±0· 2,24. 1±0· 2 和24. 6±0. 2的一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2 Θ在14. 8±0. 2的特征衍射峰。
2.结晶达沙替尼的II型多晶型物，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射包括2Θ为5. 4±O. 2、10. 8 ±O. 2、12. I ±O. 2、14. 8 ±O. 2、16. 4±O. 2、19. I ±O. 2、21. 3 ±O. 2、22. 0±0· 2,24. 0±0· 2,24. 3±0· 2,24. 7±0· 2,25. 4±0· 2,26. 3±0· 2 和 27. 0±0· 2 的一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2 Θ在16. 4±0. 2和5. 4±0. 2的特征衍射峰。
3.结晶达沙替尼的III型多晶型物，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射包括2Θ为6. 8 ± O. 2、12. 3 ± O. 2、13. I ± O. 2、13. 7 ± O. 2、16. 7 ±O. 2、21. I ±O. 2、21. 8 ±O. 2、24.3±0. 2,25. 0±0. 2和27. 7±0. 2有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2 Θ在6. 8 ±O. 2的特征衍射峰。
4.结晶达沙替尼的IV型多晶型物，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射包括2Θ为5. 8±O. 2、11. 7±O. 2、12. 2±O. 2、14. 7±O. 2、17. 6±O. 2、21. 4±O. 2、21. 8±O. 2、22. 7±0. 2,24. 6±0. 2和25. 0±0. 2的一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2 Θ在5. 8 ±O. 2的特征衍射峰。
5.一种制备如权利要求I中所述的达沙替尼的I型多晶型物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)将达沙替尼粗品溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)和异丙醇的混合溶液中； (2)在5(T60°C下保温搅拌1 2小时，再在2(T30°C下保温搅拌1 2小时后，降温至5 10°C使固体充分析出并养晶； (3)过滤收集固体，干燥。
6.一种制备如权利要求2中所述的达沙替尼的II型多晶型物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)将达沙替尼粗品溶解于DMF中； (2)在7(T80°C下缓缓滴入乙腈，使固体析出，缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶; (3)过滤收集固体，干燥。
7.一种制备如权利要求3中所述的达沙替尼的III型多晶型物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)将达沙替尼粗品加热溶解于二氧六环中； (2)缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶； (3)过滤收集固体，干燥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中溶解条件为8(T90°C温度下搅拌2 3小时溶解。
9.一种制备如权利要求4中所述的达沙替尼的IV型多晶型物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (I)将达沙替尼粗品于一定量甲醇中加热溶解；(2)缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶； (3)过滤收集固体，干燥。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，具体说来属于N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺也就是达沙替尼的新的多晶型物及其制备方法。本发明公开的达沙替尼多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四种多晶型物稳定性好、溶解度优、制备过程易于工业化，质量重现性良好、产品纯度易于控制。
文档编号C07D417/12GK102898424SQ20111021575
公开日2013年1月30日 申请日期2011年7月29日 优先权日2011年7月29日
发明者赵俊, 宗在伟, 胡文波 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司