专利名称：合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物的方法，更特别涉及使用P2&和/或P2X2/3拮抗剂治疗泌尿生殖系统、胃肠、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和紊乱的方法。
背景技术：
膀胱具有两个重要的生理学功能储存尿液和排空尿液。该过程包括两个主要步骤⑴膀胱逐渐充盈直到膀胱壁的张力升高超过阈值；和⑵出现神经反射(称为排尿反射)使得膀胱排空，或者如果没有发生反射，至少产生了想要排尿的意识。尽管排尿反射是一种自发的脊髓反射，但它也可以被大脑皮层中枢或脑中枢抑制或介导。通过细胞外嘌呤能受体发挥作用的嘌呤类化合物具有多种生理学和病理学作用。ATP和(就更小的范围而言)腺苷可以刺激感觉神经末端，产生强烈的疼痛以及感觉神经放电的显著增加。根据分子结构、转导机制和药理学特征，ATP受体被分为两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体为G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体为ATP-门控的阳离子通道家族。已知嘌呤能受体，特别是P2X受体能够形成同源多聚体或异源多聚体。迄今为止，多种P2X受体亚型的cDNA已经被克隆，包括六种同源受体=PZX1, P2X2, P2X3、P2X4, P2X5 和 P2X7 ；三种异源受体P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(参见，例如 Chen 等人，(1995)Nature 377 :428-431 ；Lewis 等人，(1995)Nature 377 :432-435 ；和 Burnstock(1997)Neurophamaco 1. 36 :1127-1139)。小鼠基因组 P2)(3 受体亚基的结构和染色体图谱也已被描述(Souslova等人，(1997)Gene 195:101-111)。在体外，P2&和P2)(3受体亚基的共表达是产生具有在一些感觉神经元中观察到的特性的ATP-门控电流所必需的 (Lewis 等人，(1995)Nature 377:432-435)。在啮齿类和人类膀胱尿路上皮中的传入神经上发现了 P2X受体亚基。数据显示膨胀使得ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(BUrnstoCk(1999) J. Anatomy 194 :335-342 ；和 Ferguson 等人，(1997) J. Physiol. 505 :503-511)。以上述方式释放的ATP可能在将信号传向位于上皮下组分(例如泌尿道上皮下的固有层)的感觉神经元中发挥作用(Namasivayam等人，(1999)BJU Intl. 84 =854-860) 在包括感觉、 交感、副交感、肠系膜和中枢神经元的多种神经元中研究了 P2X受体(Zhong等人，(1998) Br. J. Pharmacol. 125 :771-781)。这些研究显示嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，P2X受体的调节剂可有效地用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或病症。最近的证据也提示了内源性的ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受响应中的作用 (Tsuda 等人，(1999) Br. J. Pharmacol. 128 :1497-1504)。在脊髓背根神经节神经末梢上 P2X受体的ATP-诱导的激活能够刺激谷氨酸盐释放，谷氨酸盐是参与疼痛感受信号传导的重要神经递质(Gu和MacDermott,Nature 389 :749-753 (1997))。在牙髓的疼痛感受神经元上已经鉴定出P2&受体(Cook等人，Nature 387 =505-508 (1997)) 因此，从受损细胞中释放的ATP可以通过激活感受疼痛的感觉神经末梢上含有P2&和/或P2X2/3的受体而导致疼痛。 这与在人类水疱基础模型中皮内应用ATP来诱导疼痛是一致的(Bleehen，Br J Pharmacol 62 :573-577(1978))。在动物模型中显示P2X拮抗剂具有镇痛作用(Driessen和Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625(1994))。该证据提示 P2)(2 和 P2)(3 参与了感受疼痛，并且P2X受体的调节剂可有效地用作镇痛药。其他研究者发现P2&受体在人类结肠中表达，并且在炎症结肠中表达的水平要高于正常结肠(Yiangou 等人，Neurogastroenterol Mot (2001) 13 :365-69)。其他研究者在检测肠内的膨胀或管腔内压力中发现了 P2&受体，并且发现其引发反射性收缩(Bian等人，J Physiol (2003) 551. 1 :309-22)，并将其与结肠炎相联系(Wynn 等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287 :G647_57) 。Brouns ·入(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52-61)发现P2)(3受体在肺的神经上皮小体(NEB)中表达，提示该受体参与了肺中的疼痛传递。最近，其他人在肺NEB的p02检测中发现了 P2&和P2&受体(Rong等人，J Neurosci (2003) 23 (36) :11315-21)。因此，需要制备作为包括P2&和P2X2/3受体在内的P2X受体有效调节剂的化合物的方法。
发明内容
本发明提供了制备式k的化合物或其盐或溶剂化物的方法
权利要求
1.形成式k化合物的环丁砜溶剂化物的方法，
2.形成式k化合物的环丁砜溶剂化物的方法，
3.式k化合物或其盐的环丁砜溶剂化物，
全文摘要
本发明涉及合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法。具体而言，涉及制备式k的化合物或其盐或溶剂化物的方法，其中R1如本文所定义，该方法包括将式j的化合物或其盐或溶剂化物与氨反应，以形成式k的化合物。
文档编号C07D239/48GK102432548SQ20111033153
公开日2012年5月2日 申请日期2007年9月24日 优先权日2006年10月4日
发明者C·A·德沃拉克, G·R·李, K·L·格伦 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司