专利名称：1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。
背景技术：
钙拈抗剂是能选择性地阻滞Ca2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内Ca2+浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，从而影响细胞功能的药物，有些尚可减慢Ca2+ 通道的恢复，使细胞内Ca2+水平降低而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用。钙拈抗剂在临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等， 是一类应用广泛的心血管药物(Zhang WG. Can we use calcium antagonist better in antihypertensive therapy ？ Pharmacol Res，1996，34 (5/6) :187) 。 临的胃展，钙拈抗剂的应用领域不断扩大，在消化系统、神经系统、泌尿系统等方面均有应用。一些钙拈抗剂对延缓衰老(温宝书，张敏，白生华.钙拈抗剂延缓衰老的作用.中国药学杂志， 1998,33(5) :265-266)、治疗老年退行性疾病、改善认知功能障碍(张微微.钙通道阻滞剂在认知障碍防治中的应用.国外医学脑血管疾病分册.2005，13 (9) :687-688)、抗肿瘤(张雅丽，谭焕然.钙通道阻滞剂与肿瘤的关系研究.肿瘤研究与临床.2000，12(6) =425-427) 和抗动脉粥样硬化(肖华，廖王华，陈志坚.钙通道阻滞剂抗动脉粥样硬化作用的研究进展.心血管病学进展.2008, (1) =144-147)等有较好的疗效。吡咯烷酮类化合物脑康复(piracetam或吡乙酰胺)及aniracetan^阿尼西坦) 是从七十年代以来发展的增进记忆功能的药物(张均田，药学学报，1986，21(8) 636)；该类化合物临床主要用于改善脑功能，特别是用于治疗老年性痴呆、脑血管病后遗症患者的行为和精神障碍(刘兆平，国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1989 :10( 279) 0以往的研究工作发现，2-吡咯烷酮类化合物，特别是吡咯环多取代衍生物具有较好的钙拈抗活性，其中一个化合物(命名为芬克罗酮，即dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2)现正在进行临床试验，本新药目标分子很有希望发展成为抗早老性痴呆症的一类新药(郝小江，杨小生，周俊，蔡景霞，徐林，胡新天，N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮_2，其中间体、其合成方法及其应用，中国发明专利ZL94104879.9 ；杨小生，郝小江，汪冶，3，4，5-单取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成工艺，中国发明专利ZL97123417. 5 ； 杨小生，郝小江，周俊，dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺，中国发明专利ZL97123419. 1 ；汪冶，杨小生，郝小江，光学分割dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的方法，中国发明专利ZL02133429. 3)。发明人在进行芬克罗酮(dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2)的中试合成中，发现一副产物，经结构确证为dl-反式-1-羟基-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮_2， 活性研究发现，其钙拈抗活性优于芬克罗酮，且对人白血病细胞株K562具有中等强度的细胞毒活性(IC50 7uM)，而芬克罗酮没有此作用。因此，1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物有别于2-吡咯烷酮类化合物，而且，此类化合物的钙拈抗活性尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供活性优于或有别于吡咯烷酮-2(如芬克罗酮)的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用。本发明基于1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的结构特点，设计并合成1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮类化合物，该类化合物可作为钙拈抗剂，用于制备治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆或学习记忆能力低下等的药物。本发明的技术方案1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物，具体为1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮，其通式如下述结构式I :
权利要求
1. 1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物，其特征在于所述化合物为1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮，其通式如下述结构式I :
2.根据权利要求1所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物，其特征在于通式I中X选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的甲氧基，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/ 或溴；Y选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴。
3.如权利要求1所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于以通式II所示的Y-硝基羧酸酯为原料，室温下，将通式II所示的Y-硝基羧酸酯的甲醇溶液滴加到硼氢化钠和氯化镍的甲醇反应液中，在水合胼的共同还原作用下反应即得通式I所示的1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮；
4.根据权利要求3所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于复合还原剂氯化镍/硼氢化钠/水合胼之间的质量比例为NiCl2 NaBH4 H4N = 1. 5 1 40。
5.根据权利要求3所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于所述还原反应在搅拌下进行2-6小时。
6.根据权利要求3、4或5所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于将0. 15mol氯化镍用甲醇溶解，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入0. Imol的NaBH4，室温搅拌30min，加入0. Imol通式II所示的Y -硝基羧酸酯及4mol的水合胼，室温反应池；反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水 MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析，用氯仿-乙醇洗脱，即得通式I所示的 1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮。
7.根据权利要求6所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的室温为10°c -35°c。
8.如权利要求1或2所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物作为钙拈抗剂的应用。
9.如权利要求1或2所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物在制备具有钙拈抗作用的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述具有钙拈抗作用的药物为治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆或学习记忆能力低下的药物。
全文摘要
本发明公开了结构新颖的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物，即1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮，其通式如下述结构式I，式中X、Y均选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴，邻、间、对位单取代或多取代的甲氧基和/或乙氧基和/或甲基；X与Y相同或者不同。本发明所提供的化合物具有钙拈抗活性，特别是对神经细胞具有高选择性钙拈抗活性，可用于制备具有钙拈抗作用的药物，预期可作为脑保护剂用于治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆或学习记忆能力低下；且本发明所提供的制备方法反应迅速，方法简单，操作易行，适于扩大规模制备、易于实现工业化生产。
文档编号C07D207/46GK102491929SQ201110404979
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月8日 优先权日2011年12月8日
发明者付慧晓, 宋磊, 杨小生, 汪冶, 郝小江 申请人:贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室