专利名称：乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物。
背景技术：
乙酰谷酰胺，又名醋谷胺或酰胺戊二酸胺醋谷胺，化学名称为N-乙酰-L-谷氨酰胺，其理化性质为白色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于水，微溶于乙醇。乙酰谷酰胺属于中枢神经系统兴奋药，能直接通过血脑屏障进入中枢神经系统， 参与中枢神经系统的信息传递，改善神经细胞代谢，提高细胞活力，维持神经应激能力，改善脑功能。因此，乙酰谷酰胺可以辅助治疗老年记忆力减退、脑血管病后的记忆力减退及老年脑功能衰退等症状，而随着社会老龄化程度比例的不断增加，乙酰谷酰胺的开发具有良好的临床应用前景。目前，乙酰谷酰胺的常用剂型为注射剂，包括粉针剂、注射液。CN1830425A公开了一种乙酰谷酰胺注射液的制备方法，该方法主要包括以下两个步骤(1)将乙酰谷酰胺与磷酸盐缓冲液共同配制，经超声、冷藏、超滤等技术处理，得到乙酰谷酰胺超滤液；( 在避光条件下将上述超滤液与乙二胺四醋酸二钠溶液共同配制、灌装、灭菌、灯检、包装后制成乙酰谷酰胺小容量注射剂。其中，为避免乙酰谷酰胺水解，减少制剂中的有关物质，使制成的制剂稳定性好、澄明度改善，从而具有确切的临床疗效，制备方法中需要严格控制PH值、温度、浓度、离子强度等工艺参数。另外，为增加所制得的药液的纯度，在超滤液与乙二胺四醋酸二钠溶液混合后，需要使用一定量的活性炭进行提纯。CN1868467A公开了一种注射用乙酰谷酰胺制剂及其制备方法，该制剂处方为乙酰谷酰胺、甘露醇、PH调节剂、注射用溶剂。制备方法为(1)用注射用水溶解一定量的甘露醇，再加入乙酰谷酰胺；( 加入针剂用活性炭，加热至60-80°C，搅拌20分钟后用微孔滤膜粗滤脱炭，然后调节PH值为5. 5-6. 0 ； (3)无菌条件下用微孔滤膜过滤除菌，分装后将药液置于冷冻干燥机中冻干，制得冷冻干燥粉针剂。该方法对活性炭对主药的吸附性进行了考察，得出的结论为当活性炭用量为0. 时，溶液澄清无色，澄明度符合规定，对主药的吸附较少。CN1535678A公开了一种稳定的乙酰谷酰胺冻干粉针制剂及其制备工艺，该制剂由乙酰谷酰胺、冻干支撑剂和PH调节剂组成。其制备工艺为称取一定量的乙酰谷酰胺，加入适量注射用水，搅勻，调节PH值，使主药完全溶解，然后加入适量冻干支撑剂，过滤，无菌灌装，冷冻干燥后即得。整个制备过程为无菌操作，采用活性炭脱色和微孔滤膜过滤除菌，低温干燥，从而保证不破坏活性物质，提高制剂稳定性，延长了药品有效期，从而保证了产品质量。由于乙酰谷酰胺的乙酰基在水溶液中易被分解而致含量下降，所以，上述现在技术中，乙酰谷酰胺的制备工艺中均需要严格控制溶液的PH值、反应或干燥的温度等工艺参数，从而提高制剂的稳定性，满足临床应用要求。但对工艺参数的严格控制不仅增加了操作成本，而且操作过程的重现性较差，从而使上述方法无法进行工业化生产，限制了乙酰谷酰胺制剂的实际应用。另外，众所周知，注射剂制备过程中需要使用活性炭进行脱色，上述各文献所公开的方法中，活性炭对乙酰谷酰胺均具有一定的吸附作用，从而降低了乙酰谷酰胺的产率，提高了制药成本。本发明人长期致力于乙酰谷酰胺及其药物组合物的研究，在进行大量实验反复摸索的过程中，意外的获得了一种晶体形式的乙酰谷酰胺化合物，该乙酰谷酰胺化合物几乎不会被活性炭吸附，并且性质稳定，因此，采用常规工艺制备乙酰谷酰胺药物组合物时，由于该乙酰谷酰胺化合物不易被水解和氧化、且不易被活性炭吸附，从而提高了制备工艺的产率，节约了制备成本；而且，采用该晶体所制得的乙酰谷酰胺药物组合物也具有较强的稳定性，从而延长了药品有效期，保证了产品质量，从而完成了本发明。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种乙酰谷酰胺化合物，该乙酰谷酰胺化合物为晶体， 几乎不会被活性炭吸附，并且性质稳定，不易被水解和氧化，在将其制成药物组合物时可有效提高收率。本发明第二目的在于提供一种包含乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，该药物组合物具有成本低、质量稳定、纯度高等优点，而且该药物组合物的制备工艺具有简单、重现性好、收率高的优点。为实现本发明的第一目的，本发明采用以下技术方案本发明提供的乙酰谷酰胺化合物，为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2 θ为9. 3、11. 2、14. 6、17. 0,20. 9显示。根据前述的乙酰谷酰胺化合物，其中该乙酰谷酰胺化合物的粒径为150-200 μ m。根据前述的乙酰谷酰胺化合物，其中该乙酰谷酰胺化合物采用以下方法制备1) 将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液1 ；幻搅拌下，向溶液1中滴加乙醇，乙醇滴加量与溶液1中水的体积比为1 2-1 5，得悬浮液2; 过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到所述的乙酰谷酰胺化合物。本发明中，步骤1)中溶液1的浓度为2-10g/ml ；步骤2)中搅拌转速为1000-1500 转/分，乙醇滴加速度为1. 0-2. Oml/min，滴加乙醇时溶液1的温度为20_30°C，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 3-5小时。步骤幻中干燥为减压真空干燥，干燥温度为20-30°C，干燥时间为12-24小时。本发明中，结晶过程中溶剂的选择至关重要，要综合考虑溶剂的溶解性、沸点等因素，经过大量实验筛选，良溶剂选择水，而不良溶剂选择乙醇，由于乙酰谷酰胺易溶于水，为保证充分析晶，最初配制的乙酰谷酰胺水溶液，即溶液1的浓度应较高，当其浓度控制在 2g/ml到10g/ml间时，能有效析晶；向乙酰谷酰胺水溶液中滴加不良溶剂乙醇时，为避免生成乙酰谷酰胺各种晶形的混合物，从而影响制备产品的纯度，应高速搅拌乙酰谷酰胺水溶液，同时缓慢滴加乙醇，在乙醇滴加完毕后，还应该高速搅拌悬浮液23-5小时，经实验证明，采用本发明所提供的制备条件时，可以获得唯一晶形的乙酰谷酰胺化合物。对过滤后得到的固体进行干燥时，为保证充分除去固体中残留的水和乙醇，本发明采用了常温减压干燥12-24小时的方法，可以实现上述效果。
本发明所提供的乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均勻、性质稳定，不易被水解和氧化的优点，从而可用于制备药物组合物。另外，该乙酰谷酰胺化合物几乎不会被活性炭吸附， 在将其制成药物组合物时可有效提高收率，而且提高了所制得的药物组合物的稳定性，更适于工业化大规模应用。为实现本发明的第二目的，本发明采用以下技术方案本发明提供的含有乙酰谷酰胺化合物的药物组合物中，包含上述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选的，该药物组合物的剂型为冻干粉针剂或注射液。当该药物组合物的剂型为冻干粉针剂时，该药物组合物包括以下成份乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂0. 3-18重量份、PH调节剂适量；优选的，乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂7-11重量份、PH调节剂适量；更优选的，乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂9重量份、PH调节剂适量；其中，冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选为甘露醇；PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种，优选为碳酸氢钠。其中，所述冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤1)称取处方量的冻干支撑剂，加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；2)向步骤1)所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺化合物，搅拌使溶解完全；3)向步骤幻所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均勻后用PH调节剂调节PH值为4-7，优选为5. 5 ；用微孔滤膜精滤至澄明， 分装入注射用玻璃瓶中；4)对步骤幻所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。本发明中，步骤3)中针用活性炭加入量为配液量的0.05%-0.3%，优选为0. 1%; 所述加热搅拌条件为在40-50°C下、转速为500-1000转/分进行10-20min，优选为在 45°C下、转速为800转/分进行15min ；调节PH时溶液温度控制在5_10°C，转速为800转/ 分；所述微孔滤膜孔径为0. 22 μ m ；步骤4)中冷冻干燥工艺为1)预冻-30°C - -45°C预冻 3_4h ；优选为 _38°C预冻 3. 5h ；2)升华干燥3_5h升温至15-25°C，并保温10_15h ；3)解冻3_4h 升温至 35-45 V，并保温 6_8h ；优选为1)预冻-38°C预冻 3. 5h ；2)升华干燥4h升温至20°C，并保温13h ；3)解冻3. 5h升温至40°C，并保温7h。本发明中，在含有乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的冻干粉针剂的制备过程中， 采用以下几种方法来提高产物的纯度和收率(1)在无菌注射用水完全溶解冻干支撑剂、 乙酰谷酰胺化合物后，首先采用针用活性炭除菌、除热原、脱色，然后再调解溶液的PH。也就是说，首先在中性溶液中，加热针用活性炭与药液，达到充分除菌、除热原、脱色的目的，同时又能有效避免乙酰谷酰胺化合物水解；然后在低温条件下调节溶液的PH，以适应人体需要，由于在调节PH时，为避免在滴加PH调节剂时，溶液局部酸性过大，通过严格控制溶液的温度和搅拌速度来避免乙酰谷酰胺化合物水解。( 由下面的比较例1可以看出，本发明在使用针用活性炭除菌、除热原、脱色时，针用活性炭对药液有效成份几乎不吸附，从而提高产率。当该药物组合物的剂型为注射液时，该药物组合物包括以下成份乙酰谷酰胺化合物1重量份PH调节剂适量注射用水10-100重量份其中，PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、 磷酸氢二钾中的一种，优选为碳酸氢钠。所述注射液的制备方法包括以下步骤1)称取处方量的乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80 %的无菌注射用水，搅拌溶解；2)向步骤1)所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均勻后用PH调节剂调节PH值为4-7，优选为5. 5 ；用微孔滤膜精滤至澄明， 分装入注射用玻璃瓶中，灭菌即得；其中，步骤2)中针用活性炭加入量为配液量的0.05%-0.3%，优选为0. ；所述加热搅拌条件为在40-50°C下、转速为500-1000转/分进行10-20min，优选为在45°C 下、转速为800转/分进行15min ；所述微孔滤膜孔径为0. 22 μ m ；灭菌条件为100-110°C 下灭菌20-40min，优选为105°C下灭菌30min。与现有技术相比，本发明具有以下优点(1)本发明所提供的乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均勻、并且性质稳定，不易被水解和氧化，从而可用于制备药物组合物。(2)本发明所提供的含有该乙酰谷酰胺化合物的药物组合物具有质量稳定，制备工艺简单、收率高的优点，延长了药品有效期，从而保证了产品质量。
图1为本发明实施例1所制备的乙酰谷酰胺化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施例方式下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。实施例1乙酰谷酰胺化合物的制备1)将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液1 ；2)搅拌下，向溶液1中滴加乙醇，乙醇滴加量与溶液1中水的体积比为 1:5-1: 10，得悬浮液2;3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，干燥得乙酰谷酰胺化合物。所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为170μπι，使用Cu-K α射线测量得到的 X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2 θ为9. 3、11. 2、14. 6、17. 0、20. 9显示。熔点为 150-152°C。
实施例2乙酰谷酰胺化合物的制备1)将120g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1 ；2) 1200转/分搅拌下，向溶液1中以1. 5ml/min速度滴加70ml乙醇，滴加时溶液 1温度控制在25°C，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液M小时；3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，25°C减压真空干燥18小时，得乙酰谷酰胺化合物。所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为180μπι，熔点为150-152°C。使用Cu_K α 射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。实施例3乙酰谷酰胺化合物的制备1)将40g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1 ；2) 1000转/分搅拌下，向溶液1中以1. Oml/min速度滴加50ml乙醇，滴加时溶液 1温度控制在30°C，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 3. 5小时；3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，20°C减压真空干燥12小时，得乙酰谷酰胺化合物。所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为160μπι，熔点为151_153°C。使用Cu_K α 射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。实施例4乙酰谷酰胺化合物的制备1)将200g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1 ；2) 1300转/分搅拌下，向溶液1中以2. Oml/min速度滴加80ml乙醇，滴加时溶液 1温度控制在22°C，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 4. 5小时；3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，30°C减压真空干燥15小时，得乙酰谷酰胺化合物。所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为170μπι，熔点为148-150°C。使用Cu_K α 射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。实施例5乙酰谷酰胺化合物的制备1)将160g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1 ；2) 1500转/分搅拌下，向溶液1中以1. 8ml/min速度滴加IOOml乙醇，滴加时溶液 1温度控制在20°C，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 3小时；3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，23°C减压真空干燥M小时，得乙酰谷酰胺化合物。所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为200μπι，熔点为152_1M°C。使用Cu_K α 射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。实施例6乙酰谷酰胺化合物的制备1)将60g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1 ；2) 1400转/分搅拌下，向溶液1中以1. 3ml/min速度滴加40ml乙醇，滴加时溶液 1温度控制在^°C，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 5小时；3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，减压真空干燥22小时，得乙酰谷酰胺化合物。所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为150μπι，熔点为150-152°C。使用Cu_K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。制剂实施例1乙酰谷酰胺冻干粉针的制备
权利要求
1. 一种如式(I)所示的乙酰谷酰胺化合物
2.根据权利要求1所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物粒径为 150-200 μ m。
3.根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物采用以下方法制备1)将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液1；2)搅拌下，向溶液1中滴加乙醇，乙醇滴加量与溶液1中水的体积比为1 2-1 5， 得悬浮液2 ；3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到所述的乙酰谷酰胺化合物。
4.根据权利要求3所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，步骤1)中溶液1的浓度为 2-10g/ml ；步骤2)中搅拌转速为1000-1500转/分，乙醇滴加速度为1. 0-2. Oml/min,滴加乙醇时溶液1的温度为20-30°C，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液23-5小时，步骤幻中干燥为减压真空干燥，干燥温度为20-30°C，干燥时间为12- 小时。
5.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含权利要求1-4任一项所述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选的，该药物组合物的剂型为冻干粉针剂或注射液。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，当该药物组合物的剂型为冻干粉针剂时，该药物组合物包括以下成份乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂0. 3-18重量份、PH调节剂适量；优选的，乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂7-11重量份、PH调节剂适量；更优选的，乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂9重量份、PH调节剂适量；其中，冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选为甘露醇； PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种，优选为碳酸氢钠。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤1)称取处方量的冻干支撑剂，加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；2)向步骤1)所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺化合物，搅拌使溶解完全；3)向步骤幻所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均勻后用PH调节剂调节PH值为4-7，优选为5. 5 ；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中；4)对步骤幻所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，步骤幻中针用活性炭加入量为配液量的0. 05%-0.3%，优选为0. 1%;所述加热搅拌条件为在40-50°C下、转速为500-1000 转/分进行10-20min，优选为在45°C下、转速为800转/分进行15min ；所述微孔滤膜孔径为 0. 22 μ m ；步骤4)中冷冻干燥工艺为1)预冻-30°C- -45°C预冻 3-4h ；优选为 _38°C预冻 3. 5h ；2)升华干燥:3-5h升温至15-25°C，并保温10_15h；3)解冻3-4h升温至35-45°C，并保温6_8h ；优选为1)预冻-38°C预冻3. 5h ；2)升华干燥4h升温至20°C，并保温13h；3)解冻3.5h升温至40°C，并保温7h。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，当该药物组合物的剂型为注射液时，该药物组合物包括以下成份乙酰谷酰胺化合物 1重量份PH调节剂适量注射用水10-100重量份其中，PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种，优选为碳酸氢钠。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液的制备方法包括以下步骤1)称取处方量的乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解；2)向步骤1)所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均勻后用PH调节剂调节PH值为4-7，优选为5. 5 ；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，灭菌即得；其中，步骤幻中针用活性炭加入量为配液量的0.05%-0.3%，优选为0. ；所述加热搅拌条件为在40-50°C下、转速为500-1000转/分进行10-20min，优选为在45°C下、 转速为800转/分进行15min ；所述微孔滤膜孔径为0. 22 μ m ；灭菌条件为100-110°C下灭菌20-40min，优选为105°C下灭菌30min。
全文摘要
本发明公开了一种乙酰谷酰胺化合物，其中，该乙酰谷酰胺化合物为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示，该乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均匀、并且性质稳定，不易被水解和氧化的优点，从而可用于制备药物组合物。本发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含上述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选剂型为冻干粉针剂或注射液。该药物组合物具有质量稳定，制备工艺简单、收率高的优点，从而延长了药品有效期，保证了产品质量。
文档编号C07C231/24GK102276496SQ20111021437
公开日2011年12月14日 申请日期2011年7月28日 优先权日2011年7月28日
发明者周晓东 申请人:周晓东