专利名称：2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法
技术领域：
本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的合成方法。
背景技术：
乙拉西坦(Levetiracetam)化学名为(S) - α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺，2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺 的S-对映异构体。它是由比利时联合化学公司(UCB)研制的促智药，于2000年4月首次在美国上市，是一种有效的抗癫痫药物。目前，乙拉西坦可由以下几种工艺合成1)以2-吡咯烷酮为原料，在相转移催化剂三乙基苄基氯化铵(TEBA)作用下与NaH反应生成钠盐，再与α -溴代丁酸甲酯反应生成α-乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酸甲酯，然后直接氨化得到目标产物{合成化学，2005
(13)，91-92}，此方法中使用了氢化钠，生产过程中生成氢气，对生产带来生产安全隐患；
2)α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酸与卤甲酸烷基酯在-30°C -40°C的二氯甲烷中反应，再通氨气得目标产物，或由通式XCH2CH2C0NHCH (CH2CH3) CONH2的化合物成环得到产品；(US4943639)，此方法中原料价格贵，成本高；3)以L-蛋氨酸为原料，经过酯化，氨解，再与4_氯丁酸甲酯反应后用雷尼镍脱甲硫基得到产物(GB :2225322)，此方法步骤长，收率低，不利于工业生产；4)以正丙醛、氰化钠为原料，经斯特雷克反应，水解、拆分、环合四步反应制得左乙拉西坦(CN1583721)，此方法中使用了剧毒品氰化钠，生产过程废水处理要求高。上述合成乙拉西坦工艺中，主要存在原料成本高,反应条件苛刻,设备要求高,总收率低等问题，不适于工业化应用。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低、收率高且具有广泛工业化前景的2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法。所述的2-(2_氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤
O所述的2-吡咯烷酮、中间体α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酸乙酯、水解产物α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酸、酰化产物α -乙基-2-氧代_1_吡咯烷丁酰氯、目标产品2-(2_氧代吡咯烷基)丁酰胺和α -溴代丁酸乙酯的结构式分别如式(I )、式(II )、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)所示
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权利要求
1.2-(2_氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤 O所述的2-吡咯烷酮、中间体α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酸乙酯、水解产物α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酸、酰化产物α -乙基-2-氧代_1_吡咯烷丁酰氯、目标产品2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺和α-溴代丁酸乙酯的结构式分别如式(I )、式(II )、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)所示
2.根据权利要求I所述的2-(2_氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤2)所述的有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种或多种混合物。
3.根据权利要求I所述的2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤2)所述的后处理得方法为将得到的反应液加水搅拌，分层，有机层进行减压蒸干得到如式(II )所示的中间体α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酸乙酯。
4.根据权利要求I所述的2-(2_氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤.2)所述的2-吡咯烷酮、乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯投料摩尔比为
5.根据权利要求I所述的2-(2_氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤.2)所述的2-吡咯烷酮、乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯投料摩尔比为1:1 :1。
6.根据权利要求I所述的2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤4)中所述的有机溶剂为甲苯，二甲苯或异丙醇，其用量为α-乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酸质量的1-7倍。
7.根据权利要求I所述的2-(2_氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤4)中所述的酰化试剂为氯化亚砜，氯乙酸乙酯、乙酰氯、氯甲酸乙酯或光气，酰化试剂与α -乙基-2-氧代-I-卩比咯烧丁酸氯的投料摩尔比为1-1. 2:1。
8.根据权利要求I所述的2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤.4)中所述的酰化试剂为氯化亚砜，氯甲酸乙酯。
9.根据权利要求I所述的2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤.4)中所述的氨气与α-乙基-2-氧代-I-吡咯烷丁酰氯的摩尔比为1-5:1。
10.根据权利要求I所述的2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤.5)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、甲醇或乙醇中的一种。
全文摘要
2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，属于精细化工合成技术领域。它以2-吡咯烷酮为原料，分别与乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯、液碱、酰化试剂、氨气等依次经过取代、水解、酰化、氨化等反应，得到目标产物2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺。本发明通过采用上述技术，原料简单易得、反应条件温和、设备要求低且操作方便，反应路线短，反应条件温和，反应收率高，产物2-(2-氧代吡咯烷基)丁酰胺纯度高，总收率高达68.1%以上，纯度为99.2%以上，适于工业化生产。
文档编号C07D207/27GK102617436SQ20121007361
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月20日 优先权日2012年3月20日
发明者宋学礼, 胡强, 陈建亭, 陈文礼 申请人:浙江洪波化工有限公司