专利名称：一种含乙酰谷酰胺的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属中药技术领域，具体地说涉及一种含乙酰谷酰胺的药物组合物和制备方法，及其在心脑血管疾病治疗方面的用途。
背景技术：
目前，心脑血管疾病已成为导致人类死亡的首要原因。全世界每年有1600万人死于心脑血管疾病，占总死亡率的50％以上。据统计，我国每年死于心脑血管疾病的总人数是260万人，每小时有300人被心脑血管疾病夺去了生命。并且该病的发病率呈逐年上升趋势，年龄呈年轻化。在心脑血管病的发病原因中，动脉粥样硬化是主要原因，它是高血压、冠心病、急性心肌梗塞、脑中风等缺血性脑血管疾病的发病基础。我国每年大约有260多万人死于心脑血管疾病，由于该病是因血液的病变所引起，它对人体的损害是隐秘的、逐渐的，全身性的，没有明显的临床症状，因而被称为“沉默的疾病”，然而它却是人类健康的第一杀手。抑制血液凝集，改善血液流动性，是心脑血管药物研发的重要领域之一。
乙酰谷酰胺为白色结晶性粉末，临床常用作脑功能改善药。该药能够通过血-脑脊液屏障，通过血-脑脊液屏障后分解为谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)发挥作用。谷氨酸参与中枢神经系统的信息传递，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸兴奋性毒理作用，可改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。该药物临床常用于肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等。乙酰谷酰胺是谷氨酰胺乙酰基化的衍生物，属于一种神经肽，为脑功能、神经功能改善药.近年发现乙酰谷酰胺能促进氨基酸转运，加强细胞内谷胱甘肽和DNA合成，促进细胞分裂增长。
曲克芦丁(Troxerutin)系芦丁经羟乙基化制成的半合成曲克芦丁化合物，具有抑制红细胞和血小板凝集作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧枝循环。曲克芦丁适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、糖尿病性视网膜炎、血栓性静脉炎、慢性静脉功能不全、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。同时还具有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。
由于化学药物和中药的复方药品不良反应报道较多，中国食品药品监督管理局于2005年2月2日发布了“关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知”，由此看来，疗效确切、质量稳定的复方药品的研发和生产仍然具有一定的难度。
发明内容
本发明的一个目的是公开一种含乙酰谷酰胺的药物组合物。
本发明的又一目的是公开上述含乙酰谷酰胺的药物组合物的制备方法。
本发明的另一目的是公开上述含乙酰谷酰胺的药物组合物的用途。
本发明所述药物组合物由乙酰谷酰胺和曲克芦丁组成。
本发明所述药物组合物中乙酰谷酰胺与曲克芦丁的重量比为1∶0.5-4，优选1∶1。
本发明所述的药物组合物可以应用于治疗心脑血管疾病药物的制备。
本发明所述的药物组合物，其特征在于可以制备成各种药剂学上的可用剂型片剂、滴丸、舌下片、分散片、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂。
本发明所述的药物组合物，其特征在于其特征在于优选制备冻干粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂。
本发明所述的含乙酰谷酰胺的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。比如使用该组合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。多种剂型的选择有利于患者治疗的顺应性，改善病人的生活质量具有积极意义。
本发明所述的乙酰谷酰胺和曲克芦丁采用符合药用标准的原料。
本发明还提供该含乙酰谷酰胺的药物组合物的制备方法。本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的含量单位。
通过大量筛选实验，我们通过乙酰谷酰胺与曲克芦丁及其它化学药物进行组合筛选抗凝活性，发现本发明的药物组合物能够显著延长凝血时间，因而对心脑血管疾病具有较好的治疗作用。而通过实验发现，本发明所含的乙酰谷酰胺单独并不具备抗凝活性的作用，组合以后具有大大增强了药物抗凝活性，优于单独使用曲克芦丁，这也是本发明的创新所在。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例和实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1称取乙酰谷酰胺300g与曲克芦丁300g可配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中加入曲克芦丁，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.5±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例2称取乙酰谷酰胺300g与曲克芦丁150g可配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中加曲克芦丁，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.5±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例3称取乙酰谷酰胺200g与曲克芦丁200g配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中加入曲克芦丁，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.5±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例4称取乙酰谷酰胺100g与曲克芦丁200g配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中加入曲克芦丁，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.5±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例6200g曲克芦丁和乙酰谷酰胺200g充分混匀，加入80g10％淀粉浆，过20目筛制粒，干燥，过20目筛整粒，加0.5克硬脂酸镁压制成片，最终制成片剂1000片，即得。
实施例7将200g曲克芦丁，与乙酰谷酰胺200g及40g淀粉和1g硬脂酸镁粉碎后、混匀，过100目筛，装胶囊，最终制成胶囊剂1000粒，即得。
实验例11材料与方法1.1动物昆明种小鼠。
1.2实验用药乙酰谷酰胺、曲克芦丁、地奥司明、屈美地洛、胞二磷胆碱、苄氯乙胺、尼索地平、地尼茶碱、羟布林、槟榔胂胺、羟西奈德、屈苯达唑。
1.3方法1.3.1正常小鼠凝血时间测定取正常小鼠，雌雄各半，体重(20±2g)，随机分组，皮下注射给药或皮下注射给等体积蒸馏水，每日1次，连续4天。末次给药1小时后，摘眼球取血，以毛细玻管法测定凝血时间(CT)。
1.3.2统计学方法采用t检验，数据用均数x±s表示。
表1 乙酰谷酰胺与化学药物组合对小鼠凝血时间的筛选结果
与空白对照组组比，*P＜0.05，**P＜0.012结论表1实验结果显示，单独使用乙酰谷酰胺没有活性，而乙酰谷酰胺与曲克芦丁的组合可显著延长小鼠凝血时间并优于单独使用曲克芦丁的功效。
实验例21材料与方法1.1动物昆明种小鼠。
1.2实验用药乙酰谷酰胺、曲克芦丁。
1.3方法1.3.1正常小鼠凝血时间测定取正常小鼠，雌雄各半，体重(20±2g)，随机分组，皮下注射给药或等体积蒸馏水，每日1次，连续4天。末次给药1小时后，摘眼球取血，以毛细玻管法测定凝血时间(CT)。
表2 不同比例的发明的药物组合物对小鼠凝血时间的筛选结果
与空白对照组组比，*P＜0.05，**P＜0.012结论而表3实验结果显示，乙酰谷酰胺与曲克芦丁组合二者比例为2∶1-1∶4(即1∶0.5-4)时有抗凝作用，超出这个比例时效果显著下降，其中二者比例为1∶1时抗凝作用最强。
实验例31.对象与方法1.1对象确诊冠心病住院患者，随机分成两组治疗组100例，其中男66例，女34例，年龄51岁-65岁(57.4岁±7.0岁)，病程3-12年(8.5年±6.4年)；对照组94例，其中男63例，女31例，年龄50岁-66岁(58.2±6.5岁)。病程3年-18年(8.8年±6.2年)。两组在年龄、性别、病程等方面均有可比性(P＞0.05)。
1.2.治疗方法治疗组给予本发明的药物组合物(实施例3)静脉滴注，一次400mg(5ml，含曲克芦丁和乙酰谷酰胺各200mg)一日1次。用5％～10％葡萄糖注射液稀释后滴注。
对照组给予曲克芦丁注射液，静脉滴注。一次240mg～360mg，一日1次。用5％～10％葡萄糖注射液稀释后滴注。
1.3观察指标治疗前后对患者分别作心室晚电位、高频心电图检查。
1.4统计学处理采用配对t检验及x2检验。
2实验结果药物组合物对高频心电图、心室晚电位的影响见表1。
表1 药物组合物治疗前后高频心电图及心室晚电位的影响
治疗后与治疗前对比P＜0.053.结论高频心电图是目前发展较快的一种无创检查方法，它对各种原因引起的心肌损害有较高的诊断价值，特别是对冠心病及心肌病的早期诊断，比普通心电图和双倍运动试验敏感；而心室晚电位是个心肌的心内膜或心外膜或体表信息叠加的心电图，于QRS波终末部ST段起始部的40毫秒中，记录到的一种高频低幅的碎裂电位，称为心室晚电位，心室晚电位代表了缺血区心肌的电兴奋传导延缓，去极化速度延迟，是发生折返性室性心律失常的重要机制，因此晚电位的存在，被人认为是猝死的预报信号，在急性心肌梗死后猝死的预测中，晚电位检查有一定的位置。
以上数据显示药物组合物对调节心脏电活动有重要的临床意义，对心脑血管疾病具有良好的治疗效果。
权利要求
1.一种含乙酰谷酰胺的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由乙酰谷酰胺和曲克芦丁组成。
2.根据权利要求1所述的含乙酰谷酰胺的药物组合物，其特征在于，所述的乙酰谷酰胺与曲克芦丁的重量比为1∶0.5-4。
3.根据权利要求4任意一种所述的含乙酰谷酰胺的药物组合物，其特征在于，所述的乙酰谷酰胺与所述的曲克芦丁的重量比为1∶1。
4.权利要求1-3任意一种所述的含乙酰谷酰胺的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以制备成各种药剂学上的可用剂型片剂、滴丸、舌下片、分散片、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂。
5.根据权利要求4所述的含乙酰谷酰胺的药物组合物，其特征在于优选制备冻干粉针剂、小容量注射剂和大容量注射剂。
6.权利要求1-3任意一种所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病药物的应用。
全文摘要
本发明属中药技术领域，具体公开了一种含乙酰谷酰胺的药物组合物，其中含有一定配比的曲克芦丁和乙酰谷酰胺，本发明通过二者相互协同作用，可以用于制备治疗心脑血管疾病药物的应用。
文档编号A61K31/185GK1868469SQ20061008740
公开日2006年11月29日 申请日期2006年6月9日 优先权日2006年6月9日
发明者张玉梅 申请人:阿尔贝拉医药(中国)有限公司