专利名称：利奈唑胺的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种(Q-N-[[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备方法。利奈唑胺，化学名0-Ν-[[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，它是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌剂，2000年获得美国FDA批准， 用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎 (HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(V拙)感染。已作为注射剂、片剂和口服悬浮剂在美国上市，利奈唑胺结构式如式I
权利要求
1. 一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤(a)式(II)化合物与式(V)化合物反应，得到式(III)化合物或其酸根盐；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于该方法还包括步骤(d)，将制备得到的式(I)利奈唑胺在溶剂E中进行重结晶，制得利奈唑胺成品。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(a)为在溶剂A中或者在不使用溶剂的条件下，式(II)化合物与式(V)化合物于80 160°C下进行反应；反应后冷却， 加入溶剂B，或者还加入酸A，析晶后固液分离，得到式(III)化合物或其酸根盐。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述溶剂A选自N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种，优选为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，最优选为N，N-二甲基甲酰胺；式(II)化合物与式(V)化合物的反应温度为120 150°C，优选反应温度为130 140°C ；溶剂B选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、 2-丁醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或1，4_ 二氧六环中的一种或几种，优选为乙醇、2-丙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或几种，最优选为乙醇、乙酸乙酯或其混合物；所述酸A为盐酸或硫酸，进一步优选为盐酸；式(II)化合物与式(V)化合物的摩尔比为1 1 6，优选为1 2 5，最优选为1 2. 5 3. 5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于R为C1-C4烷基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基或三氟甲基；礼、R2、R3、R4或&分别独立地为H、C「C4烷基、C「C4烷氧基、硝基或卤素， 且R1^ R2> R3> R4和R5不同时为H。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(b)为在溶剂C中、催化剂存在下，在酸B存在或不存在时，常压下通入氢气，使式(III)化合物或其酸根盐脱除保护基，制得化合物IV或其酸根盐。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述溶剂C选自甲醇、乙醇、1-丙醇、 2-丙醇、1- 丁醇、2- 丁醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、乙酸或水中的一种或几种， 优选为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水中的一种或几种，最优选为甲醇、乙醇或水中的一种或几种；所述催化剂为Pd/C、Pt/C或Pd (OH) 2/C ；所述酸B为甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸中的一种或几种，优选为乙酸、盐酸或其混合物，最优选酸为乙酸；式(III)化合物或其酸根盐脱除保护基的反应温度为20°C 60°C，优选为30°C 50°C。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(c)为于溶剂D中，在碱存在下，式(IV)化合物或其酸根盐与醋酸酐或卤化乙酸进行乙酰化反应，制备得到式(I)利奈唑胺。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述溶剂D选自甲醇、乙醇、1-丙醇、 2-丙醇、1- 丁醇、2- 丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、正己烷或水中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、丙酮、甲基叔丁基醚或正己烷中的一种或几种，最优选为乙醇、甲基叔丁基醚或正己烷中的一种或几种；所述碱选自氨水、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或几种，优选为氨水、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或碳酸氢钠中的一种或几种，最优选为氨水或三乙胺；乙酰化反应的温度为30°C 70°C，优选为 40°C 60°C，最优选为45°C 50°C ；化合物IV或其酸根盐与碱的摩尔比为1 1 5，优选为1 1 3，进一步优选为1 1 2;化合物IV或其酸根盐与醋酸酐或卤化乙酸的摩尔比为1 1 5，优选为1 1 3，进一步优选为1 1 2。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述溶剂E为甲醇、乙醇、1-丙醇、 2-丙醇、1- 丁醇、2- 丁醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或正己烷中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或正己烷中的一种或几种，最优为乙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种利奈唑胺的制备方法，该方法包括式(II)化合物与式(V)化合物反应，得到式(III)化合物或其酸根盐，再脱除保护基得到式(Ⅳ)化合物或其酸根盐；最后进行氨基乙酰化反应，制备得到式(Ⅰ)利奈唑胺。该制备方法工艺简便，易于工业化生产。
文档编号C07D263/20GK102491954SQ20111040110
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月6日 优先权日2011年12月6日
发明者朱勇, 朱永强, 李洪阳, 杨杨, 黄跃 申请人:江苏正大丰海制药有限公司