专利名称：芳香环脲类螺环药物模板的合成方法及在抗肿瘤药中应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种芳香环脲类螺环药物模板的合成方法及其在抗肿瘤药中应用。
背景技术：
最早于20世纪70年代，螺环类化合物被发现具有生物活性。经过30多年的研究开发，多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老年性痴呆)等。芳香环脲类螺环结构I中由于同时包含氢键受体和给体。氢键受体和给体的同时存在能够增加底物与靶点的作用机会，因而可能提高底物与蛋白靶点的结合度，达到增加底物活性的作用，已被广泛证明具有多种生理活性，最近受到很多关注。
权利要求
1.一种芳香环脲类螺环药物模板的合成方法，其特征在于，合成步骤如下:第一步反应将2-茚酮(η = I)类或2-四氢萘酮(η = 2)类化合物A和伯胺B反应得到化合物C ;第二步反应是将化合物C溶于无水乙醚，向反应体系中加入氢化铝锂，还原后得到化合物D ;第三步反应是化合物D溶于二氯甲烷，一次性加入N，N’ -羰基二咪唑，室温搅拌过夜，后处理得到化合物E ;第四步反应是化合物E通过烷基衍生化或者酰基衍生化得到1，3位N双取代的芳香环脲类螺环类化合物F ;反应式如下:
2.根据权利要求1所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，R1与R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、苄基、α位呋喃甲基或3，3-二甲基丁酰基中的一种。
3.根据权利要求1所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，第一步反应是将2-茚酮(η = I)类或2-四氢萘酮(η = 2)类化合物A和伯胺B的盐酸盐混合溶于水中，加入氰化钠，氰基化并氨基化得到化合物C。
4.根据权利要求1所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，第一步反应为将2-茚酮(η = I)类或2-四氢萘酮(η = 2)类化合物A与伯胺B混合，直接加热到90 120°C，反应持续I 5分钟，滴加三甲基硅腈，再升温至90 120°C并持续I 5分钟，后处理得到化合物C。
5.根据权利要求3所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，氰化钠其用量为化合物A的I 2倍当量，反应温度室温，反应时间过夜。
6.根据权利要求5所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，氰化钠其用量为化合物A的1.2倍当量。
7.根据权利要求4所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，三甲基硅腈用量为化合物A的I 2倍当量。
8.根据权利要求7所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，三甲基硅腈用量为化合物A的1.2倍当量，反应温度100°C。
9.根据权利要求1所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，第二步反应中氢化铝锂用量是化合物C的2 3倍当量，室温反应，反应时间I 3小时。
10.根据权利要求9所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，第二步反应中氢化铝锂用量是化合物C的2倍当量。
11.根据权利要求1所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，第三步反应中N-N’羰基二咪唑用量是化合物D的I 2倍当量。
12.根据权利要求1所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，在第四步反应的烷基衍生化过程中，使用碳酸钾或钠氢为碱，乙腈或丙酮为溶剂，反应温度为室温到100°C，反应时间I小时到过夜。
13.根据权利要求1所述的芳香环脲类螺环药物模板的制备方法，其特征是，在第四步反应的酰基衍生化过程中，使用二异丙基乙基胺或三乙胺为碱，二氯甲烷为溶剂，反应温度为室温，反应时间2小时到过夜。
14.芳香环脲类螺环药 物模板在抑制癌细胞活性药中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种芳香环脲类螺环药物模板的合成方法及其抗肿瘤药方面的应用。主要解决原方法反应步骤多，效率低，不利于大规模合成的技术问题。本发明是将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A，首先通过一锅煮的方式氰基化并氨基化；其后，将氰基还原为氨基，最后利用N-N’羰基二咪唑直接关环，得到3位N上取代的芳香环脲类螺环类药物模板；然后，通过1位N上的烷基化或酰基化反应可以很容易地得到1，3位N上双取代的芳香环脲类螺环类药物模板，是一种具备大规模制备芳香环脲类螺环类药物模板的合成方法。该类化合物显示有较强的抑制癌细胞活性。
文档编号C07D405/06GK103073502SQ201110326649
公开日2013年5月1日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者柏祝, 吴安树, 肖贻崧, 肖志勇, 贺海鹰, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司