专利名称：一组多聚促愈合肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组多聚促愈合肽及其在制备促进伤口治疗的药物中的应用，该促愈合肽对伤口的愈合有显著的促愈合活性。
背景技术：
皮肤创伤是表面组织的损伤，如割裂、擦伤、外科手术切口、皮肤溃疡或烧伤。这些皮肤创伤的一般性治疗是紧急处理创伤部位，然后等待由于机体恢复力的自动愈合。但是，这类自身恢复需要较长时间才能达到康复，并且疼痛也会继续。因此，需要对创伤部位施用创伤治疗剂，积极促进创伤愈合。创伤愈合(wound healing)是指机体遭受外力作用后，皮肤等组织出现断裂和缺损后的愈复过程。此过程是各种组织的再生和肉芽组织的增生、瘢痕形成的复杂组合。从创伤愈合现代概念的描述可以看到它是一个错综复杂的病理过程。其基础是炎症细胞和修复细胞的一系列活动。在软组织损伤中，主要的炎症细胞包括单核-巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等；主要的修复细胞包括成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞等。这些细胞的活动受到局部和全身因素的影响。根据创伤愈合的现代理论，多种体液介质和细胞介质均能影响炎症细胞和修复细胞的行为，从而参与调控创伤愈合过程。目前，临床处理创伤的方法似乎仍停留在缝合术、清创术、皮肤移植及抗感染等治疗措施，尚缺乏加速伤口愈合的有效办法。现代创伤修复的概念认为，当机体受到损伤时， 损伤部位周围的组织或细胞分泌多种促创伤愈合的因子，这些因子虽然含量甚微，但在创伤修复中起着极其重要的作用。由于新的表皮和结缔组织在创伤愈合过程中通过细胞的迁移和增殖形成，因此促进或刺激参与创伤愈合之细胞的迁移、分化和增殖的药物可以作为创伤治疗剂。已知溶菌酶氯化物、血活素(solcoseryl)等是这类创伤治疗剂。但现有的创伤治疗剂存在着治疗剂对创伤愈合没有足够的促进作用并且不能在短时间内使创伤完全恢复的问题。据认为，这些问题是由于这些治疗剂对于作为创伤愈合过程中的重要因素的表皮的康复、胶原的合成、外周循环的改善、颗粒形成、血管生成等的贡献较小。研究发现，参与创伤修复的粘连蛋白肽Ac-PHSRN-NH2可加速肥胖糖尿病小鼠皮月夫伤口的愈合。(JClin Invest 2000 ；105 :1507_1509，1537-1545)，该肽显示出对活体伤口愈合的促进作用。其次，树枝状大分子(dendrimer)是一种具有规则的高度分支结构的单分散性 (mono disperse)大分子(Bosman A W, Janssen H Μ, Meijer E W. Chem. Rev. ,1999,99 1665-1688)。最早被广泛研究和关注的树枝状大分子是1985年Tomalia合成的聚酞胺-胺 (PAMAM)系列分子和 Newkome 的“树状系统”(“arbonrol “ systems) (a =Tomalia D A, Baker H, Dewald J R, et al. Polym. J. (Tokyo)，1985，17 :117_132 ；b =Tomalia DA, Baker H, Dewald J R, et al. Macromolecules, bl986,19 :2466_2468 ；c =Newkome G R, Yao Z Q,Baker GR, et al. J. Org. Chem.，1985，50 =2003-2004)。树枝状大分子以其独特的树状结构， 在生物分子模拟、催化剂、免疫诊断试剂、药物及基因载体、表而活性剂等方而有很多潜在用途。近年来国内外关于树枝状大分子的研究越来越受到重视，相关论文数量也呈指数式增长。树状多肽(ρ印tide dendrimer)广义的定义指所有包含多肽的树枝状大分子，树状多肽具有一般树枝状大分子的普遍特性，如规则的多分支类球型结构、密集的表面基团、分子中较大的空腔等；它相对于线性多肽具有更好的水溶性、更强的耐水解酶能力和对细胞更小的毒性，其上众多的结合位点可以结合更多有用的基团，因此树状多肽在生物化学、分子生物学及 化学生物学中具有很广阔的应用前景。树状多肽通常合成开始于以di-Boc或 di-Fmoc保护的赖氨酸合成二级或三级的分支结构，然后其它多肽序列被一步一步合成到该赖氨酸骨架上。合成结束后，将所得的树状多肽从树脂上切割下来，进行进一步的提纯和表征。因此，基于这些事实，我们将促愈合肽Ac-PHSRN-NH2进行树状多肽设计和合成，并进行促进伤口愈合的药理实验，从而获得具有促愈合活性的新型化合物。
发明内容
本发明涉及一种由式I，式II或式III所示的结构组成的多聚促愈合肽
权利要求
1. 一种由式I，式II，式III所示的结构组成的多聚促愈合肽
2.根据权利要求1中所述的多聚促愈合肽，其特征在于具有如下结构 (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-) 2LyS-NH2 ； (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-) 2LyS-NH2 ； (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-) 2LyS-NH2 ； (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-) 2LyS-NH2 ； (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)4LyS2LyS-NH2 ；(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-) 4Lys2Lys-NH2 ； (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-) 4Lys2Lys-NH2 ； (Ac-Pro-Hi s-Ser-Arg-Asn-Acp-) 4LyS2LyS-NH2 ； (Ac-Pro-Hi s-Ser-Arg-Asn-) 8 (Lys2Lys) 2Lys-NH2 ； (Ac-Pro-Hi s-Ser-Ar g-Asn-Gly-) 8 (Lys2Lys) 2Lys_NH2 ； (Ac-Pro-Hi s-Ser-Ar g-Asn-Gly-Gly-) 8 (Lys2Lys) 2Lys_NH2 ； (Ac-Pro-Hi s-Ser-Ar g-Asn-Acp-) 8 (Lys2Lys) 2Ly S-NH20
3.根据权利要求1中所述的多聚促愈合肽，其特征在于具有如下结构 (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-)2LyS-NH2 ； (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-) 2LyS-NH2 ； (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-) 2LyS-NH2 ； (Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-)2LyS-NH2 ；[(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-) 2Lys]2LyS-NH2 ； [(Ac-Pro-Hi s-Ser-Ar g-Asn-Gly-) 2Lys]2Lys-NH2 ； [(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Gly-Gly-) 2Lys]2Lys-NH2 ； [(Ac-Pro-His-Ser-Arg-Asn-Acp-) 2Lys]2LyS-NH2 ； {[ (Ac-Pro-Hi s-Ser-Ar g-Asn) 2Lys] 2Lys} 2Lys-NH2 ； {[ (Ac-Pro-Hi s-Ser-Ar g-Asn-Gly-) 2Lys]2Lys} 2Lys_NH2 ； {[ (Ac-Pro-Hi s-Ser-Ar g-Asn-Acp-) 2Lys] 2Lys} 2Lys-NH2 ； {[ (Ac-Pro-Hi s-Ser-Ar g-Asn-Gly-Gly-) 2Lys]2Lys} 2Lys-NH2。
4.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-2的任一项所述的多聚促愈合肽、 其药学上可接受的盐、其药学上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求1-2的任一项的多聚促愈合肽在制备用于促进正常创伤愈合或难愈创伤愈合中的用途。
全文摘要
本发明提供一组多聚促愈合肽。该多聚促愈合肽是一种皮肤创伤如割伤、擦伤、外科手术切口、批复溃疡和烧伤的愈合促进剂。该多聚促愈合肽对正常创伤愈合或难愈创伤愈合具有促进活性。本发明合成抗菌肽的制备方法可以是固相化学法。本发明合成抗菌肽可以用于制备治疗正常创伤愈合或难愈创伤愈合的药物。
文档编号C07K7/08GK102351946SQ20111030771
公开日2012年2月15日 申请日期2011年10月12日 优先权日2011年10月12日
发明者孙李丹, 杨宝卫, 邓欣, 钱海, 陈巍, 韩京, 黄文龙 申请人:中国药科大学